Niños con fibrosis quística: Impacto en la vida real de la terapia moduladora de CFTR altamente efectiva

Resumen de Olivier M, Kavvalou A, Welsner M, et al.: Real-life impact of highly effective CFTR modulator therapy in children with cystic fibrosis. Front Pharmacol. 2023;14:1176815.

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética autosómica recesiva que se presenta generalmente en niños y adultos jóvenes caucásicos. Está causado por variantes patogénicas en el gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), lo que ocasiona un aumento en la viscosidad y difícil aclaramiento de las secreciones [1]. El principal órgano afectado es el pulmón, seguido del páncreas, las glándulas sudoríparas, el intestino, el hígado, la mucosa nasal, las glándulas salivales y el aparato reproductor [2, 3].

El manejo de la FQ es multidisciplinario y está dirigido a mantener la vía aérea libre de secreciones, libre de infecciones y mantener un estado nutricional óptimo [3]. Durante la última década, con los avances de la tecnología, cada día, se conoce más sobre el funcionamiento de la proteína CFTR, esto ha permitido descubrir nuevas terapias que se dirigen a tratar directamente los defectos primarios de la proteína [4, 5]. Los moduladores CFTR son el presente y el futuro de la terapia farmacológica en los pacientes con FQ, éstos pueden restaurar el plegamiento y tráfico de la proteína CFTR mutante (correctores) o mejorar la probabilidad de apertura del canal (potenciadores) cuando la proteína se encuentra en la membrana plasmática [4]. El 2012, se dio la aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) del ivacaftor, y, desde entonces, se dispone de un mayor número de fármacos que se encuentran en estudio y que apuntan a la corrección del defecto proteico en diferentes puntos [5]. En particular, la combinación triple de elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor (ETI) representa una terapia que está cambiando la vida de muchas personas con FQ en todo el mundo. Un número creciente de estudios clínicos ha demostrado la seguridad y eficacia de la terapia ETI tanto a corto como a largo plazo (hasta dos años de seguimiento hasta la fecha) y su capacidad para reducir significativamente las manifestaciones pulmonares y gastrointestinales, la concentración de cloruro en el sudor y la disfunción pancreática exocrina, entre otros signos y síntomas de la enfermedad [4].

Margarete Olivier et al. realizaron un estudio descriptivo observacional retrospectivo, donde analizaron los expedientes clínicos de 22 niños entre 6 a 11 años y 24 niños entre 12 a 17 años con fibrosis quística que recibieron tratamiento con elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) entre el 8/2020 y el 10/2022. Se evaluaron pruebas de función pulmonar, estado nutricional, cloros en sudor y datos de laboratorio antes, 3 y 6 meses después del inicio del tratamiento respectivamente. Al inicio del estudio, ningún niño tenía concentraciones de cloros en sudor por debajo del umbral de diagnóstico para FQ de 60 mmol/L, en todos los niños, la concentración media de cloros en sudor disminuyó 59,3 mmol/l (intervalo de confianza (IC) del 95%: -65,0 a -53,7 mmol/l, n = 42) (p < 0,0001) en comparación con el basal sin tratamiento previo con moduladores. Con respecto a la función pulmonar, el tratamiento con ETI condujo a una mejora significativa en el volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEF₁), en la primera evaluación el ppVEF₁ aumentó una media de 11,4% (IC del 95%: 8,0–14,9, n = 45, p < 0,0001), este efecto se mantuvo a los 6 meses de seguimiento con un aumento del ppVEF₁ del 12,8% (IC del 95%: 9,1–16,5, n = 41, p < 0,0001) en comparación con el valor inicial. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las 2 evaluaciones. En cuanto al índice de masa corporal (IMC), a los 3 meses de seguimiento, la puntuación z del IMC aumentó en 0,31 (IC 95%, 0,2–0,42, p < 0,0001) y no aumentó más a los 6 meses. La puntuación z del IMC para la edad mejoró más en el grupo de mayor edad.

La relevancia de este estudio, a pesar de sus limitaciones, radica en el impacto positivo que está demostrando tener la terapia de combinación triple ETI sobre aspectos fundamentales de la enfermedad, como es mejorar la función pulmonar y la parte nutricional de los niños con FQ, parámetros que incluso nos sirven para valorar el pronóstico de la enfermedad. Prácticamente los moduladores CFTR están cambiando la vida de los pacientes con FQ al modificar de manera positiva la evolución de la enfermedad, mejorando así, su calidad de vida y supervivencia, estos beneficios son más evidentes cuando el tratamiento se inicia a temprana edad.

Hasta 1990, la esperanza de vida de los pacientes con FQ en México y América Latina promediaba por los 9 años, con el uso de las nuevas terapias y un mejor control de la enfermedad, la supervivencia media actual es de 18 años. En los países desarrollados, la esperanza de vida supera los 40 años (media de 52.1 años en Canadá, 47.4 años en Estados Unidos y 47.3 años en el Reino Unido) [3]. Esto se debe claramente a la accesibilidad a un sistema de salud que proporciona medicación de última tecnología a sus pacientes, situación que lamentablemente no sucede en la mayoría de los países de tercer mundo [6]. Este es el principal problema de la terapia ETI, la accesibilidad no es universal, los acuerdos negociados para el acceso a ETI están actualmente vigentes en América del Norte, Europa, Israel, Australia y Nueva Zelanda. Sin embargo, se ha dado menor prioridad a la negociación de acuerdos para su accesibilidad a países de ingresos medianos bajos, como América Central y del Sur, India, Medio Oriente y África del Sur. Por lo tanto, los niños y adultos con FQ que viven en éstos países, se están quedando atrás sin poder recibir los beneficios que otorga esta terapia a corto y largo plazo [2]. El alto costo es el principal impedimento (250.000 dólares anuales), para que el acceso y su distribución global sea equitativa, actualmente se estima que solo el 12% de los pacientes con FQ ha logrado recibir el tratamiento, siendo la mayoría de países desarrollados [1, 4]. Existen varios principios y dilemas basados en la ética y los derechos humanos que deben tenerse en cuenta al priorizar el acceso justo y accesible a medicamentos costosos para enfermedades poco frecuentes como la FQ, creemos que es una responsabilidad de cada país garantizar el cumplimiento de la justicia en medicina, principio moral básico de la ética médica que incluye la distribución equitativa de los recursos y costos en la atención en salud [1, 2].

Si bien, esta nueva era en el tratamiento de la FQ es la esperanza de muchos pacientes, a su vez implica importantes desafíos a futuro, dudas que aún no tienen respuesta y son motivo de mayor investigación, tales como la búsqueda de moduladores CFTR en poblaciones con genotipos más raros, especialmente para variantes de clase I, evaluar la seguridad de la terapia a largo plazo, considerar la reducción de la terapia convencional a la que estábamos acostumbrados, evaluar el impacto del uso de moduladores en el embarazo y lactancia, evitar la excesiva ganancia de peso que también podría afectar la función pulmonar, prescribir moduladores de la CFTR para tratar problemas extrapulmonares o dilemas éticos como tomar la decisión de no realizar trasplante pulmonar a pacientes terminales que experimentan mejoría clínica importante con moduladores CFTR [1, 6].

Mientras estas preguntas sigan en investigación, lo que si es cierto es el gran beneficio que tiene la terapia ETI en los pacientes con FQ y a pesar de no tener acceso a los mismos, es importante conocer como la evolución de la enfermedad está cambiando gracias a la tecnología.

Por la presente la autora declara que no tiene conflictos de interés con respecto a esta transferencia de conocimientos.