Síndrome de reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos en un niño con fibrosis quística

La reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) es una reacción de hipersensibilidad inducida por fármacos muy poco frecuente, pero potencialmente grave, que puede producirse en niños y adultos [1]. La fisiopatología del síndrome DRESS no se ha caracterizado por completo, pero se cree que es multifactorial y que es resultado de una reacción alérgica tardía dependiente de células T a un fármaco desencadenante [2].

Los pacientes con síndrome DRESS suelen presentar fiebre, erupciones cutáneas y eosinofilia a los pocos días o semanas de la exposición al fármaco. También pueden producirse lesiones hepáticas, renales y pulmonares [3]. El síndrome DRESS puede afectar al corazón en raras ocasiones, pero se asocia con una elevada mortalidad [4]. El grado de los síntomas y la extensión de la afectación orgánica en pacientes con el síndrome DRESS puede ir de leve a grave. La enfermedad grave puede provocar una mortalidad considerable, estimada en aproximadamente 5% de los niños y 10% de los adultos afectados [1, 5]. La muerte en pacientes con síndrome DRESS grave se debe principalmente a insuficiencia hepática. Por lo tanto, es fundamental el reconocimiento temprano de la enfermedad y la interrupción inmediata del fármaco desencadenante.

En el diagnóstico, el síndrome DRESS puede pasarse por alto fácilmente, especialmente en niños, debido a su rareza y a su similitud con otras afecciones pediátricas alérgicas, autoinmunes e infecciosas más comunes [1, 6]. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes de esta enfermedad para tratarla de forma eficaz y prevenir el desarrollo de complicaciones graves.

Presentamos el caso de un niño con fibrosis quística que fue hospitalizado con exacerbaciones pulmonares relacionadas con la fibrosis quística (FQ) y desarrolló síntomas agudos y anomalías de laboratorio características del síndrome DRESS 18 días después del inicio de piperacilina-tazobactam y amikacina intravenosos.

El paciente es un niño de 2.5 años con diagnóstico confirmado de fibrosis quística y múltiples comorbilidades relacionadas con la FQ, como insuficiencia pancreática, bronquiectasias bilaterales y colonización crónica de las vías respiratorias por Pseudomonas aeruginosa. Ingresó en nuestro hospital por exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar por FQ tras presentar fiebre y tos durante dos días. Se inició tratamiento intravenoso con piperacilina-tazobactam (100 mg/kg/día en tres dosis) y amikacina (30 mg/kg/día una vez al día) con base en los resultados del cultivo de esputo inducido obtenido previamente. No había antecedentes de reacciones al tratamiento con los mismos antibióticos. Se continuó la terapia domiciliaria de despeje de las vías respiratorias, terapia oral sustitutiva de enzimas pancreáticas y suplementos nutricionales. Los síntomas respiratorios del paciente mejoraron gradualmente con el tratamiento. Sin embargo, en el día 18 de tratamiento antibiótico intravenoso, el paciente desarrolló fiebre elevada (hasta 39°C), seguida de una erupción pruriginosa maculopapular eritematosa difusa un día después. La erupción afectó inicialmente la cara y el tronco, pero se extendió rápidamente a todo el cuerpo. También se observó edema facial. El resto de la exploración física fue normal. No se observó aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, afectación de las mucosas ni organomegalia.

El hemograma completo mostró un conteo bajo de leucocitos (4.1 × 10⁹/L), un conteo absoluto de neutrófilos bajo (0.9 × 10⁹/L) y un recuento bajo de plaquetas (92 × 10⁹/L). Sin embargo, el recuento diferencial de leucocitos mostró un número significativamente elevado de eosinófilos, con un valor absoluto de 1.8 × 10⁹/L. Los niveles de proteína C reactiva (C-reactive protein, CPR) también se hallaban elevados (117 mg/dL).

