Nintedanib en un paciente anciano con cáncer de pulmón no-microcítico y neumonitis grave, refractaria a esteroides, inducida por inhibidores de puntos de control: Reporte de un caso y revisión de la literatura

· La CIP refractaria a esteroides en pacientes con cáncer de pulmón no-microcítico (CPNM) puede ser especialmente letal debido a la insuficiencia respiratoria progresiva y el deterioro del sistema inmune durante el tratamiento inmunosupresor de la CIP.

· El nintedanib mostró gran eficacia y buena tolerancia en el tratamiento de la fibrosis intersticial sostenida y en la reducción del deterioro de la función pulmonar en la CIP prolongada.

· El nintedanib es un agente antitumoral que puede controlar positivamente el crecimiento del tumor en pacientes con CPNM, en combinación con la quimioterapia, y podría potenciar la inmunoterapia y prevenir la CIP cuando se emplea junto con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), incluyendo los inhibidores de la proteína de muerte celular programada 1 (programmed cell death 1, PD-1) o su ligando, el ligando de muerte celular programada 1 (programmed cell death ligand 1, PD-L1), y los inhibidores del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), han supuesto importantes avances para mejorar la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) y la de supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de pulmón [1]. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. actuó con rapidez para incorporar los ICI como tratamiento de primera línea para el cáncer de pulmón no-microcítico (CPNM) avanzado [2]. Sin embargo, la toxicidad de los ICI, que produce eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (EAri) e incluso a eventos adversos mortales (EAM), supone un gran obstáculo para la inmunoterapia [3, 4]. Aproximadamente 46.2% de los EAM afectan al sistema respiratorio (5, 6). La neumonitis inducida por inhibidores de puntos de control (checkpoint inhibitor-related pneumonitis, CIP) varía en gravedad, desde leve y autolimitada (grado 1–2) hasta fulminante y potencialmente mortal (grado 3–4), y a menudo requiere tratamientos inmunomoduladores [5, 7, 8]. La incidencia de CIP de cualquier grado en pacientes con CPNM oscila entre 2% y 39.3% ,y la de CIP de grado ≥3 es aproximadamente 0.6%–4% [9, 10]. El tiempo medio transcurrido desde el inicio de la ICI hasta la aparición de la CIP es aproximadamente 10 semanas (2.5 meses) [9]. La tasa global de letalidad por CIP de cualquier grado oscila entre 10% y 27% [5, 10, 11].

Los pacientes con CPNM tienen mayor riesgo de incidencia y gravedad de la CIP [11] debido a una mayor susceptibilidad a la exposición frecuente al tabaco [12] o a enfermedades respiratorias crónicas subyacentes (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [13], fibrosis pulmonar [14] y afectación tumoral [15]). Estudios anteriores en el mundo real revelaron que los pacientes con CPNM y CIP presentaban una tasa de respuesta global más elevada, pero una SG significativamente más corta tras el inicio de la ICI que quienes no presentaban CIP [16‒18]. Esto pone de relieve la importancia de una mejor gestión de la CIP para obtener el mejor resultado de la inmunoterapia.

Los corticosteroides constituyen el tratamiento básico para la CIP de cualquier grado, según los criterios actuales [19‒21]. Algunos pacientes pueden ser refractarios a los corticoides [22] y requerir otros agentes inmunosupresores para controlar la rápida progresión de los síntomas (sobre todo los de grado grave) [20], lo que conlleva una mayor mortalidad durante el tratamiento de la CIP [12]. Algunos investigadores han propuesto clasificar el fenotipo clínico de la CIP en una fase aguda, una subaguda y una crónica, y han dividido el proceso patológico de la CIP en las fases inflamatoria, profibrótica y fibrótica [23, 24]. Estos conceptos proponen ampliar el tratamiento de la CIP, añadiendo el tratamiento antifibrótico, además de la terapia de inmunosupresión.

El nintedanib es un triple inhibidor de la angioquinasa de administración oral [25], aprobado para el tratamiento antifibrótico de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) crónicas [26], incluso para aquellos con fenotipo progresivo [27]. Actualmente, el nintedanib se emplea también en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (coronavirus disease 2019, COVID-19), abreviando significativamente el uso del respirador artificial y mejorando el resultado de las pruebas de imagen [28]. Asimismo, el nintedanib ha mostrado una eficacia antitumoral suficiente en pacientes con CPNM [29], y se aprobó en la Unión Europea para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de pulmón tras la quimioterapia de primera línea [30]. De este modo, planteamos la hipótesis de que el nintedanib tiene un doble efecto favorable, antifibrótico y antitumoral, en pacientes con CPNM-CIP, además de buena tolerancia.

En este trabajo reportamos un caso de CIP grave refractaria a esteroides en un paciente anciano con CPNM tratado con un inhibidor de PD-1. El estado del paciente mejoró favorablemente gracias al tratamiento inmunosupresor (corticosteroides en dosis altas e infliximab), soporte en la unidad de cuidados médicos intensivos (UCMI) y la administración de nintedanib. Asimismo, presentamos una revisión bibliográfica de los resultados clínicos de la CIP en pacientes con CPNM, a veces contradictorios, y los posibles mecanismos patogénicos de la CIP. Nuestros hallazgos sugieren que el nintedanib es un agente antifibrótico potencial, que podría tener un papel de apoyo importante para mitigar el desarrollo fibrótico crónico de la CIP, además de ejercer cierto efecto antitumoral en casos de CIP grave, con buena tolerancia.

El paciente era un varón de 72 años, fumador empedernido (50 paquetes-año). Durante un examen rutinario en diciembre de 2020, se detectó una lesión con ocupación espacial (2.9 cm × 2.6 cm) cerca del hilio pulmonar (Fig. 1A, F) y cambios fibróticos leves de origen poco claro (Fig. 2A, F). Se sometió a un examen patológico por EBUS-TBNA y PET-TC para confirmar el diagnóstico final de carcinoma pulmonar de células escamosas (SqCLC; T1N1MO, estadio IIb). La prueba de secuenciación genómica no mostró ninguna mutación conductora para la terapia dirigida (ALK(−), BRAF(−), BRCA1(−), BRCA2(−), EGFR(−), ERBB2(HER2)(−), FGFR2(−), FGFR3(−), KIT(−), KRAS(−), MET(−), NRAS(−), NTRK1(−), NTRK2 (–), NTRK3 (−), PDGFRA(−), RET(−), ROS1(−), and IDH2(+)); sin embargo, el paciente dio resultados positivos para PD-L1 (TPS = 25%, IPS < 1%, analizado mediante un ensayo Ventana SP263), con una carga de mutación tumoral de 7.26 Muts/Mb (analizado mediante un panel de secuenciación de última generación (NGS) y cotejado con la secuenciación de muestras de sangre periférica). Asimismo, se analizaron otras mutaciones genéticas relacionadas con la inmunoterapia: CD274(−), PDCD1LG2(−), MLH1(−), MSH2 (−), MSH6(−), PMS2(−), POLD1(−), POLE(−), TP53(+), ATM (−), ATR(−), BRIP1(−), CHEK2(−), FANCA(−), RAD50(−), PALB2(−), CHEK1(−), MRE11(−), PBRM1(−), MDM2(−), MDM4(−), DNMT3A(−), JAK1(−), JAK2(+), PTEN(−), STK11 (−), CCND1(−), FGF19(−), FGF3(−), FGF4(−). El paciente no tenía antecedentes de enfermedad cardiopulmonar o del tejido conectivo, y el estado de desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) se calificó con 2 puntos.

