El papel de los antibióticos inhalados en la era de los moduladores de CFTR de alta eficacia Open Access

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad que afecta múltiples órganos, incluidos los pulmones, el páncreas y el tracto gastrointestinal. Su presentación clínica es variable e incluye infecciones respiratorias recurrentes y crónicas, insuficiencia pancreática, desnutrición e infertilidad masculina [1, 2]. Las infecciones respiratorias agudas y crónicas y la enfermedad pulmonar progresiva siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad [1]. Las exacerbaciones infecciosas episódicas y repetidas en pacientes con FQ provocan inflamación local y sistémica, daño pulmonar y deterioro de la función pulmonar [3].

Las infecciones bacterianas de las vías respiratorias están estrechamente relacionadas con las exacerbaciones, una mala calidad de vida y una menor supervivencia en pacientes con FQ [3]. Pseudomonas aeruginosa, otras bacterias gramnegativas no-fermentadoras y micobacterias no-tuberculosas están estrechamente relacionadas con las exacerbaciones en adolescentes y adultos, mientras que Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus son más frecuentes en niños, y pueden asociarse con exacerbaciones [4, 5]. Los antibióticos son agentes terapéuticos de eficacia demostrada con base en evidencias para el tratamiento de infecciones microbianas pulmonares agudas y crónicas en la FQ, y su empleo se recomienda universalmente en las guías de atención para pacientes con FQ [6] (Tabla 1). Aunque las exacerbaciones respiratorias suelen tratarse con antibióticos sistémicos (orales y/o intravenosos), el tratamiento inhalado es la vía preferida para la terapia supresora a largo plazo. Esto permite administrar altas concentraciones del fármaco directamente en las vías respiratorias, lo que puede mejorar la eficacia del tratamiento, facilitar su uso y limitar los efectos adversos sistémicos. De este modo, la terapia inhalada es especialmente eficaz en la erradicación de P. aeruginosa y nuevos aislados microbianos, suprimiendo las infecciones endobronquiales crónicas, tratando las exacerbaciones pulmonares, previniendo las agudizaciones de la enfermedad respiratoria asociadas con infecciones, y mejorando así la calidad de vida de los pacientes con FQ (Tabla 2) [19]. Algunos antibióticos para uso intravenoso, como meropenem, vancomicina y amikacina, también se administran por inhalación en pacientes con FQ. Las pruebas que respaldan esta práctica son mínimas y exceden el objetivo de este artículo [20].

En las últimas cuatro décadas se produjo un aumento significativo en la supervivencia de pacientes con fibrosis quística gracias a la adopción de un enfoque de atención multidisciplinario, a una terapia antibiótica intensiva, el tamizaje neonatal, la nutrición, el tratamiento de síntomas extrapulmonares y la reciente disponibilidad de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) en algunos países. En la última década se han desarrollado moduladores de CFTR que son eficaces en ∼90% de los pacientes con FQ [21]. Esta nueva forma de medicina de precisión/personalizada se dirige a mutaciones específicas del gen CFTR, mejorando así la expresión y la función del CFTR en las membranas epiteliales [22]. Dado que estas terapias mejoran el volumen espiratorio forzado en 1 s (forced expiratory volumen in 1 second, FEV₁) y reducen las exacerbaciones, es muy probable que sigan mejorando la supervivencia [22]. Aunque los ensayos clínicos han demostrado la eficacia de los moduladores de CFTR en pacientes con FQ [22], su efecto sobre la infección bacteriana y la consiguiente inflamación de las vías respiratorias no está tan claro. Hay poca información en la literatura que pueda guiar la decisión de suspender o no los antibióticos en pacientes con FQ después de recibir moduladores de CFTR. Como resultado, el consenso general es que los antibióticos no deben suspenderse en la mayoría de los pacientes que reciben moduladores de CFTR, y que se requiere mayor evidencia para ofrecer directrices claras. Además, es importante reconocer que muchos pacientes con FQ, a pesar de sentirse mucho mejor, tendrán un daño pulmonar estructural persistente y a menudo significativo. Asimismo, aún se desconoce la historia natural a largo plazo de la enfermedad pulmonar relacionada con la FQ tras el tratamiento con moduladores de CFTR [23]. En esta revisión se analiza el papel de los antibióticos inhalados en pacientes con FQ tratadas con moduladores de CFTR.

