Der hepatischen Enzephalopathie (HE) liegen komplexe Stoffwechselstörungen zugrunde, die von tiefgreifenden Veränderungen an zentralen Neurotransmittersystemen begleitet sind. Das koordinierte Zusammenspiel vieler Neurotransmitter, die sich in einem Fließgleich-gewicht befinden, ist gestört durch Abnahme des zerebralen Dopamingehaltes, aber Anstieg der aromatischen Aminosäuren, insbesondere Tryptophan mit starker Zunahme von Serotonin (5-HT) im Hirnstamm und Striatum, bedingt durch Störung des Aminosäuretransportes durch die Blut-Hirn-Schranken (BHS). Ausgeprägte Pathomechanismen lassen sich sowohl bei ex vivo- als auch in vitro-Studien im serotonergen System nachweisen. Während die maximale Bindungskapazität der 5-HTl-Bindungsstellen stark erniedrigt ist, bleibt die des 5-HT2-Rezeptors fast unverändert, ebenso wie die Aktivität des dopaminergen D2-Rezeptors. Ammoniak (NH4+) und L-Valin (VAL) verändern die 5-HT-Rezeptorkinetik sowohl in Membranen des menschlichen Frontalkortex aus postmortal gewonnenem Hirngewebe als auch im experimentell induzierten Koma im Tierversuch: Unter Einfluß von NH4+ ist eine Reduktion der maximalen Bindungskapazität nachweisbar, L-VAL antagonisiert diesen spezifischen Effekt. Diese Modulatorwirkung wies bei Patienten mit Coma hepaticum eine signifikant höhere Sensitivität auf. Neben den bekannten Wirkungsmechanismen von verzweigtkettigen Aminosäuren an der BHS ist die therapeutische Effizienz von L-VAL als molekulare Interaktion, durch Ausbildung von reversiblen Schiff-Basen bzw. auch Elektronenpaar-Donor und -Akzeptor-Wechselwirkung zu verstehen. Dieser direkte Bindungsmechanismus von VAL und Leuzin (LEU) an neuronalen Membranen ist kinetisch erfaβt worden. Die tryptamin-erge Bindungskapazität als Modulator des serotonergen Systems ist dagegen in der HE erhöht. Ein in-vitro-Einfluß von L-VAL als auch NH4+ konnte nicht nachgewiesen werden. Auch der überwiegende Teil der inhibitorisch wirkenden Synapsen, die mit γ-Aminobuttersäure (GABA) als Transmitter operieren und auf das zentrale Nervensystem (ZNS) beschränkt sind, zeigen eine Erniedrigung ihrer Aktivität im schweren Coma hepaticum. Dieser Effekt ist aber unabhängig vom Einfluß der NH4+-Konzentration. Glutamin- und Asparaginsäure, die exzitatorisch auf die meisten Nervenzellen wirken, weisen im experimentellen Coma hepaticum eine Verringerung ihrer Bindungskapazität auf, wobei die Glutaminbindung durch L-LEU beeinflußbar war. Die Glycin-Aktivität ist erhöht, während Naloxon- und D-ala2-Methionin-Enkephalinamid-Bindung, die mit Opiat-Rezeptoren gekoppelt sind, nicht verändert sind. Diese Ergebnisse zeigen eine unterschiedliche Beeinflussung von verschiedenen Gehirnrezeptoren- bzw. Bindungsstellen bei HE und weisen damit auf differenzierte Störungen von (neuronalen) Membranen hin. Gestörte interneuronale Dynamik dürfte daher als Pathomechanismus der HE in Betracht zu ziehen sein.

Keywords:
Hepatische Enzephalopathie, Rezeptoren bei hepatischem Koma, Rezeptormodulation, verzweigtkettige Aminosäuren
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1985
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