Los niveles de enzimas hepáticas estaban elevados, con niveles de aspartato aminotransferasa (aspartate aminotransferase, AST) y alanina aminotransferasa (alanine aminotransferase, ALT) de 178 UI/L y 686 UI/L, respectivamente (>12 veces el límite superior normal). Las pruebas de función renal, incluidos el BUN (nitrógeno ureico en la sangre) y la creatinina, así como los niveles de electrolitos, fueron normales. Los resultados del hemocultivo fueron negativos. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en suero fue positiva para el virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV) y el citomegalovirus (CMV), pero negativa para el virus del herpes humano-6 (human herpes virus-6, HHV-6), clamidia y Mycoplasma pneumoniae. El panel viral respiratorio-PCR fue negativo para adenovirus, metapneumovirus humano, gripe A–B, MERS-coronavirus y parainfluenza-1–.

La sospecha del síndrome DRESS se basó en los síntomas del paciente y los hallazgos de laboratorio en el contexto de la administración prolongada de antibióticos intravenosos. El diagnóstico también se apoyó en el sistema de puntuación del Registro de Reacciones Adversas Cutáneas Graves (RegiSCAR). Nuestro paciente tenía una puntuación total de 5 (tabla 1). Por tanto, se suspendieron inmediatamente los antibióticos. También optamos por administrar tratamiento sintomático con difenhidramina y mantener una vigilancia estrecha, ya que no había indicios de compromiso pulmonar, cardíaco o renal, y dado que el cuadro hepático era leve. El paciente mostró resolución gradual de la fiebre y la erupción cutánea a los dos días de retirar los antibióticos. Al mismo tiempo, las anomalías de laboratorio mejoraron significativamente, con una CRP de 35 mg/dL, una ALT de 94 UI/L y una AST de 90 UI/L.

La drástica mejoría clínica y de laboratorio tras la suspensión de los antibióticos apoyó el diagnóstico del síndrome DRESS frente a otras enfermedades comunes en niños con diferentes etiologías infecciosas, hematológicas o autoinmunes. No se realizó la prueba del parche cutáneo ni la de proliferación linfocitaria.

Finalmente, el paciente obtuvo el alta médica al día 24 del ingreso, en buen estado y sin complicaciones. El paciente permaneció asintomático durante las visitas de seguimiento dos meses después del alta. Todas las pruebas de laboratorio fueron completamente normales en la visita de seguimiento a los cuatro meses. En la tabla 2 se resumen los cambios en los resultados de las pruebas de laboratorio y en la figura 1 se muestra la evolución temporal del paciente.

Presentamos el caso poco frecuente de un niño con síndrome DRESS, una reacción de hipersensibilidad inducida por fármacos potencialmente mortal con afectación multisistémica. El diagnóstico se realizó de forma temprana y se resolvieron los síntomas y las anomalías en las pruebas de laboratorio poco después de suspender los fármacos desencadenantes [1].

El síndrome DRESS es muy poco frecuente, con una prevalencia reportada de 2.8:100.000 en adultos [7]. En la población pediátrica sólo se han descrito casos aislados y unos pocos estudios retrospectivos [8‒10]. Por lo tanto, aún no se conoce su incidencia real en niños. En general, el síndrome DRESS ocurre con menos frecuencia en niños que en adultos y tiene mejor pronóstico, con una mortalidad significativamente menor en niños (5%) que en adultos (10%) [1, 6].

Se cree que el síndrome DRESS es resultado de la activación de los eosinófilos por células T específicas del fármaco, que aparece a los pocos días o semanas de la exposición al medicamento causante y conduce a una manifestación multisistémica [1, 2].

Se han asociado aproximadamente 50 fármacos causantes con el desarrollo del síndrome DRESS; los anticonvulsivantes y los antibióticos son los agentes desencadenantes más comunes [1, 3]. Kim et al., en una reciente revisión sistemática, identificaron que los medicamentos causantes en la mayoría de los casos pediátricos eran los mismos que en los casos adultos. Los antiepilépticos fueron los fármacos más implicados (en 52.6% de los casos), incluyendo carbamazepina, fenitoína y lamotrigina, seguidos de antibióticos (33%) como amoxicilina/clavulanato, vancomicina y dapsona [6]. En nuestro caso, la piperacilina-tazobactam y la amikacina fueron los posibles fármacos desencadenantes del síndrome DRESS. Moris et al. señalaron la presencia de piperacilina-tazobactam en sólo dos de los 103 casos de síndrome DRESS (2%), pero otros autores lo reportaron en raras ocasiones [1, 5, 11]. Hasta donde sabemos, no se ha reportado que la amikacina sea un fármaco desencadenante del síndrome DRESS. Por consiguiente, es muy probable que el síndrome DRESS en nuestro caso fuera desencadenado por piperacilina-tazobactam. La causalidad puede apoyarse demostrando una reacción positiva a la piperacilina-tazobactam mediante pruebas cutáneas de parche y/o pruebas in vitro (por ejemplo, la prueba de proliferación linfocitaria), que no se realizaron en nuestro caso.