Los moduladores de CFTR son sustancias de peso molecular bajo que mejoran o restauran el transporte epitelial de iones cloruro y bicarbonato en pacientes con determinadas mutaciones causantes de la FQ. Los moduladores de CFTR incluyen potenciadores, que aumentan la actividad del CFTR en las superficies epiteliales, y correctores, que mejoran el procesamiento y el tráfico de la proteína defectuosa y aumentan la cantidad de CFTR mutado en la membrana celular [24]. En la mayoría de los casos se utiliza la combinación de un potenciador y dos correctores de CFTR para pacientes con mutaciones sensibles al tratamiento [21, 25]. Entre los moduladores comercializados actualmente se incluyen el ivacaftor, el lumacaftor, el tezacaftor, el elexacaftor y sus combinaciones (Tabla 3) [28, 29].

Aunque la eficacia de los moduladores del CFTR ha quedado demostrada en estudios clínicos, es probable que el restablecimiento parcial de la función del CFTR no sea óptimo para una función fisiológica normal, y que no resuelva de forma significativa el daño pulmonar estructural crónico. Sigue siendo un gran reto encontrar nuevos fármacos que sean aún más eficaces, y terapias que sean efectivas para el 10–15% restante de individuos con mutaciones que no responden a los compuestos de bajo peso molecular actualmente disponibles.

Las infecciones bacterianas respiratorias recurrentes y crónicas son frecuentes en los pacientes con FQ. La infección crónica por bacterias específicas, la frecuencia de las exacerbaciones infecciosas y la recuperación de éstas se asocian con una función pulmonar reducida, una mayor morbilidad y una menor supervivencia [30]. Durante los primeros años de vida, S. aureus y H. influenzae son los microorganismos más comunes, mientras que en los adultos predomina P. aeruginosa [4, 5]. Los mecanismos adaptativos de P. aeruginosa ayudan a la bacteria a existir tanto en microcolonias como en forma de biopelículas en la FQ [31]. Además, las infecciones por P. aeruginosa pueden evolucionar a un fenotipo mucoide y provocar una respuesta inflamatoria importante, que da lugar a un deterioro acelerado de la función pulmonar y se asocia con la necesidad de un trasplante de pulmón o con la muerte prematura [32‒34]. Las infecciones tempranas por P. aeruginosa suelen presentar baja densidad bacteriana, se adquieren en el entorno y a menudo pueden erradicarse con antibióticos sistémicos y/o inhalados si se identifican a tiempo [35, 36]. Los antibióticos inhalados suelen utilizarse en combinación con antibióticos orales/i.v. para erradicar a P. aeruginosa. Otros microbios identificados durante las últimas fases de la enfermedad incluyen al complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans, así como hongos como Aspergillus sp., y micobacterias no-tuberculosas [4, 37].

Con el tratamiento modulador de CFTR, aún existen lagunas de conocimiento en la comprensión de las interacciones huésped-microbios y su impacto en la fisiología de las vías respiratorias, la infección y la susceptibilidad del paciente a ésta. Sin embargo, la literatura muestra informes contradictorios sobre el tema. Algunos estudios reportaron que los moduladores de CFTR pueden reducir la cantidad de bacterias y la carga microbiana, y restaurar las respuestas inmunes innatas y una diversidad bacteriana similar a la de las personas sin FQ, produciendo así un microbioma de las vías respiratorias que reduce la incidencia de infección respiratoria aguda y la tasa de deterioro pulmonar [38, 39]. Otro estudio contradice esto, al reportar que el tratamiento con ivacaftor no reduce las probabilidades de positividad en cultivos para microorganismos comunes relacionados con la FQ, como S. aureus [39]. No se ha demostrado que los moduladores del CFTR modifiquen la susceptibilidad de los microorganismos a los antibióticos ni que tengan efecto alguno sobre el control de las infecciones víricas en las células epiteliales de las vías respiratorias en la FQ [40‒42]. Con respecto a los cambios estructurales en el pulmón, es posible que el tratamiento con moduladores de CFTR no modifique ni revierta el daño estructural en los pulmones causado por la FQ. Los estudios de imagen han mostrado mejoría en el taponamiento mucoso en pacientes tratados con ivacaftor y elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. Sin embargo, es demasiado pronto para determinar si la historia natural de la enfermedad pulmonar estructural se ve alterada [43‒45].