Debido a la edad del paciente y a la localización del tumor, se administró quimioterapia sistémica combinada con inmunoterapia: infusión intravenosa de 160 mg de albúmina-paclitaxel (D1, D8) combinada con 200 mg de camrelizumab (D1). Tras dos ciclos del tratamiento anterior, el 13 de febrero de 2021 el paciente presentó fiebre, fatiga y síntomas gripales, con una temperatura máxima de 39°C y dificultad respiratoria. El paciente se ingresó al día siguiente. Se detectaron ruidos respiratorios bronquiales bilaterales y estertores de tipo velcro. El examen de laboratorio reveló una reacción sanguínea inflamatoria (Fig. 3A, B), disminución de la presión parcial de oxígeno (Fig. 3C), disminución de la saturación de oxígeno (85% SaO₂) y aumento en los niveles de dímero D (≥20 mg/ml) (Fig. 3D). Las imágenes mostraron que los focos cancerosos primarios se redujeron significativamente y estaban rodeados de opacidades en vidrio esmerilado (OVE) en parches y sombras de consolidación (Fig. 1B, G). Las OVE bilaterales peribroncovasculares y subpleurales, la reticulación y la consolidación predominaban en los pulmones medios e inferiores (Fig. 2B, G). También se observaron defectos en el llenado de contraste en las ramas arteriales pulmonares de los lóbulos superior e inferior del pulmón izquierdo. El paciente recibió un diagnóstico preliminar de insuficiencia respiratoria tipo I y neumonía intersticial (¿CIP?), embolia pulmonar y SqCLC (T1N1MO estadio IIb, respuesta parcial (RP)). Se administró al paciente terapia de inhalación de oxígeno con mascarilla (8 L/min), terapia sistémica de pulso con corticosteroides (succinato sódico de metilprednisolona, 240 mg/día por dos días) y tratamiento anticoagulante (enoxaparina sódica, 4000 U/día) el 16 de febrero. Dado que no podía descartarse una infección, se administró tratamiento empírico antiinflamatorio y antiviral, además de antiasmático, protector gástrico, suplemento de calcio y otros tratamientos sintomáticos de apoyo. Después de 48 h, la insuficiencia respiratoria se agravó progresivamente y el índice de oxigenación (PaO₂/FiO₂) se calculó en 125 mmHg. El paciente se trasladó a la UCMI el 18 de febrero, para continuar el tratamiento.

Se intubó al paciente para ventilación mecánica. La radiografía de tórax a pie de cama reveló mala transparencia pulmonar (Fig. 4A). Como diagnóstico de exclusión, consideramos que los síntomas y signos pulmonares se debían a la toxicidad de los ICI y respondían inadecuadamente a las dosis altas de corticosteroides. El paciente no presentaba signos de otros EAri concurrentes, como dermatitis, hepatitis, nefritis o miopericarditis. El diagnóstico final fue CIP refractaria a esteroides de grado 4 (G4), definida como un compromiso respiratorio potencialmente mortal. Para la CIP G4 refractaria a esteroides se administró infliximab (500 mg durante 1 día) por vía intravenosa y se suspendieron definitivamente los ICI. La dosis de corticosteroides orales se redujo lentamente. Dos días después del tratamiento inmunomodulador, los indicadores de inflamación volvieron a aumentar (Fig. 3A, B), y se recogió abundante esputo viscoso del paciente. Realizamos un cultivo de esputo y un frotis del mismo fluido, y hallamos cocos G+, bacilos G-, Acinetobacter baumannii y Candida albicans. A continuación, examinamos el líquido de lavado broncoalveolar (LBA) mediante NGS y hallamos infección por A. baumannii, C. albicans y Enterocooccus faecium (Tabla 1).

Considerando la neumonía infecciosa grave comórbida debida al compromiso del sistema inmune, se administró al paciente tigeciclina combinada con meropenem como terapia antiinflamatoria, micafungina como terapia antifúngica y terapia de pulso de inmunoglobulina intravenosa durante tres días para mejorar la barrera autoinmunológica. Se continuó la terapia anticoagulante con enoxaparina sódica para la embolia pulmonar. Al cabo de tres días, la temperatura y los indicadores de laboratorio mejoraron (Fig. 3). La radiografía torácica a pie de cama mostró mejoría en la transmitancia pulmonar bilateral (Fig. 4B). El 2 de marzo se retiró la intubación endotraqueal y se administró al paciente oxígeno nasal de alto flujo (45 L/min, concentración de oxígeno de 50%).

La figura 5 muestra el eje del tratamiento de la CIP G4 y las complicaciones críticas en este paciente. Tras recibir atención médica suficiente en la UCMI, el estado del paciente se estabilizó y se le trasladó a la sala general el 9 de marzo. Para controlar los cambios fibróticos intersticiales pulmonares y potencialmente inhibir el crecimiento tumoral, se prescribieron 150 mg de nintedanib por vía oral dos veces al día durante la fase subaguda de la CIP. Gracias a la buena tolerancia, la dosis se aumentó a 200 mg por vía oral dos veces al día una semana después, y se ha mantenido hasta la fecha.

El 2 de abril de 2021, el paciente presentaba una puntuación ECOG de 4 antes del alta; un examen con TC pulmonar no mostró nuevas lesiones con ocupación espacial, y la ocupación original era significativamente menor que la anterior, en diciembre de 2020 (Fig. 1C, H). La eficacia de la terapia contra el SqCLC se evaluó como RP. En el caso de la CIP, la lesión pulmonar había evolucionado a una fase organizativa y fibrótica. Se encontraron múltiples OVE, reticulación, lesiones en rejilla y bronquiectasias por tracción, en un patrón de neumonía organizativa (OP) criptogénica en el lóbulo dominante alrededor del sitio del tumor primario, con lesiones en parches en el lóbulo opuesto (Fig. 1C, H). Los pulmones inferiores bilaterales se hallaban predominantemente fibróticos, con OVE, reticulación, consolidación, sombras en panal y septos interlobulares engrosados (Fig. 2C, H).

Debido al deterioro del estado físico del paciente y a la política de control público del COVID-19, el paciente se recuperó en casa durante seis meses y mantuvo la terapia oral con nintedanib (200 mg dos veces al día), con una disminución lenta de la terapia oral con corticosteroides. El paciente acudió al hospital para revisión el 13 de octubre de 2021. El estado de funcionamiento mejoró, con una puntuación ECOG de 2. La TC mostró una masa lobulada de 5.0 × 2.6 cm en el lóbulo superior del pulmón derecho, rodeada de finas rugosidades y cavidades de pared gruesa (Fig. 1D, I). Los cambios intersticiales en los lóbulos inferiores bilaterales mejoraron significativamente en comparación con las placas anteriores (Fig. 2D, I). Había ganglios linfáticos inflamados en el mediastino, y el mayor tenía un tamaño aproximado de 2.6 × 2.0 cm. Además, los niveles de marcadores tumorales en el suero aumentaron (U/L): CEA, 16.6; AFP, 2.55; CA125, 102; CA153, 36.1; CYFRA, 9.43; NSE, 20.00, y SCCA, 13.6.

La eficacia del tratamiento para el cáncer de pulmón se evaluó como enfermedad progresiva (EP), con estadio IIIa T2bN2M0. Tras consultar con la familia del paciente, se inició el tercer ciclo quimioterapéutico, compuesto por albúmina-paclitaxel, 200 mg (D1, D8/cada tres semanas), y se continuó el tratamiento oral con nintedanib. Además, se administraron 30 mg de afatinib por vía oral una vez al día como tratamiento oncológico de segunda línea. El paciente recibió entre cuatro y siete ciclos de tratamiento con albúmina-paclitaxel los días 11 y 30 de noviembre de 2021, 22 de diciembre de 2021 y 21 de febrero de 2022.