La patogénesis exacta del síndrome DRESS no está bien caracterizada. Se ha hipotetizado una interacción compleja entre la susceptibilidad genética, vías aberrantes de detoxificación de fármacos y el sistema inmunitario, que conduce a una vigorosa respuesta de hipersensibilidad mediada por células T a un fármaco específico [1, 2]. Algunos estudios sobre reacciones farmacológicas tardías sugieren que la activación de células T CD4+ y CD8+ específicas para el fármaco puede estimular y reclutar preferentemente eosinófilos mediante la liberación de determinadas citocinas, como la IL5 [12]. Además, la reactivación de varios virus del herpes (HHV-6, HHV-7), EBV y CMV, que coincide con los síntomas clínicos del síndrome DRESS, también se ha relacionado con su patogénesis [12‒16]. En nuestro caso, las pruebas EBV- y CMV-PCR resultaron positivas, lo que indica una posible activación viral.

El síndrome DRESS tiene un amplio espectro de características clínicas que suelen aparecer entre dos y seis semanas después de la exposición a un fármaco causante [5, 17]. Kim et al. mostraron que el tiempo medio transcurrido desde la exposición al fármaco hasta la aparición de los síntomas en niños con síndrome DRESS fue 23.2 días (rango: 0.42–112 días) [6]. La edad media en el diagnóstico fue 8.7 años [6, 17].

El síndrome DRESS muestra un fenotipo distintivo, caracterizado por fiebre ≥38.5°C en 96–100% de los casos, generalmente precedida por erupción cutánea [6, 17]. Las erupciones cutáneas se presentan en 85–100% de los casos como maculopapulares/morbiliformes difusas, pruriginosas o no. Otras erupciones pueden describirse como lesiones targetoides, urticariales, pustulosas, ampollosas, liquenoides, exfoliativas o eccematosas [1, 5, 17].

Se describen con frecuencia linfadenopatías en 80% de los casos con síndrome DRESS [1]. Entre los órganos viscerales, el hígado es el más frecuentemente afectado (50–84% de los casos). La afectación hepática va desde una elevación transitoria de las enzimas hasta la insuficiencia hepática fulminante, que es la principal causa de muerte en el síndrome DRESS [5, 6]. La lesión renal (11–57% de los casos) puede ir desde proteinuria hasta insuficiencia renal [6, 17]. La afectación pulmonar (2.6–5% de los casos) abarca desde neumonitis intersticial hasta el síndrome de dificultad respiratoria aguda [6, 18]. La afectación cardiaca (es decir, miocarditis) se ha descrito en raras ocasiones en casos de DRESS, y se asoció con una tasa de mortalidad de 45.2% [4]. Radovanovic et al. encontraron alteraciones en el electrocardiograma en 71.4% de los pacientes, y una fracción de eyección ventricular izquierda deprimida en 45% de los pacientes con afectación cardiaca [4].

Se han reportado con menor frecuencia afectaciones del tracto gastrointestinal (es decir, colitis o pancreatitis) y el sistema nervioso central (es decir, encefalitis) [5, 6, 17]. Algunas alteraciones hematológicas suelen asociarse con esta enfermedad, incluyendo leucocitosis con eosinofilia periférica, linfocitosis atípica y trombocitopenia. La eosinofilia suele ser la anomalía predominante, y se encuentra en 82–95% de los casos [1, 5, 6]. Estas diferentes manifestaciones clínicas se han atribuido a las propiedades químicas específicas de cada fármaco o de sus metabolitos reactivos.