En pacientes con FQ, el diagnóstico de infección respiratoria se establece mediante el cultivo de muestras del tracto respiratorio, como el esputo expectorado (la muestra de prueba preferida), el esputo inducido, los exudados orofaríngeos y los hisopados de tos. En general, el lavado broncoalveolar sólo se realiza por indicaciones clínicas específicas o si el procedimiento forma parte de un ensayo clínico [46, 47]. Los retos asociados con el diagnóstico de infecciones en pacientes con FQ incluyen la disponibilidad de muestras, la sensibilidad del método de diagnóstico y la identificación de infecciones múltiples. Dado que los moduladores de CFTR de alta eficacia reducen el volumen de mucosidad expectorada de las vías respiratorias, hay menor disponibilidad de muestras de esputo para su posterior cultivo e identificación de microorganismos específicos. La obtención de muestras es especialmente difícil en niños y adultos con función pulmonar conservada. Aunque los métodos de cultivo son el procedimiento de diagnóstico estándar, los métodos serológicos y la secuenciación de nueva generación pueden ayudar a identificar la colonización temprana y aportar más información sobre la variedad de organismos infectantes y colonizadores en el microbioma pulmonar [48].

Los antibióticos inhalados constituyen el tratamiento de referencia de la infección crónica por P. aeruginosa en pacientes con FQ para reducir la densidad de la bacteria y la inflamación en el huésped, mantener la función pulmonar y disminuir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares agudas [49]. La identificación de P. aeruginosa es sencilla si se dispone de muestras. La expectoración de esputo suele reducirse significativamente en quienes reciben tratamiento con moduladores de CFTR, por lo que muchos pacientes no pueden proporcionar muestras de rutina para cultivos microbianos y pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. Esto dificulta la identificación de la presencia o ausencia de P. aeruginosa, ya sea de forma crónica o durante las exacerbaciones agudas. Además, esto suscita especulaciones sobre la definición de infección intermitente: si es válida en estos pacientes, en quienes el acceso a muestras de esputo es menor. Determinar y comprender la naturaleza resistente a los antimicrobianos de la cepa de P. aeruginosa ayudará a optimizar la decisión de tratamiento en pacientes con FQ.

Antibióticos inhalados como el aztreonam, la colistina, la levofloxacina y la tobramicina conforman la base del tratamiento de las infecciones pulmonares recurrentes y crónicas causadas por P. aeruginosa o como terapia supresora de otras infecciones, como Achromobacter sp. y Stenotrophomonas sp. Aunque mejoran los síntomas y reducen la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares, en raras ocasiones los pacientes con FQ pueden desarrollar intolerancia a los antibióticos inhalados, y se han reportado efectos secundarios como broncoespasmo, ototoxicidad y lesión renal aguda [50‒52]. La azitromicina oral se utiliza por una combinación de efectos antimicrobianos y antiinflamatorios y se usa ampliamente para reducir las exacerbaciones y mejorar la calidad de vida [53]. La inhalación de antibióticos se basa en evidencias y proporciona un enfoque práctico para administrar altas concentraciones de fármaco a las vías respiratorias, al tiempo que se limita la exposición sistémica. Poseen eficacia demostrada en el tratamiento de infecciones intermitentes iniciales y posteriores en pacientes con FQ [54]. Pueden utilizarse con antibióticos orales para tratar las exacerbaciones más leves, reducir la frecuencia de éstas y evitar la hospitalización y la necesidad de antibióticos i.v. La administración de aminoglucósidos por vía inhalada en lugar de intravenosa reduce el riesgo de daño renal y ototoxicidad [19]. La eficacia y seguridad del aztreonam, la colistina, el levofloxacino y la tobramicina en el tratamiento de la FQ están bien establecidas. Mejoran la función pulmonar y la calidad de vida y reducen las hospitalizaciones, las terapias intravenosas concomitantes, el número de exacerbaciones y la carga bacteriana en pacientes con FQ [55].