El examen por TC del pulmón mostró que la sombra anterior medía 4.2 × 4.3 cm (Fig. 1E, J) y reveló cambios intersticiales leves estables (Fig. 2E, J). El ganglio linfático de mayor tamaño en el mediastino medía aproximadamente 2.4 × 1.8 cm. La TC abdominal, la RMN cerebral y la TC ósea de cuerpo entero no mostraron anomalías evidentes ni metástasis. Se logró una respuesta estable de la enfermedad. El paciente presentó reacciones adversas leves: ligero aumento de los niveles de transaminasas hepáticas (72 U/L AST [15‒40] y 69 U/L GGT [10‒60]). Hasta la fecha, el paciente mantiene el régimen de tratamiento para el cáncer de pulmón. El proceso de la terapia antitumoral del paciente se muestra en la Figura 6.

Al inhibir a PD-(L)-1 y CTLA-4, las ICI pueden facilitar la vigilancia inmunitaria y potenciar el ataque inmune en el microambiente tumoral [12]. Sin embargo, los mecanismos inmunes activados por las ICI pueden atacar los tejidos normales, al identificar antígenos cruzados entre las células normales y las tumorales [31], lo que da lugar a diversos tipos de EAri [32]. La aparición de EAri puede indicar que la inmunoterapia activó ya el sistema inmunitario de los pacientes, y se le asocia con mejores tasas de eliminación del tumor. Un metaanálisis que incluyó a 4971 pacientes con cáncer halló una asociación significativa entre la aparición de EAri y la reducción del riesgo de progresión tumoral tras recibir ICI [16]. Múltiples análisis retrospectivos también señalaron que el desarrollo de EAri se asocia con mejores resultados de supervivencia en pacientes con CPNM tratados con inhibidores de PD-(L)-1 [17, 33]; los pacientes con mayor toxicidad por ICI podían alcanzar mejores tasas de eliminación tumoral [18]. La CIP podría producirse con mayor frecuencia y tener una aparición más rápida en el CPNM que en otros tipos de cáncer [32]. Además, la CIP se asocia especialmente con una mayor eficacia de los ICI que cualquier otro tipo de EAri en pacientes con CPNM [34]. Además, la aparición de CIP podría sugerir que los pacientes con CPNM pueden experimentar una regresión tumoral prolongada tras interrumpir las ICI [18, 35, 36].

Sin embargo, entre los casos de CIP con diversas neoplasias malignas, la muerte relacionada con la CIP se observó principalmente en pacientes con CPNM [15, 37]. Dos metaanálisis que incluyeron a más de ocho mil pacientes descubrieron que la aparición de EAri/CIP de bajo grado (grado 1–2) se asociaba significativamente con una SG y una SLP favorables, mientras que los EAri/CIP de grado grave (grado 3–4) no se asociaban significativamente con la SG, pero sí con una SLP favorable y una mejor tasa de respuesta global [16, 33, 36]. La CIP de bajo grado suele ser leve y fácilmente manejable, con neumonitis de evolución más corta y un menor deterioro de la función pulmonar [11]. La CIP de grado grave (con o sin resistencia a los esteroides) aumenta enormemente el riesgo de mortalidad de los pacientes con CPNM durante el tratamiento con ICI, debido a la superposición de factores de riesgo sobre el sistema respiratorio [9, 38], el compromiso de la función pulmonar [15, 39] y la insuficiencia respiratoria progresiva [24], a pesar de los buenos efectos inhibidores de los ICI sobre el tumor primario.

Esta contradicción revela la importancia de adoptar una mejor estrategia clínica para el tratamiento de la CIP (especialmente la de grado grave o refractaria a los esteroides) con el fin de lograr la mejor eficacia clínica en la inmunoterapia en pacientes con CPNM. Por lo tanto, es preciso comprender mejor el inicio y la progresión de la CIP y sus diversas manifestaciones clínicas para identificar nuevas estrategias de tratamiento. En este trabajo nos limitamos a analizar los mecanismos patológicos en las diferentes etapas de la progresión de la enfermedad por CIP y las manifestaciones histológicas y de imagen de cada etapa. Nos centramos en los mecanismos de la etapa (pro)fibrótica en el proceso patológico de la CIP y sus posibles vías de interacción con el tumor en el microambiente pulmonar.

Los lineamientos actuales para el tratamiento de la CIP se centran en la terapia inmunomoduladora para aliviar la aparición de los síntomas. En este caso, utilizamos dosis altas de corticosteroides e infliximab (un anticuerpo monoclonal quimérico de inmunoglobulina G (IgG) dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)) para controlar la insuficiencia respiratoria de progresión rápida en el paciente, y lo apoyamos inmediatamente con cuidados críticos en la UCMI. Se descubrió que había infección pulmonar por A. baumannii, C. albicans y E. faecium, probablemente debido a un sistema inmune comprometido tras la inmunosupresión, y el paciente se encontraba en estado muy crítico. Como neumólogos experimentados, lo apoyamos con ventilación mecánica flexible y ventilación en decúbito prono, con una terapia antiinfecciosa sistémica completa, terapia inmunomoduladora y tratamiento de soporte vital. Este paciente mejoró al cabo de una semana, y mostró un patrón de neumonía organizativa prominente en las imágenes, con OVE, consolidación, reticulación, franjas engrosadas y patrones en rejilla. Sin embargo, no existe una definición autorizada ni un lineamientos para el tratamiento de esta afección fibrótica crónica en la CIP, especialmente en el caso de pacientes refractarios a los esteroides, para quienes la disminución lenta de corticosteroides orales no puede tener un papel importante en el tratamiento posterior.

Con base en nuestro conocimiento del tratamiento de los trastornos fibróticos pulmonares y el cáncer de pulmón, elegimos al nintedanib como fármaco de apoyo para controlar los cambios fibróticos, y esperábamos que potencialmente inhibiera la reaparición del tumor durante la recuperación. Asimismo, ilustramos las pruebas clínicas y experimentales positivas previas que apoyan el uso del nintedanib como nueva opción terapéutica en el tratamiento de la CIP; es uno de los únicos fármacos antifibróticos aprobados para las EPI progresivas [27, 40] y la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) [41, 42], y se le reconoce como un prometedor fármaco antitumoral para pacientes con CPNM avanzada (principalmente adenocarcinoma) en combinación con el docetaxel [43, 44]. Por otra parte, el nintedanib mostró un desempeño interesante en estudios en curso, porque mejoró significativamente el reconocimiento inmunológico de las células cancerosas pulmonares [45, 46] y redujo significativamente la consolidación pulmonar cuando se combinó con inmunoterapia [45]. Algunos estudios han reportado que la incidencia de CIP se asocia con mayor frecuencia con antecedentes de tabaquismo [47], edad mayor a 70 años [38], subtipo de carcinoma de células escamosas (> subtipo de adenocarcinoma) [31, 48, 49], terapia combinada (> monoterapia con ICI) [50, 51], inhibidores de PD-1 (> inhibidores de PD-L1 y CTLA-4) [51, 52], la presencia de fibrosis inicial en la TC de tórax [11, 53] y enfermedades pulmonares preexistentes, incluidas la FPI, las EPI, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma [14, 13, 54]. Como pudimos comprobar, el paciente en este caso había estado expuesto a un riesgo elevado de CIP, y luego desarrolló CIP grave, refractaria a los esteroides, sin que fuera posible proporcionar tratamiento preventivo antes de la aparición de la CIP, porque no se han establecido recomendaciones al respecto en estudios anteriores. El nintedanib podría ser un firme candidato para prevenir la CIP, aplicándolo en combinación con ICI en pacientes con CPNM con alto riesgo de desarrollar CIP.