Debido a la heterogeneidad de la presentación clínica, deben excluirse enfermedades con cuadro similar. Estas posibilidades incluyen al síndrome de shock tóxico, el síndrome de Stevens-Johnson e infecciones víricas como la mononucleosis infecciosa, en particular tras el pseudolinfoma inducido por amoxicilina [1, 19].

El diagnóstico del síndrome DRESS puede ser difícil. No existen pruebas específicas para la enfermedad y el diagnóstico es principalmente clínico. El sistema de puntuación del Registro de Reacciones Cutáneas Adversas Graves (RegiSCAR) [2], utilizado para apoyar el diagnóstico del síndrome DRESS, se basa en las manifestaciones clínicas, los órganos afectados y la evolución clínica [20]. Nuestro paciente presentaba la mayoría de las características clínicas del síndrome DRESS, incluyendo fiebre ≥38.5°C, erupción cutánea que se extendía por más de 50% de la superficie corporal, eosinofilia periférica y lesión hepática 18 días después del inicio de un régimen de tratamiento antibiótico. Tras excluir otras posibles causas, se utilizó el sistema de puntuación RegiSCAR, y nuestro paciente obtuvo una puntuación total de 5, cumpliendo los criterios para el diagnóstico probable de DRESS, como se muestra en la tabla 1.

Debido a la rareza y heterogeneidad clínica del síndrome DRESS, se carece de directrices de tratamiento con base empírica, y el tratamiento se basa principalmente en opiniones de expertos [1, 12]. Una pronta identificación y el retiro de la medicación causante son los pilares del tratamiento de todos los pacientes con síndrome DRESS. Esta acción por sí sola puede ser suficiente para resolver las anomalías clínicas y de laboratorio, como ocurrió en nuestro caso. El tratamiento posterior suele depender de la gravedad de las erupciones cutáneas y de la afectación de otros órganos. En los casos leves (sin afectación orgánica o con afectación hepática leve), el tratamiento es sintomático. Los corticosteroides sistémicos, los medicamentos inmunosupresores y la administración intravenosa de inmunoglobulinas se reservan para los casos graves, con lesión significativa de órganos viscerales, especialmente compromiso renal y/o pulmonar [1, 11]. En nuestro paciente se observó una resolución progresiva de las características clínicas y las anomalías de laboratorio (marcadores inflamatorios, eosinófilos y disminución de las enzimas hepáticas) a los dos días de suspender el tratamiento con piperacilina-tazobactam y amikacina, lo que pone de relieve la importancia de un reconocimiento temprano y un rápido cese de los fármacos desencadenantes. para evitar resultados perjudiciales asociados con el síndrome DRESS.

En conclusión, el síndrome DRESS es una reacción poco frecuente de hipersensibilidad inducida por fármacos que afecta a múltiples órganos y puede ser mortal si no se reconoce a tiempo. Debido a su rareza en niños y a que sus síntomas se superponen con los de otras enfermedades pediátricas frecuentes, los pediatras deben tener un alto índice de sospecha en niños que presenten afectación cutánea y de órganos internos y anomalías hematológicas tras el inicio de un fármaco causante. El reconocimiento temprano y una rápida retirada de la medicación son fundamentales para lograr los mejores resultados.

Los datos presentados en este estudio pueden obtenerse, previa solicitud al autor corresponsal.

Este reporte de caso fue aprobado por el Comité de Ética de Sidra Medicine. El Comité de Ética de Sidra Medicine no proporciona números de referencia para los reportes de caso.

Se obtuvo consentimiento informado por escrito de los padres para la publicación de este reporte de caso y de las imágenes que lo acompañan. El editor jefe de esta revista tiene a su disposición una copia del consentimiento escrito.

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés.

AA y HT conceptualizaron el estudio. SH y HT redactaron el borrador original del manuscrito y participaron en el manejo del paciente. AA revisó críticamente el manuscrito y supervisó el manejo del paciente. MA también revisó críticamente el proyecto original del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron la versión final del manuscrito.

Ahmed Abushahin, Haneen Toma, Sara G. Hamad, Mutasim Abu-Ha: Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome in a Child with Cystic Fibrosis. Case Reports Immunol. 2023 Feb 2;2023:1006376 (DOI: 10.1155/2023/1006376) (traducción; abreviaturas acortadas; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).