Los antibióticos inhalados constituyen el tratamiento estándar para la erradicación de nuevas infecciones por P. aeruginosa e infecciones recurrentes/intermitentes, y reducen la concentración de P. aeruginosa en el esputo y aumentan el FEV₁ ya a las dos semanas del inicio del tratamiento [36, 56]. Las directrices de la Sociedad Europea de FQ recomiendan el tratamiento con terapia supresora continua en pacientes con FQ e infección crónica por P. aeruginosa (Tabla 4) [6]. El inicio temprano del tratamiento antibiótico inhalado, solo o en combinación con antibióticos orales, es una estrategia eficaz para retrasar las infecciones crónicas por P. aeruginosa y reducir el deterioro de la función pulmonar, el daño pulmonar progresivo y la frecuencia de las exacerbaciones [61].

Sin embargo, deben suspenderse los antibióticos inhalados tras la erradicación satisfactoria de un microorganismo o cuando las muestras sean negativas de manera persistente tras una vigilancia microbiológica adecuada. Los registros nacionales pueden ser fuentes importantes de información sobre los patrones de práctica y ayudar a proporcionar poblaciones de control históricas para las nuevas terapias [62].

El tratamiento con moduladores de CFTR es muy eficaz y actualmente forma parte de los cuidados estándar para la mayoría de los pacientes con FQ [61, 63]. No obstante, el acceso a estos fármacos sigue siendo limitado en varios países debido a su costo elevado. Además, siguen produciéndose exacerbaciones pulmonares en los pacientes que reciben tratamiento con moduladores de CFTR, y se ha observado una amplia gama de respuestas en condiciones reales, y posiblemente un cambio en el perfil sintomático asociado con las exacerbaciones. Los estudios sugieren que el inicio temprano del tratamiento con moduladores (es decir, a una edad menor) podría reducir el riesgo de infecciones pulmonares [39]. Sin embargo, hasta el momento no hay pruebas de que los pacientes con FQ puedan interrumpir o alterar su tratamiento estándar actual (antibióticos, fisioterapia, agentes mucolíticos, macrólidos, etc.) mientras reciben moduladores de CFTR, especialmente porque las infecciones crónicas son frecuentes en la FQ y pueden no desaparecer con los moduladores de CFTR actuales.

