Introduction: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death, and COPD exacerbation worsens the prognosis. Eosinophilic airway inflammation is a COPD phenotype that causes COPD exacerbation and is correlated with peripheral blood eosinophil count. We analyzed real-world data of COPD patients to assess the risk factors of COPD exacerbation focusing on blood eosinophils. Materials and methods: Patients with COPD who visited our hospital between January 1, 2018, and December 31, 2018, were recruited, and their background information, spirometry data, laboratory test results, and moderate-to-severe exacerbation events during the one-year follow-up period were collected from the electronic medical records and analyzed. The COPD exacerbation risk factors were assessed using univariate and multivariate logistic regression analyses. Results: Twenty-two of 271 (8.1%) patients experienced moderate-to-severe exacerbation. Patients with exacerbation showed worse pulmonary function, and we found that a high blood eosinophil count (≥350 cells/μL; p=0.014), low % FEV1 (<50%; p=0.002), increase in white blood cell (≥9000 cells/μL; p=0.039), and use of home oxygen therapy (p=0.005) were risk factors for future exacerbations. We also found a strong correlation between eosinophil count cut-offs and exacerbation risk (r = 0.89, p < 0.001). On the other hand, there was no relation between exacerbation risk and inhalation therapy for COPD.

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Resumen de Komura M, Sato T, Suzuki Y, et al.: Blood Eosinophil Count as a Predictive Biomarker of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbation in a Real-World Setting. Can Respir J. 2023;2023:3302405 (DOI: 10.1155/2023/3302405).

Contexto del estudio

En la actualidad el recuento de eosinófilos en sangre periférica es uno de los las indicaciones terapéuticas de los corticosteroides inhalados (CEI) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En la iniciativa GOLD 2023, CEI deben ser considerado en pacientes con un recuento de eosinófilos de 300 células/-L, o en los exacerbadores frecuentes con un recuento de eosinófilos de 100 células/-L., periférico (Grupo E).

Se ha revelado que el recuento de eosinófilos en sangre facilita la decisión de la indicación de ICS. Sin embargo, los estudios de vida real son insuficientes en demostrar utilidad del recuento de eosinófilos en sangre para predecir EPOC.

Los eosinófilos son granulocitos que se asocian generalmente con las enfermedades alérgicas e infecciones parasitarias. Aunque caracterizados como destructivos y citotóxicos, reciente evidencia se ha enfocado en su capacidad de regulación inmune, tanto en la salud como en la enfermedad pulmonar, y se ha visto en ratas que estos eosinófilos residentes pulmonares son capaces de prevenir el desarrollo de inmunidad tipo Th2 contra alergenos inhalados, manteniendo así la homeostasis. Se han descrito dos subtipos de eosinófilos fenotípicamente diferentes en el pulmón humano: un subtipo parenquimatoso residente, independiente de la IL-5, que se encuentra en los pulmones normales y el otro subtipo, inflamatorio y dependiente de la IL-5, que es reclutado hacia la vía aérea durante la inflamación alérgica.

Aunque clásicamente la respuesta inflamatoria en la EPOC es del tipo Th1, con predominio de la inflamación neutrofílica, se ha puesto atención recientemente a un subgrupo de pacientes que muestran inflamación eosinofílica, incluso después de excluir a aquellos con características de asma. datos del estudio ECLIPSE en pacientes con EPOC y sin historia de asma, demostraron que casi un tercio tenía recuentos de eosinófilos en sangre de al menos un 2% en todas las vistas, durante 3 años, mientras que el 14% mostró recuentos de eosinófilos persistentemente bajo el 2% y cerca de la mitad de los sujetos mostraron niveles variables por sobre y bajo el 2% durante los 3 años. El mismo patrón fue evidente en controles sanos, donde el 36% mostró recuentos de eosinófilos en sangre de al menos el 2% en todas las visitas. Hay que enfatizar, que el valor del 2% se encuentra dentro del rango normal para los eosinófilos en sangre (30–350 células/μL o 0–6%), lo que varía según los laboratorios.

Aunque el recuento de eosinófilos en sangre se correlaciona menos con los eosinófilos en esputo en la EPOC que en el asma (e incluso aún más mal en los adultos mayores), en aquellos con recuentos más altos de eosinófilos y en aquellos con comorbilidades cardiovasculares), una serie de análisis post hoc de estudios clínicos randomizados han demostrado que los niveles sanguíneos de los eosinófilos podrían predecir la respuesta de los CEI en la EPOC. Un análisis post hoc del estudio ISOLDE encontró que un recuento basal de eosinófilos en sangre, de al menos 2%, identifica a pacientes cuya tasa de declinación del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) disminuye con el uso de CEI. Análisis post hoc de estudios clínicos randomizados y controlados (ECCA) de pacientes con EPOC tratados con diferentes beta-2 agonistas de acción corta (long-acting beta-2 agonists, LABA) versus LABA/CEI, han demostrado que la protección de las exacerbaciones con los CEI es mayor en aquellos pacientes con mayores recuentos de eosinófilos en sangre. Se han probado varios umbrales de corte de los eosinófilos en sangre y pareciera que existe una respuesta continua en la concentración de los eosinófilos en sangre. Se han encontrado efectos significativos de los CEI desde recuentos de 100 células/μL, aumentando el tamaño del efecto al ir aumentando los niveles de eosinófilos, aunque también se ha visto un efecto del tratamiento de cerca del 50% a niveles mayores de 300 células/μL. Una revisión post hoc de datos del estudio WISDOM, encontró que los pacientes con niveles más altos de eosinófilos en sangre tenían mayor probabilidad de desarrollar exacerbaciones al suspenderles el CEI de la terapia triple (LABA/LAMA/CEI), mostrando una significativa interacción del tratamiento por subgrupo por sobre un recuento de eosinófilos en sangre del 4% o más de 300 células/μL. Análisis de subgrupos preespecificados en los pacientes con recuentos más altos versus más bajos en los estudios clínicos con terapia triple comparado con LABA/antagonistas muscarínicos de acción prolongada (long-ating muscarinic antagonists, LAMA), tienden a mostrar efectos similares, con mayores beneficios observados en pacientes con mayores recuentos de eosinófilos. El reporte de GOLD del 2022 recomienda considerar la combinación LABA/CEI como terapia inicial en pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre mayores a 300 células/μL y en aquellos con historia de asma.