Los síntomas más comunes de la CIP son inespecíficos, como tos, expectoración y disnea [9, 55]. Las características radiográficas que reflejan indirectamente los cambios histopatológicos pulmonares más prominentes son importantes para el diagnóstico y la gradación de la gravedad en el ámbito clínico. A pesar de la enorme heterogeneidad, algunos estudiosos han reconocido los siguientes patrones de imagen en pacientes con CIP: neumonía intersticial aguda (NIA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), daño alveolar difuso (DAD), neumonitis por hipersensibilidad (HP) no-fibrótica o fibrótica, OP criptogénica, neumonía intersticial inespecífica (NSIP) y otros tipos sin clasificar [31, 55‒57]. Estos patrones pueden clasificarse en diferentes fases evolutivas o diferentes grados de toxicidad, desde el estadio inflamatorio excesivo o el grado más alto (AIP/ARDS/DAD) hasta los estadios proliferativo organizativo (HP/OP no-fibrótica) y fibrótico (HP fibrótica/NSIP) en grados inferiores [31, 57, 58]. En general, todos los cambios histopatológicos se desarrollan a partir de una inflamación anormal resultante de la activación del sistema inmunitario por la ICI. De forma similar a la cicatrización de heridas en lesiones pulmonares, los cambios fibróticos pulmonares leves o graves siempre acompañarían a la exageración o regresión de la inflamación [59, 60], lo que significa que los cambios inflamatorios, organizativos y fibróticos podrían producirse simultáneamente en el tejido pulmonar [61, 62]. La gravedad y la duración de la inflamación y la velocidad de absorción del exudado nocivo determinan las características clínicas y patológicas de la CIP en el episodio inicial, antes del tratamiento.

La estrategia actual de tratamiento de la CIP consiste principalmente en brindar terapia inmunomoduladora negativa, con base en el grado sintomático, de G1 a G4, incluyendo corticosteroides en pulsos o en disminución progresiva, interrupción de la ICI y adición de inmunosupresores [19, 20]. Los inmunosupresores suelen aplicarse temporalmente en pacientes refractarios a los esteroides, quienes presentan una respuesta inadecuada tras 48–72 h de tratamiento con corticosteroides [21]. Los inmunosupresores deben utilizarse con precaución, teniendo en cuenta su potente actividad inmunosupresora y sus efectos negativos poco claros en pacientes con CPNM-CIP. En primer lugar, una supresión excesiva del sistema inmune podría provocar infecciones oportunistas muy rápidamente [63‒65], lo que prolongaría la duración del cuadro crítico y aumentaría la complejidad del tratamiento. En segundo lugar, podría existir una actividad antitumoral duradera tras interrumpir el tratamiento con ICI [35, 66, 67], mientras que los inmunosupresores, como el infliximab, podrían debilitar la actividad inmunitaria antitumoral en curso, debida inicialmente al tratamiento con ICI [22]. Como se mencionó antes, los pacientes con CIP de grado grave pueden lograr una mejor remisión tumoral, aunque los síntomas clínicos de la CIP son potencialmente mortales. Sin embargo, esta ventaja puede verse anulada por el tratamiento contra la CIP, lo que da lugar a un pronóstico extremadamente malo. Estos hallazgos concuerdan con los datos clínicos. Estudios anteriores en el mundo real reportaron que más de la mitad de los pacientes con CIP G3 murieron durante el tratamiento continuo con corticosteroides [11] o tras recibir otros fármacos inmunosupresores [4]. Además, el infliximab puede causar EPI [68], lo que aumenta el riesgo de fibrosis intersticial.

En este caso, el paciente desarrolló neumonía secundaria inducida por A. baumannii, además de CIP de grado grave, y experimentó cambios fibróticos intersticiales graves tras recibir dosis altas de corticosteroides e infliximab. No existen lineamientos claros para la estrategia de mantenimiento secuencial de los pacientes con CIP refractaria a los esteroides, especialmente los de grado grave. No se conocen con certeza la dosis/duración óptima de reducción progresiva de los corticosteroides ni el plan de tratamiento posterior en caso de complejidad clínica tras recibir inmunosupresores. Esto puede atribuirse a la falta de datos clínicos a causa de la muerte prematura de estos pacientes o a la falta de consenso sobre el mecanismo patológico de seguimiento y las tendencias de la CIP. Aquí apoyamos la visión longitudinal del desarrollo patológico [23], dividiendo la evolución de la lesión pulmonar en la CIP en tres fases, de la inflamación a la fibrosis. Esta definición separada de la fase fibrótica en la CIP, fuera de la clasificación tipológica habitual de los grados de neumonitis (G1–G4), es crucial para el tratamiento: inmunosupresores para la inflamación y antifibróticos para la fibrosis.

Las reacciones inflamatorias agudas exageradas en los tejidos pulmonares contribuyen a la reducción progresiva de la función pulmonar, la principal causa de mortalidad en los pacientes [69]. Histológicamente, la fase aguda de la CIP se caracteriza por una exudación aguda inflamatoria o fibrinosa en las cavidades alveolares [24, 55], junto con infiltración inflamatoria intersticial o fibrosis, lo que se denomina formación de organización leve [2, 31, 57]. El infiltrado inflamatorio intersticial puede incluir niveles elevados de eosinófilos, granulomas mal formados y linfocitos [4, 69, 70].

El marcado aumento en el porcentaje de linfocitos que se infiltran en las células malignas muestra los efectos superiores de los ICI para la eliminación inmunitaria de tumores [18]. Sin embargo, la mayor actividad de las células T objetivo puede atacar los antígenos cruzados compartidos entre el tumor y los tejidos pulmonares normales, dando lugar a toxicidad no deseada [2, 8, 71]. Se ha observado una linfocitosis significativa, enriquecida con células T CD4+ [72] y células T CD8+ [70, 73, 74], en los tejidos pulmonares y el LBA de pacientes con CIP, lo que refleja la participación de reacciones inmunológicas exageradas mediadas por linfocitos. El compartimento de células T CD4+ mostró un aumento en el número de células T auxiliares 17.1 patogénicas, mientras que en el compartimento de células T CD8+ aumentó principalmente el número de células T efectoras de memoria [75]. Una mayor proporción de indicadores autoinmunes activados, células T CD3+/HLA-DR + células T, se asoció con el grado de gravedad de la CIP [39]. Las células tumorales malignas del CPNM pueden tener más antígenos cruzados que los tejidos pulmonares normales, porque se incuban en el mismo entorno pulmonar [76]. Los antígenos tumorales, los autoantígenos y los neoantígenos liberados por la lisis celular mediada por linfocitos T citotóxicos indujeron una amplificación persistente de las respuestas inmunitarias a través de la «propagación de epítopos» [77]. Las células T de los linfocitos infiltrantes en el tumor mostraban un solapamiento notable en la secuencia de receptores con las células T infiltrantes en las lesiones inflamatorias de la CIP, pero no con los órganos linfoides secundarios o la sangre periférica [78]. Además, una menor expresión de PD-1 y CTLA-4 debilitó la función de tolerancia inmunitaria/antiinflamatoria de la población de Treg [79], mientras que aumentó el número de células T de memoria central con subconjuntos proinflamatorios [78], lo que contribuye a la eliminación del tumor y al microambiente inflamatorio.

