La terapia con moduladores para la fibrosis quística puede revertir las bronquiectasias quísticas

La bronquiectasia se describe como la dilatación permanente de las vías respiratorias en la tomografía computarizada (TC) de alta resolución. Los cambios incluyen bronquiectasias cilíndricas, caracterizadas por vías respiratorias dilatadas, que han perdido su estrechamiento normal; bronquiectasias varicosas, caracterizadas por áreas focales de constricción y dilatación a lo largo de las vías respiratorias, y bronquiectasias quísticas, caracterizadas por la dilatación progresiva de las vías respiratorias, para terminar en grandes quistes o sáculos. A menudo, estas últimas se describen como la forma más grave de bronquiectasia [1]. Gran parte de la bibliografía sobre la etiología y la patogenia de las bronquiectasias se refiere al «círculo vicioso» planteado por Cole hace más de treinta años, en el que la inflamación y la infección provocan la destrucción de las vías respiratorias, un aumento en la retención mucosa y, como resultado, nuevas infecciones [2]. Con frecuencia se afirma que «una vez establecido el patrón, se convierte en un proceso progresivo con el tiempo » [3]. La destrucción progresiva de las vías respiratorias conduce al empeoramiento de la enfermedad pulmonar y, en última instancia, al compromiso respiratorio. Más recientemente, las interacciones entre la causa primaria, la inflamación de las vías respiratorias, la infección de estas vías y su disfunción han dado lugar al concepto ampliado de «vórtice vicioso», en el que cada componente individual afecta a todos los demás [4]. Pero el principio fundamental sigue siendo que, una vez establecidas, las bronquiectasias progresan inexorablemente. De este modo, encontrar casos de regresión o reversión de las bronquiectasias será un paso importante para comprender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes.

Una de las causas mejor conocidas de las bronquiectasias es la fibrosis quística (FQ), causada por variantes patogénicas en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). El reciente desarrollo de terapias para modular el CFTR en la mayoría de los individuos con FQ ha revolucionado la atención médica, con mejoras espectaculares en la función pulmonar, la producción de esputo, el desempeño durante el día y la calidad de vida [5, 6]. Cabría esperar que los moduladores de CFTR mejoraran el engrosamiento de la pared bronquial y la obstrucción mucosa, en concordancia con estos cambios clínicos. En este reporte se describe que el tratamiento a largo plazo con elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (ETI) puede mejorar tanto éstas como las anormalidades estructurales de la bronquiectasia quística en tres adultos con FQ F508del/F508del.

El primer caso, un varón de 32 años, con grandes quistes en el ápex derecho en la TCAR (Figura 1A) que habían aumentado gradualmente de tamaño: 2015 (29 × 15 × 21 mm), 2016 (50 × 33 × 30 mm) 2018 (56 × 44 × 31 mm) y 2020 (88 × 62 × 44 mm). La espiratorio forzado en 1 s (forced expiratory volumen in 1 second, FEV₁)/capacidad vital forzada (forced vital capacity, FVC) era 1.11/2.71 (24%, 48% predicho) cuando comenzó la ETI. Después de seis meses, la espirometría había aumentado a 1.45/3.85 (31%, 68% predicho) y seguía mejorando. Una nueva TC tras 18 meses de tratamiento (Figura 1B) mostró mejoría del engrosamiento de la pared bronquial, como era de esperar. Además, el tamaño de las vías respiratorias quísticas y varicosas disminuyó, con una reducción drástica en el tamaño del quiste mayor en el ápex derecho (61 × 45 × 22 mm) (flecha). El quiste más pequeño en el ápex derecho también redujo sus dimensiones máximas, no mostradas en estos cortes optimizados para el quiste apical dominante. Curiosamente, también parecía haber una reducción en la compresión del pulmón circundante desde la primera exploración, mostrada con asterisco. La obstrucción mucosa también mejoró.

En el segundo caso, un varón de 30 años, la función pulmonar se caracterizaba por un FEV₁/FVC de 0.98/2.09 (21%, 36% predicho) y se requería ventilación no-invasiva más oxígeno suplementario mientras esperaba un trasplante de pulmón. Tras 12 meses de tratamiento con ETI, la espirometría había aumentado a 1.32/2.93 (28%, 51% predicho). Se suspendieron la ventilación no-invasiva y el oxígeno suplementario, y se retiró al paciente de la lista de espera de trasplante de pulmón. En la Figura 2A, B se muestran las imágenes de TC previas y posteriores a la ETI, con reducción de los quistes periféricos en ambos ápices (flechas) y de la obstrucción mucosa (asteriscos), así como una reducción de la dilatación y el engrosamiento de la pared bronquial.

El tercer caso, una mujer de 32 años, con función pulmonar de 0.89/2.20 (25%, 52% predicho), comenzó inicialmente con un tratamiento dual (tezacaftor-ivacaftor; TI), pero desarrolló una erupción aguda. Se suspendió el TI y la erupción se resolvió. Posteriormente se reintrodujo el tratamiento con un protocolo de desensibilización rápida, y tres días más tarde comenzó la ETI, sin más erupciones. Después de 14 meses, la espirometría había aumentado a 1.46/3.08 (42%, 73% predicho). En la Figura 3A, B se muestran las exploraciones por TCAR antes y después de la ETI, que indican una resolución casi completa de los quistes en el ápex izquierdo (flechas), además de una ligera reducción del engrosamiento de la pared bronquial.