Algunas evidencias sugieren que el restablecimiento de la función CFTR en las vías respiratorias de los pacientes con FQ puede actuar de forma sinérgica con ciertos antibióticos debido a los cambios en el líquido de superficie de las vías respiratorias (airway surface liquid, ASL), el pH, alteraciones en el microbioma, las respuestas inflamatorias e inmunitarias alteradas y un aumento en la mortalidad por la activación de moléculas innatas como las defensinas [38]. Dado que los moduladores reducen la densidad bacteriana, la susceptibilidad a los antibióticos de determinados patógenos puede aumentar debido al efecto inóculo. La normalización de la ASL y de las secreciones mucosas se traduce en un aumento del aclaramiento mucociliar, proceso que puede reducir la tolerancia de los microorganismos y disminuir la diversidad genética intracepas [64]. Los resultados mostraron que el ivacaftor por sí solo mejoró la actividad CFTR, la función pulmonar y la inflamación en 48 h, y logró una reducción ∼10 veces mayor en la densidad de P. aeruginosa y S. aureus patogénicos en una semana. Aunque los antibióticos produjeron una reducción adicional ∼10 veces mayor en la densidad de patógenos, este efecto fue transitorio en los pacientes que seguían infectados [64]. Los datos muestran que, aunque la densidad bacteriana de P. aeruginosa disminuyó tras el inicio del tratamiento con moduladores, volvió a los valores previos a la intervención al cabo de un año de tratamiento [64, 66]. Además, las infecciones crónicas pueden persistir en pacientes tratados con moduladores, quienes podrían beneficiarse con el uso de antibióticos inhalados para mantener la estabilidad a largo plazo [67]. Los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia de los moduladores del CFTR se realizaron sin ajustar la medicación concomitante, incluidos los antibióticos inhalados y los mucolíticos. La interrupción de estas terapias habría sido un criterio de exclusión, pero no está claro que sea aconsejable reducirlas. Hay dos grandes estudios aleatorizados en los que se reducirán las terapias mucoactivas en pacientes con FQ tratadas con terapias moduladoras para determinar si puede reducirse la carga del tratamiento [68‒70]. La reticencia de los padres, los pacientes con FQ y los médicos a suspender los antibióticos inhalados fue notable en la etapa de diseño del estudio. Dado que ambos estudios se centraron en tratamientos mucoactivos, se desconoce si los efectos observados de la intervención se deben únicamente a los moduladores del CFTR [68‒70]. Además, algunos pacientes interrumpen la medicación con CFTR o prefieren un tratamiento intermitente con moduladores de CFTR en lugar de uno continuo [70]. Por otra parte, la pandemia mundial aumenta el riesgo de que los pacientes no reciban tratamiento o no se apeguen la terapia en el escenario de la nueva normalidad [71].

A pesar de la mejoría en el bienestar y el FEV₁ relacionada con el CFTR, sigue existiendo un daño pulmonar estructural significativo. Pese a estos cambios, algunos pacientes con FQ que reciben moduladores de CFTR pueden interrumpir el tratamiento con antibióticos una vez que su FEV₁ se estabiliza y se sienten relativamente asintomáticas. Esto puede exacerbar potencialmente la infección crónica y tener repercusiones en el futuro. Por lo tanto, se necesitan estudios a largo plazo para evaluar el impacto de la infección en las exacerbaciones y el deterioro, mediante el seguimiento de la función pulmonar en combinación con herramientas más sensibles, como el índice de depuración pulmonar, la tomografía computarizada y la resonancia magnética. La caracterización del estado de la infección se ha vuelto más difícil, porque las muestras de esputo están menos disponibles debido al efecto de los moduladores de CFTR sobre la retención de moco.

La terapia inhalada puede administrarse de forma continua o en meses alternos. En algunos individuos, la función pulmonar puede reducirse y los síntomas aumentar durante el mes de descanso de la terapia, haciendo necesario un tratamiento continuo. La presencia y gravedad de la enfermedad pulmonar subyacente deben tenerse en cuenta al tomar decisiones sobre el tratamiento. Los pacientes con enfermedad pulmonar grave, incluyendo a quienes están en lista de espera para un trasplante o con enfermedad pulmonar avanzada por FQ, pueden necesitar tratamiento continuo con antibióticos inhalados. Por lo tanto, una terapia personalizada beneficiaría a los pacientes.

Nuevas investigaciones sobre biomarcadores sensibles y datos procedentes de estudios y registros en condiciones reales podrían ayudar a decidir qué terapias podrían continuarse o interrumpirse durante el tratamiento con un modulador específico [25]. En el futuro podrían realizarse estudios de cohortes longitudinales, multicéntricos y en condiciones reales (especialmente en niños pequeños) durante un periodo relativamente más corto (∼1 año) para comprender los resultados en pacientes con FQ tratados con moduladores de CFTR tras la interrupción de los antibióticos. Sin embargo, definir los resultados de este estudio puede plantear dificultades. Es necesario esforzarse para garantizar que el acceso a las terapias convencionales basadas en la evidencia se mantenga en todo el mundo, sin problemas de cobertura por parte de las aseguradoras. La futura colaboración entre todos los registros mundiales de FQ podría aportar más información en este ámbito y, para que esto sea posible, sería esencial facilitar el acceso a todos los tratamientos contra la FQ para todos los pacientes.