El examen de laboratorio del plasma y el LBA de los pacientes con CPNM-CIP mostró un espectro creciente de citocinas inflamatorias comunes, como la interleucina (IL)-1β, IL-6, IL-17A, IL-35, proteína C reactiva y procalcitonina [72, 76, 80, 81]. También aumentaron los niveles de proteína surfactante A, proteína surfactante D y Krebs von den Lungen-6 (KL-6) producidos por las células epiteliales alveolares de tipo II, lo que refleja la lesión de las células epiteliales alveolares [75, 76, 82, 83]. Estos biomarcadores suelen disminuir hasta niveles normales cuando se alivian los síntomas respiratorios iniciales. Cabe destacar que, además de la mayor incidencia de autoanticuerpos conocidos por su asociación con enfermedades autoinmunes observada en la CIP, algunos estudios reportaron un aumento de casi 1.34 veces en los niveles plasmáticos de anti-CD74 [84] en pacientes con CIP, mientras que los de CD74 se relacionaron con la neumonitis intersticial [85, 86].

En la mayoría de los pacientes con CIP de grado leve a moderado, la exudación inflamatoria se absorbería eficazmente, por lo que se retirarían completamente los esteroides tras 6–8 semanas de tratamiento inicial, dejando lesiones asintomáticas leves en los pulmones [39, 55]. Una mayor gravedad y duración de la inflamación en la CIP podría tener gran influencia en el microambiente alveolar [72]. Esto podría desencadenar en exceso los mecanismos de cicatrización del organismo [87], dando lugar a intentos persistentes de reparación por parte del pulmón, que se manifiestan como hiperplasia de los neumocitos, hiperplasia epitelial alveolar, proliferación fibroblástica, hiperplasia del tejido fibroso, engrosamiento del tabique alveolar, fibrosis intersticial e infiltración linfocitaria [9, 55, 58, 79]. La tasa de absorción de las lesiones es lenta o permanece invariable durante un periodo prolongado. Incluso cuando la inflamación se suprime, activa y amplifica de forma gradual, los procesos fibróticos podrían no detenerse. La CIP crónica se define clínicamente como la aparición de una CIP persistente o agravada tras la reducción de los esteroides, y un recrudecimiento de la CIP durante la reducción de los esteroides, que prolonga el curso de la inmunosupresión a más de 12 semanas [23, 39, 55]. Durante esta fase, las enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes (como una estructura pulmonar normal totalmente dañada, el engrosamiento y la oclusión de los vasos sanguíneos) predominan en la histología, lo que podría reducir la eficacia del intercambio aire-sangre en los pulmones [2, 11, 23]. Entre las secuelas típicas se encuentran la fibrosis intersticial pulmonar sostenida y la función pulmonar deficiente causadas por una CIP grave [39]. Estos pacientes son más vulnerables a la fibrosis irreversible en condiciones que deterioran permanentemente la función pulmonar. Por lo tanto, es necesario utilizar agentes antifibróticos para esta afección.

Los mecanismos fisiopatológicos de las lesiones pulmonares fibróticas multicausales pueden solaparse con los de la fibrosis pulmonar idiopática, por lo que podrían compartir enfoques terapéuticos [59, 88, 89]. Un tratamiento temprano es crucial para retrasar el deterioro de la función pulmonar y mejorar los resultados clínicos.

Las lesiones repetitivas y la reprogramación del epitelio alveolar [59] son desencadenantes significativos de la progresión fibrosante, porque inducen una respuesta aberrante de cicatrización de heridas, caracterizada por la proliferación de fibroblastos y miofibroblastos [61], la remodelación de la matriz extracelular (MEC) [62] y la subsecuente pérdida de la arquitectura y la función pulmonares [60, 88, 89]. Los fibroblastos y miofibroblastos activados pueden secretar componentes de la MEC, mientras que los miofibroblastos pueden producir material contráctil, como microfilamentos de α-actina de músculo liso, lo que conduce a la formación de focos fibroblásticos y al depósito de MEC [90]. En los pulmones con CIP se han detectado focos fibroblásticos en el parénquima alveolar [91‒93] y expansión del colágeno de los septos alveolares [94]. Estos cambios pueden destruir las estructuras pulmonares normales, causando la morfología característica de «panal de abeja».

En este proceso intervienen mediadores profibróticos como la IL-1β [95], el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) [96], la esfingosina-1-fosfato (S1P) [97] y los ligandos WNT [98]. El TGF-β puede inducir una forma no atenuada del proceso fibrótico denominada transición epitelial a mesenquimal (EMT) [99], en la que las células epiteliales alveolares de tipo II sometidas a estrés del retículo endoplásmico [100], disfunción mitocondrial [101] o senescencia [102] pueden servir como fuente ilimitada para el creciente conjunto de células similares a los miofibroblastos si no se atenúa la agresión inflamatoria primaria. El endotelio pulmonar microvascular unido al epitelio alveolar podría convertirse en otra fuente de miofibroblastos debido a la EMT [103] y potencialmente contribuir a la fibrosis y la hipertensión pulmonares. Además, se ha detectado que las células inmunes se infiltran en las lesiones inflamatorias crónicas [91, 93, 94] y fibróticas de la CIP. Los mastocitos (MC) son células de la inmunidad innata que tienen un papel clave en la respuesta temprana a la lesión tisular [104] y pueden liberar una serie de mediadores profibróticos [105‒107], como histamina, TGF-β [108], triptasa MC [109] y quimasa MC [110]. Los MC se infiltrarían inmediatamente en los focos de fibroblastos circundantes, estableciendo una comunicación cruzada MC-fibroblastos mutuamente excitadora en la fibrosis, que activa la proliferación de MC y fibroblastos [106]. El número de MC se correlaciona positivamente con el número de focos de fibroblastos, lo que se ha asociado con una mayor mortalidad.

Una condición singular de los pacientes con CPNM-CIP es que tanto el desarrollo del cáncer como los efectos adversos de la inmunoterapia se producen en los pulmones. Las células tumorales no están aisladas, sino que están en constante comunicación con otros tipos de células en el tejido pulmonar, lo que forma un microentorno particular [111]. Los fibroblastos residentes en el pulmón que rodean a la neoplasia son los primeros en responder en el lugar de la agresión debida al tumor [112], mientras que las células cancerosas primarias, a su vez, pueden infiltrarse en el microentorno anormal que producen los procesos inflamatorios y fibróticos de la CIP, con la posibilidad de que diversas sustancias activas celulares y moléculas de señalización interactúen entre sí [113, 114].

Ya en 1965 se sugirió la existencia de una comunicación cruzada entre el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar [115], que podría exacerbar patológicamente su progresión [111, 113]. El estroma tumoral, las redes fibrovasculares y el microambiente tumoral son vitales para la conservación y proliferación del tumor y su integridad estructural. Las células epiteliales bronquiolares pueden sufrir una EMT reversible [116] durante las primeras fases de la carcinogénesis, la invasión del cáncer y la metástasis. Los fibroblastos asociados con el cáncer (cancer-associated fibroblasts, CAF) son actores importantes en el cáncer de pulmón, porque presentan características similares a las células mesenquimales y ayudan a construir la estructura del estroma tumoral [117] con fenotipos heterogéneos. La vasculatura tumoral puede establecer redes fibrovasculares para preparar la invasión. Se cree que la EMT es la fuente de 40% de los CAF [118] y puede intervenir en la germinación angiogénica tumoral hacia los tejidos adyacentes. Mediante la acción del factor de crecimiento derivado de las plaquetas-BB (platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB), los pericitos vasculares liberados por la microvasculatura tumoral pueden diferenciarse en fibroblastos estromales [119], lo que contribuye significativamente a la invasión tumoral y la metástasis. Mediadores profibróticos como el TGF-β también se sobreexpresan crónicamente en el cáncer de pulmón [112]. Los ligandos de los receptores con actividad de tirosina quinasa, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (fibroblast growth factor, FGF), se expresan de forma aberrante en el cáncer de pulmón y la FPI [114]. Por ejemplo, el PDGF tiene un papel fundamental en la estimulación de la secreción de componentes de la MEC y factores de crecimiento, promoviendo así la proliferación de fibroblastos y reclutando fibrocitos en los pulmones.