En la mayoría de los estudios en los que los eosinófilos en sangre fueron determinados para predecir el efecto de los CEI, la historia de asma no fue excluida en forma sistemática. Hay estudios también que no han confirmado el rol de los eosinófilos como biomarcador guiador de la respuesta a los CEI en la EPOC. En el análisis post hoc del estudio ISOLDE, el beneficio de los CEI sobre la tasa de exacerbaciones fue más marcado en el grupo con niveles menores de eosinófilos (<2%) y el tiempo de la primera exacerbación no fue diferente entre los tratamientos en los pacientes con menos del 2% versus aquellos con, al menos, 2% de eosinófilos en sangre. En el estudio FLAME, el tratamiento con LABA/LAMA fue más efectivo que LABA/CEI en la prevención de las exacerbaciones, independientemente del recuento de eosinófilos, aunque el estudio incluyó pacientes con menos de 600 eosinófilos/μL.

Resultados del estudio

GOLD 2022 recomienda, el uso de CEI como terapia inicial en pacientes con al menos dos exacerbaciones moderadas por año, historia de hospitalización por EPOC, historia de asma, asma concomitante y eosinófilos en sangre mayor a 300 células/μL, notando la probabilidad de fluctuación y que el recuento de eosinófilos en sangre debería considerarse como un continuo. También recomienda considerar el uso de CEI en los casos de una exacerbación moderada por año y eosinófilos en sangre entre 100–300 células/μL. Los factores que mitigan el uso de CEI en la EPOC incluyen las neumonías a repetición, eosinófilos en sangre <100 células/μL e historia de infección por micobacterias.

Eb dos estudios se analizó la prevalencia y estabilidad de los hallazgos del recuento de eosinófilos en sangre de al menos 300 células/μL y su relación con desenlaces durante dos años, en las cohortes de los estudios CHAIN y BODE. El patrón y distribución de los eosinófilos en el tiempo fue similar en los pacientes con EPOC y en los fumadores sin EPOC. Los recuentos de eosinófilos en sangre variaron significativamente durante los 2 años y no hubo diferencias clínicas ni fisiológicas entre los que tuvieron eosinófilos persistentemente elevados versus los que no. La eosinofilia en sangre persistentemente elevada (>300 células/μL) no se asoció con el aumento en las exacerbaciones y sí con menor riesgo de muerte. Cerca del 16% de los pacientes de la cohorte del estudio CHAIN y 12% del BODE, tuvieron eosinófilos persistentemente elevados durante los 2 años de seguimiento. Un patrón similar se observó en los grupos controles. Las tasas de exacerbaciones no difirieron en los pacientes con y sin eosinofilia. En la base de datos SPIROMICS (que incluyó pacientes con EPOC, fumadores sin EPOC y no fumadores), el solo recuento de eosinófilos en sangre no fue un biomarcador fiable para la severidad de, ni las exacerbaciones en, los EPOC. Aunque hubo una relación estadísticamente significativa entre los eosinófilos en sangre y esputo, los eosinófilos en sangre no predijeron en forma fiable el nivel de eosinófilos en esputo. El mayor recuento de eosinófilos en esputo, pero no en sangre, identificó a un subgrupo de pacientes con obstrucción al flujo aéreo más severa, peor calidad de vida, más enfisema y atrapamiento aéreo y más exacerbaciones.

Conclusiones y recomendaciones para la práctica

Recientemente se han publicado varios estudios que examinan el uso de los niveles de eosinófilos como biomarcador en la EPOC. Estos han incluido la evaluación de su estabilidad en el tiempo, las relaciones entre los eosinófilos elevados en sangre y la frecuencia de exacerbaciones y la asociación entre los niveles de eosinófilos y la respuesta de los CEI y los agentes anti-IL-5. Pero la minoría de estos son estudios randomizados y prospectivos. Si los eosinófilos son un biomarcador valioso para guiar el tratamiento en la EPOC, aún no se ha probado con certeza.

De esta manera más estudios con diseño más adecuado para evaluar en realidad la utilidad del Eosinófilo en exacerbaciones es importante, considerando los diferentes resultados que se han encontrado en la Literatura médica en relación al tema.

Estudios controlados con mayor población y variables son importantes.

Se incluye una lista de articulos para lectura adicional [1‒17].

Disclosure Statement

Por la referencia el autor declara que no tiene conflicto de interés con respecto a esta transferencia de conocimientos.

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