Los moduladores de CFTR han cambiado significativamente las prioridades del tratamiento de la FQ. Los antibióticos inhalados siguen recomendándose para pacientes con infecciones crónicas, porque no existen datos a largo plazo que justifiquen la interrupción del tratamiento antibiótico en pacientes que toman moduladores de CFTR. Al tomar decisiones sobre el tratamiento, los médicos deben sopesar la simplificación del tratamiento con el riesgo de deterioro clínico debido a infecciones microbianas. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes continúen con su medicación actual mientras reciben moduladores de CFTR hasta que se disponga de más datos sobre el tema. La realización de nuevas investigaciones sobre los efectos a largo plazo de los moduladores de CFTR en pacientes con FQ que sufren infecciones crónicas podría orientar a los médicos que toman decisiones sobre el tratamiento en la práctica habitual.

• • Siguen prescribiéndose antibióticos inhalados a pacientes con fibrosis quística que reciben moduladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) para tratar las infecciones respiratorias crónicas.

• • Se recomienda a los pacientes que continúen con su régimen de tratamiento existente mientras reciben moduladores de CFTR.

• • Se recomienda a los clínicos que, al tomar decisiones terapéuticas, sopesen la simplificación del tratamiento contra el riesgo de deterioro clínico debido a infecciones microbianas.

La redacción médica corrió a cargo de Shridevi Venkataramani (Tata Consultancy Services, India) bajo la dirección de los autores.

Artículo enviado, revisado por pares.

Todos los autores contribuyeron a la interpretación de los datos, el desarrollo y la revisión de este manuscrito. Todos los autores confirman que han leído la posición de la revista sobre cuestiones relativas a la ética en la publicación y declaran que este reporte se ajusta a esas directrices. El patrocinador también proporcionó una revisión formal de este manuscrito. Todos los autores cumplen los criterios del ICMJE, y todos los que los cumplen figuran como autores. Todos los autores tuvieron acceso a los datos del estudio, tomaron la decisión final sobre dónde publicar dichos datos y aprobaron la presentación a esta revista.

J.S. Elborn recibe financiamiento conjunto público-privado de la Comisión Europea en la iniciativa de medicamentos innovadores con Novartis AG y Spexsis; trabajó como consultor remunerado para Vertex Pharmaceuticals y Viatris Inc. y ha sido ponente remunerado para muchas empresas farmacéuticas durante 30 años en el campo de la medicina respiratoria.

F. Blasi recibe financiamiento de AstraZeneca, Chiesi Farmaceutici S.p.A. e Insmed Inc.; trabaja como consultor remunerado para Menarini y Zambon, y recibe honorarios como conferenciante de AstraZeneca, Chiesi Farmaceutici S.p.A., GlaxoSmithKline, Guidotti, Grifols, Insmed Inc., Menarini, Novartis AG, Sanofi-Genzyme, Viatris Inc., Vertex Pharmaceuticals y Zambon.

P-R. Burgel recibió financiamiento de GlaxoSmithKline y Vertex Pharmaceuticals y fue consultor remunerado de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Farmaceutici S.p.A, GlaxoSmithKline, Insmed Inc., Novartis AG, Pfizer Inc., Vertex Pharmaceuticals y Zambon.

D. Peckham recibió financiamiento no-comercial de Gilead Sciences, y ha sido consultor remunerado y ponente en consejos asesores de múltiples empresas farmacéuticas.

Viatris Inc. financió la redacción médica. Viatris Inc. no participó en la redacción técnica, editorial o médica de este manuscrito.

J. Stuart Elborn, Francesco Blasi, Pierre-Régis Burgel, Daniel Peckham: Role of inhaled antibiotics in the era of highly effective CFTR modulators. Eur Respir Rev. 2023 Jan 11;32(167):220154 (DOI: 10.1183/16000617.0154-2022) (traducción), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).