El nintedanib (código de desarrollo: BIBF 1120) es una molécula que no existe en la naturaleza; es un compuesto sintético puro, desarrollado en 1998 durante un estudio sobre moléculas pequeñas inhibidoras de la angiogénesis [25] (Código ATC: L01XE31 [120]). A continuación presentamos los conceptos clásicos y los nuevos resultados experimentales relativos a los mecanismos funcionales del nintedanib para explorar su eficacia potencial en pacientes con cáncer con fibrosis pulmonar existente o secundaria (como la CIP).

Los receptores tirosina quinasas (receptor tyrosine kinases, RTK) pertenecen a un grupo de enzimas clave que catalizan importantes procesos y propiedades celulares, como la forma y la motilidad celular, el control del ciclo celular, la diferenciación funcional, la transcripción de genes y la transmisión sináptica [121]. La fosforilación anormal o excesiva de la tirosina se asocia con varios tipos de cáncer [122, 123], enfermedades inflamatorias [124, 125] y enfermedades fibróticas pulmonares, como la FPI y la EPI [126]. Por lo tanto, se espera que los fármacos que antagonizan las proteínas con actividad de tirosina quinasa y fosfatasas relacionadas controlen estas enfermedades.

El nintedanib es una molécula pequeña capaz de inhibir la tirosina quinasa, uniéndose de forma competitiva al bolsillo de unión al ATP de la quinasa para bloquear las cascadas de señalización intracelular (Fig. 7) [127]. El fármaco inhibe potentemente los RTK que intervienen en la patogénesis de diversas enfermedades, como los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) [128, 129]. El nintedanib también inhibe el receptor tirosina quinasa FLT-3 y las tirosina quinasas no-receptoras Lck, Lyn y Src [128], aunque la contribución de la inhibición de estas quinasas a la actividad terapéutica del nintedanib se ha descrito en menor medida [130]. Además de unirse de forma competitiva a los bolsillos receptores de ATP, el nintedanib bloquea la actividad de la proteína quinasa, modulando alostéricamente [131] la conformación de los sitios de unión al ATP para inhibir la fosforilación [132]. Por lo tanto, el nintedanib puede ejercer su acción antiangiogénesis, antifibrótica, antiinflamatoria y antitumoral al bloquear por separado o simultáneamente estas tirosina quinasas.

La familia VEGF se une a VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 [133]. Puede promover la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales, aumentar la permeabilidad vascular y regular la angiogénesis relacionada con el tumor, lo que es fundamental para el crecimiento tumoral y la metástasis [134, 135]. En el CPNM, una expresión elevada de VEGF/VEGFR se asocia con un mal pronóstico [136]. El nintedanib inhibe la proliferación de tres tipos de células implicadas en la angiogénesis, mediante el bloqueo de los VEGFR: las células endoteliales, los pericitos y las células musculares lisas [128, 137]. Existen cuatro tipos de receptores del FGF: FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 y FGFR-4 [138]. Los FGF tienen un papel importante en la reparación de los tejidos, la angiogénesis, la inflamación y el inicio y la progresión de los tumores [139, 140]. Varios estudios han demostrado que el bloqueo de los FGFR puede reducir la fibrosis intersticial alveolar e inhibir la proliferación, migración y diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos [141, 142]. Los FGFR podrían ser blancos terapéuticos antitumorales, porque la amplificación de FGFR-1 se produce en cerca de 20% de pacientes con SqCLC, y se asocia con un mal pronóstico [143]. La familia PDGF interactúa con homo- o heterodímeros de PDGFR-α/β [144]. La vía PDGF/PDGFR promueve la proliferación, la supervivencia y la migración de las células de origen mesenquimal principalmente [142]. Se asocia con la fibrosis, la proliferación de células cancerosas, la metástasis, la invasión y la angiogénesis [145, 146]. Junto con los FGFR, los PDGFR regulan la migración y adhesión de los pericitos y la transformación de las células musculares lisas en células endoteliales, prestando soporte y estabilidad a las paredes vasculares [144]. El nintedanib podría reducir el número de plaquetas sanguíneas, bloquear la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos, inhibir la EMT y suprimir la inflamación y la angiogénesis, al inhibir estos receptores [133, 147].

La infiltración inflamatoria intersticial pulmonar en las lesiones fibróticas puede incluir niveles elevados de eosinófilos, granulomas escasamente formados y linfocitos [4]. El nintedanib redujo significativamente la infiltración de células inmunes (incluidos los MC y los eosinófilos) y de neutrófilos [147], pero no la de macrófagos; inhibió la formación de granulomas [148] y disminuyó los niveles de otras citocinas proinflamatorias, como IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 [149], durante la fibrosis pulmonar. Resulta notable que la reducción significativa del recuento de linfocitos por el nintedanib dependiera del inicio temprano del tratamiento [150]. Como se mencionó en la sección sobre la fase subaguda y crónica de la CIP, el número de MC aumentó en la región circundante inmediata a los focos de fibroblastos, activando el diálogo cruzado con los fibroblastos en la fibrosis [106]. El nintedanib pudo inhibir la supervivencia de los MC inducida por el factor de células madre recombinante, bloqueando directamente la fosforilación de c-kit (un tipo de receptor tirosina quinasa, también llamado receptor del factor de células madre) estimulado por el factor de células madre, y pudo reducir la infiltración de los MC [147]. El nintedanib también redujo significativamente la secreción de TIMP-1, IL-1β y TGF-β, factores que tienen papeles clave en las vías proinflamatorias y profibróticas de los cambios fibróticos pulmonares [40]. El nintedanib redujo la fibrosis pulmonar al inhibir la proliferación inducida por el factor de crecimiento [151] y la motilidad [150] de los fibroblastos pulmonares, la transformación inducida por el TGF-β de los fibroblastos en miofibroblastos, la EMT con aumento de los niveles de E-cadherina [152], y la secreción de colágeno por la MEC y el depósito de MEC [40], y al reducir la expresión de genes fibróticos (incluidos el colágeno 1a1 y la fibronectina) [153]. Las lesiones repetitivas y la reprogramación del epitelio pulmonar se consideran impulsores críticos de la progresión de la fibrosis. El nintedanib aumentó la expresión del factor de transcripción Nkx2.1 en células ATII aisladas y estabilizó la expresión de marcadores de células epiteliales pulmonares distales, especialmente SP-C, para restaurar la función normal de las células epiteliales alveolares, contribuyendo así a sus efectos antifibróticos [153].

Muy pocos estudios han explorado el mecanismo antitumoral del nintedanib. El nintedanib aumentó notablemente la relación α-actina de músculo liso+/CD31+, un signo de normalización de los vasos tumorales, y redujo la densidad de vasos alterados en los tumores [45]. También suprimió la proliferación tumoral, al inhibir los CAF [46, 154], y puede inhibir la metástasis tumoral al bloquear la EMT [147]. Más aún, evidencias recientes sugieren que el nintedanib puede potenciar la eficacia de la inmunoterapia al regular al alza la expresión de MHC-I y PD-L1 y aumentar la infiltración de células T CD8⁺ y la maduración de células dendríticas (DC), mejorando así la sensibilidad tumoral a la inmunoterapia tanto en experimentos in vivo como in vitro [45, 46], lo que justifica nuevas evaluaciones clínicas.