Estos tres casos confirman la rápida y sostenida mejoría en la función pulmonar con elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor (ETI), como ya se había demostrado [5]. Mientras que la mejora en la obstrucción mucosa y el engrosamiento de la pared eran esperables, la reducción de los cambios estructurales de las bronquiectasias es un hallazgo novedoso. En el pasado, se ha documentado la resolución de la dilatación de la pared bronquial en niños pequeños en la cohorte AREST de FQ [7]. En adultos, los reportes ocasionales de dilatación reversible de la pared bronquial en un escenario de consolidación densa han dado lugar al término «pseudobronquiectasia» [8, 9]. Esto implica una dilatación transitoria de las vías respiratorias debido a los cambios parenquimatosos circundantes, provocando una dilatación de dichas vías, compatible con las bronquiectasias cilíndricas. Además, estudios previos con ivacaftor en portadores de la mutación G551D han señalado mejoras en la puntuación de Brody de la gravedad de las bronquiectasias, pero no se reportó mejoría en las áreas de daño varicoso o quístico [10]. Se ha observado mejoría en el engrosamiento de la pared bronquial y en la obstrucción mucosa con ETI en estudios con seguimiento por resonancia magnética nuclear (RMN) [11] y TC [12], pero estos trabajos no mostraron cambios en las anomalías estructurales más graves.

La resolución completa o parcial de las bronquiectasias quísticas es un hallazgo nuevo y emocionante. El «vórtice vicioso» de las bronquiectasias sugiere que, una vez desencadenados, los ciclos continuos de retención mucosa, infección e inflamación provocan destrucción de las vías respiratorias y los pulmones [4]. En pacientes con FQ, el factor desencadenante de la disfunción del CFTR puede mejorarse ahora con moduladores de este receptor. La reversión de las bronquiectasias, incluso en el contexto de una infección persistente de las vías respiratorias, sugiere una relación más dinámica entre el factor o los factores desencadenantes de las bronquiectasias (por ejemplo, la disfunción de CFTR, como en estos casos) y los cambios continuos de las vías respiratorias medidos mediante TCAR.

Con el creciente reconocimiento de la importancia tanto de la inflamación como de la infección en el mantenimiento y la progresión del «vórtice vicioso» de las bronquiectasias [4], es necesario considerar los factores exactos implicados en dicho vórtice vicioso. ¿Es la disfunción de CFTR sólo un «factor instigador» en la patogénesis de las bronquiectasias? ¿O desempeña algún otro papel en la progresión de la enfermedad? En los fumadores, se han descrito defectos funcionales en el CFTR tanto a nivel local [13] como sistémico [14], y trabajos recientes han demostrado que los moduladores del CFTR pueden mejorar tanto el transporte mucoso como los cambios patológicos de la bronquitis crónica en un modelo en hurón [15]. En conjunto, estos hallazgos plantean la posibilidad de que la progresión de la enfermedad de las vías respiratorias pueda estar relacionada con una regulación a la baja del CFTR.

Se requieren más estudios para confirmar estos interesantes resultados preliminares, cuantificar la mejoría observada tras la modulación del CFTR y determinar el mecanismo o los mecanismos implicados. Sigue pendiente la cuestión de si el aumento de la función del CFTR mejorará también las bronquiectasias debidas a otras causas. Es un momento apasionante en el mundo de la medicina de precisión en lo tocante a las bronquiectasias.

Peter Middleton: conceptualización, recopilación de la historia clínica y los datos, redacción del manuscrito inicial, revisión y corrección del manuscrito. Nicholas Simmonds: conceptualización, recopilación de datos e historial clínico, revisión del manuscrito.

Los autores desean agradecer a los pacientes, por permitirnos presentar sus datos. La publicación en acceso libre fue facilitada por la Universidad de Sídney, como parte del acuerdo entre Wiley y la Universidad de Sídney a través del Consejo de Bibliotecarios Universitarios Australianos.

Peter Middleton declara haber recibido subvenciones de Vertex Pharmaceuticals durante la realización del estudio; honorarios personales de Vertex Pharmaceuticals, al margen del trabajo presentado. Nicholas Simmonds declara haber recibido honorarios personales de Vertex Pharmaceuticals, Chiesi, Gilead, Menarini, Zambon, al margen del trabajo presentado.

Los datos que respaldan las conclusiones de este estudio pueden solicitarse al autor correspondiente. Los datos no están disponibles públicamente debido a restricciones éticas o de privacidad.

Los autores declaran haber obtenido por escrito el consentimiento informado correspondiente para la publicación de este manuscrito y de las imágenes que lo acompañan.

Peter G. Middleton, Nicholas J. Simmonds: Cystic fibrosis modulator therapy can reverse cystic bronchiectasis. Respirol Case Rep. 2023;11(7):e01172 (DOI: 10.1002/rcr2.1172). © 2023 The Authors. Respirology Case Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Asian Pacific Society of Respirology (traducción), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).