Como inhibidor triple de la angioquinasa, el nintedanib se ha estudiado clínicamente para la fibrosis pulmonar y los tumores sólidos. Es uno de los dos únicos fármacos actualmente disponibles para tratar la FPI [155] y es el único fármaco aprobado para su uso en pacientes con otras EPI fibrosantes progresivas y ES-EPI [156]. El nintedanib, en combinación con docetaxel, también está aprobado por la Unión Europea [30] para el tratamiento de pacientes con CPNM adenocarcinoma avanzado. A continuación resumimos las evidencias clínicas y experimentales disponibles de la eficacia terapéutica antifibrótica y antitumoral del nintedanib.

Los fármacos antifibróticos, aunque no son curativos, pueden retrasar la progresión de la EPI, y han facilitado un cambio de paradigma en el tratamiento de la FPI durante la última década [150]. Se ha demostrado que el nintedanib tiene antifibróticos y antiinflamatorios en modelos animales [148], y ha mostrado potentes efectos antifibróticos en ensayos clínicos bien diseñados de FPI y EPI [27]. Redujo significativamente el descenso en la capacidad vital forzada y prolongó el tiempo hasta la primera exacerbación aguda en pacientes con FPI [157], independientemente del deterioro fisiológico existente; mostró efectos antifibróticos positivos persistentes para retrasar la progresión de la FPI durante más de cuatro años de tratamiento en el ensayo INPULSIS [42], y mejoró la SG y la SLP en el registro EMPIRE [158]. El nintedanib ha logrado efectos similares en la reducción de las tasas anuales de deterioro de la capacidad vital forzada en pacientes con EPI fibrosantes crónicas de fenotipo progresivo (como la neumonitis por hipersensibilidad crónica y las EPI autoinmunes) en los ensayos INBUILD [40, 159] y SENSCIS [26]. Se ha demostrado también que el nintedanib reduce el deterioro de la función pulmonar en pacientes con otros patrones fibróticos [28, 27, 160].

El nintedanib ha mostrado efectos antitumorales positivos en ensayos clínicos sobre cáncer de esófago [161], colon [162], mama [163], próstata [164] y pulmón, por lo que ha atraído cada vez más la atención de los investigadores. Se observó una modesta estabilización de la enfermedad en pacientes con cáncer esofagogástrico metastásico tratados con nintedanib [161]. El nintedanib modula el flujo sanguíneo y la permeabilidad del tumor en pacientes con cáncer colorrectal avanzado refractario [162]. En combinación con la quimioterapia estándar, una dosis completa de nintedanib logró una respuesta patológica completa de 50% en el cáncer de mama HER-2-negativo temprano [163]. El nintedanib, en combinación con afatinib (BIBW 2992), un bloqueador de la familia ErbB, ha mostrado una actividad antitumoral limitada en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a la castración [164]. El tratamiento combinado de nintedanib más bevacizumab logró una tasa de control de la enfermedad de 72.2% en pacientes con tumores sólidos (pulmón, colon y cuello uterino), incluso en aquellos con resistencia al bevacizumab [165].

Según ensayos clínicos realizados en pacientes con cáncer de pulmón, la monoterapia con nintedanib mostró una eficacia relativamente inferior que la terapia combinada (Tabla 2). En 2011, Reck et al. estudiaron la eficacia de la monoterapia con nintedanib en pacientes con CPNM avanzado [172]. Reportaron una SLP media de 6.9 semanas, una SG media de 21.9 semanas y una tasa de control de la enfermedad (TCE) de 49.3% [172]. La monoterapia con nintedanib también ha mostrado una actividad limitada en el CPCP recidivante [173]. En ensayos posteriores, la combinación de nintedanib más pemetrexed logró una mejor TCE, que osciló entre 60.9% y 66.7% en pacientes con CPNM recurrente avanzado [44, 166, 167]. Doebele et al. probaron el nintedanib, en combinación con paclitaxel más carboplatino, en pacientes sin quimioterapia con CPNM avanzado y observaron una TCE de 84.6% [168]. Para pacientes con SqCLC avanzado, el estudio LUME-Lung 3 reportó una TCE de 81.3% bajo una terapia combinada de primera línea, con nintedanib más cisplatino más gemcitabina, con una SLPm de 4.2 meses y una SGm de 6.7 meses [169]. En el adenocarcinoma de pulmón, la terapia combinada de nintedanib con docetaxel se aprobó como quimioterapia de primera línea en la Unión Europea [30]. La TCE en ensayos con esta combinación tras la quimioterapia de primera línea osciló entre 54.7% y 72.7%, con una SLPm y una SGm más prolongadas, de 5.7 y 12.6 meses, respectivamente [43, 170, 171, 174‒176]. Tres estudios no-intervencionistas reportaron la eficacia de nintedanib y docetaxel tras la quimioinmunoterapia, con una TCE de 78.2%–86% [29, 177, 178]. El nintedanib ha mostrado un potente efecto antitumoral combinado con quimioterapia en pacientes con CPNM, tras quimioterapia de primera línea o quimioinmunoterapia. Dado que la mayoría de estos ensayos se realizaron en países europeos, se requieren pruebas clínicas en otras regiones.

Dado que se considera que las enfermedades iniciales con fibrosis pulmonar, como la FPI y la EPI, limitan la aplicación de ICI y reducen gravemente la supervivencia de los pacientes con CPNM, el tratamiento con nintedanib es una estrategia valiosa para pacientes con cáncer complicados con fibrosis pulmonar preexistente. Fukunaga et al. reportaron que el nintedanib inhibió el crecimiento de un nódulo descubierto recientemente durante nueve meses durante el tratamiento de EA-FPI; el tumor empezó a aumentar de tamaño cuatro meses después del cese del nintedanib, y el paciente se diagnosticó con carcinoma de células escamosas [41]. El nintedanib puede ejercer un efecto doble, antifibrótico y antitumoral, en pacientes con CPNM con fibrosis pulmonar inicial. Shiratori et al. reportaron recientemente que la monoterapia con nintedanib alivió con éxito la fibrosis pulmonar y logró la remisión del tumor primario y de las diseminaciones pleurales en un paciente de edad avanzada con CPNM complicado por FPI cuando no pudo tolerar la quimioterapia citotóxica debido a la progresión de la FPI [179].

En relación con la inmunoterapia, se ha reportado una tasa de incidencia significativamente mayor [10] de CIP de cualquier grado en pacientes con CPNM con EPI preexistente. La fibrosis inicial no especificada fue el factor predictivo independiente más potente de CIP en pacientes con CPNM [11], en comparación con los datos demográficos pertinentes y la expresión de PD-L1. Los factores de riesgo para enfermedades que cursan con fibrosis pulmonar crónica [180] se superponen considerablemente con los del cáncer de pulmón, lo que puede explicar la mayor carga de CIP en pacientes con cáncer de pulmón con fibrosis pulmonar preexistente. Sin embargo, algunos de estos marcadores de riesgo que se superponen, como los antecedentes de tabaquismo, se asocian con un mejor resultado clínico en pacientes con CPNM tratados con ICI [181]; esto puede explicar la tasa de respuesta clínica global favorable de la inmunoterapia observada en pacientes con CPNM con EPI preexistente [182‒186], porque la mayoría tenía antecedentes de tabaquismo. Otro metaanálisis que incluyó diez estudios de Asia oriental obtuvo una tasa de respuesta global y una TCE significativamente mayores tras el tratamiento con inhibidores de PD-(L)-1 en pacientes con EPI preexistente que en aquellos sin EPI [10]. Este efecto favorable podría disipar la creencia común de que la fibrosis pulmonar preexistente es una contraindicación para la inmunoterapia. Combinar nintedanib con inmunoterapia podría ser una opción adecuada para pacientes con fibrosis pulmonar preexistente. Además, la aparición de CIP puede estar fuertemente correlacionada con un mejor resultado de remisión tumoral, como se mencionó al inicio del capítulo de discusión. Más allá de la fibrosis inicial, los pacientes con CPNM con antecedentes de tabaquismo, edad avanzada, subtipo de carcinoma de células escamosas y enfermedades pulmonares preexistentes, y quienes utilizaban un inhibidor de PD-1, tenían más probabilidades de presentar CIP. Así pues, debe darse un seguimiento cercano a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar CIP, especialmente aquellos con fibrosis pulmonar preexistente, durante el tratamiento con ICI o tras la interrupción de los ICI, y deben recibir diagnóstico e intervención tempranos, con un enfoque multidisciplinario, para obtener el mejor efecto clínico de los ICI. En particular, la CIP puede desarrollarse meses después de interrumpir los ICI [187]. El nintedanib podría reducir la tasa de disminución de la capacidad vital forzada [40] y potencialmente mejorar la prevención de la CIP [188] cuando se utiliza en combinación con ICI o después de los ICI en pacientes con cáncer.

Más allá de su potencial para aliviar la fibrosis pulmonar y superar los efectos secundarios de los ICI, el nintedanib puede aumentar la eficacia de la inmunoterapia y superar la resistencia a los ICI [45, 46]. El efecto sinérgico del nintedanib y la terapia anti-PD-1 en el cáncer de pulmón se manifestó en experimentos in vitro e in vivo [45]; se observó un aumento significativo de las respuestas a la terapia con ICI, alivio de las lesiones pulmonares agravadas, inhibición de la metástasis tumoral y activación del microambiente inmunitario tumoral [46]. El nintedanib aumentó la expresión de PD-L1 y MHC-I en las células tumorales, potenció el reconocimiento inmunológico y la eliminación inmunitaria de las células tumorales, y aumentó la infiltración y la activación de las células inmunes en los tejidos tumorales, mejorando así la eficacia de la inmunoterapia y superando la resistencia parcial a los ICI [45]. Asimismo, redujo significativamente la fibrosis pulmonar en el grupo nintedanib + anti-PD-L1, mientras que hubo consolidación pulmonar evidente en los grupos de control y anti-PD-L1 [45]. Estos resultados sugieren la doble utilidad del nintedanib para potenciar los efectos de eliminación tumoral de la inmunoterapia y prevenir o aliviar el desarrollo de CIP cuando se aplica en combinación con ICI.

Una cohorte actual monocéntrica de fase Ib que estudió la seguridad y eficacia del nintedanib en combinación con pembrolizumab en pacientes con tumores sólidos avanzados no registró ningún caso de CIP tras el tratamiento combinado [189], y el nintedanib aumentó el reclutamiento de Treg y la circulación de células T de memoria auxiliares en el microambiente tumoral para potenciar la respuesta inmunitaria contra el tumor [189]. Estos hallazgos confirman el efecto antitumoral del nintedanib, independientemente de la actividad de angioquinasa [130], lo que justifica nuevas investigaciones para explorar el uso del nintedanib en combinación con la inmunoterapia oncológica.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que el nintedanib se absorbe rápidamente tras su administración oral. La farmacocinética del nintedanib es independiente del tiempo y lineal con respecto a la dosis [172]. En pacientes con cáncer avanzado, su administración dos veces al día podría llevar a un estado estable por hasta siete días [127, 190], con una vida media terminal de 7–19 h [129]. El efecto acumulativo de la administración repetida fue insignificante [190]. Estudios en curso señalan que el nintedanib puede actuar contra una amplia gama de enfermedades; sin embargo, su baja biodisponibilidad es un reto futuro para maximizar sus efectos [191].

En los ensayos clínicos, el nintedanib presenta un perfil de seguridad controlado, en combinación con docetaxel [192], pemetrexed [166], paclitaxel/carboplatino [168] y afatinib [193], con una dosis máxima tolerada de 200 mg dos veces al día. El bloqueo de VEGF provoca una disminución de la actividad plaquetaria y de la adhesión leucocitaria [194]. Tiene efectos anticoagulantes y aumenta el riesgo de hemorragia y trombosis [165]. Además, el bloqueo de PDGF-α y PDGF-β puede provocar trombocitopenia, pues afecta la producción de plaquetas [161]. Los eventos adversos asociados con los agentes antiangiogénicos en la terapia del cáncer incluyen episodios tromboembólicos, perforación gastrointestinal, hemorragia, hipertensión y proteinuria [194]. En el SqCLC, el bevacizumab (un anticuerpo monoclonal dirigido contra el ligando VEGFR) no se recomienda por el riesgo aumentado de hemorragia pulmonar grave e incluso mortal [195]. Otros TKI anti-VEGF de peso molecular bajo, el sorafenib y el sunitinib, pueden inducir eventos adversos cutáneos [135], y el sorafenib, en combinación con carboplatino y paclitaxel, aumenta el riesgo de muerte [196].

El nintedanib es un agente antiangiogénico con un perfil de seguridad aceptable y buena tolerancia en pacientes con cáncer [174]. En los ensayos clínicos, las reacciones gastrointestinales, como náuseas o vómitos leves, fueron los eventos adversos más comunes asociados con el nintedanib [189, 192]. Aunque el nintedanib bloquea los receptores de VEGF y PDGF, lo que da lugar a un riesgo potencialmente mayor de hemorragia, no se ha observado una mayor incidencia de complicaciones cardiovasculares o hemorrágicas en los grandes ensayos clínicos con nintedanib [43, 157, 175]. Cabe señalar que los ensayos clínicos han excluido a pacientes con tendencia hemorrágica durante la inscripción, lo que podría haber producido resultados sesgados. Además, una revisión de los datos pos-comercialización mostró que <5% de 6758 pacientes tratados con nintedanib experimentaron acontecimientos hemorrágicos adversos, y <1% de los pacientes experimentaron eventos hemorrágicos importantes durante aproximadamente un año [30]. Los eventos hemorrágicos afectan con mayor frecuencia a los sistemas digestivo, respiratorio y nervioso central [42]. La epistaxis leve fue el acontecimiento hemorrágico más frecuente [177]. Las reacciones adversas debidas al fármaco más frecuentes en pacientes con CPNM avanzado tratados con nintedanib en monoterapia fueron náuseas (57.5%), diarrea (47.9%), vómitos (42.5%), anorexia (28.8%), dolor abdominal (13.7%) y elevación reversible de los niveles de alanina aminotransferasa (13.7%) y aspartato aminotransferasa (9.6%) [172]. En el estudio LUME-BioNIS, las RAM/efectos adversos más frecuentes durante el tratamiento con nintedanib más docetaxel fueron diarrea (32.3%), progresión de la neoplasia maligna (29.2%) y náuseas (15.4%) [178]. Un estudio de fase II del tratamiento con nintedanib en el cáncer de pulmón de células pequeñas recidivante identificó los niveles elevados de AST/ALT y la neutropenia como causas principales del retraso en el tratamiento y el ajuste posterior de la dosis [173].

En el presente caso, el paciente anciano mostró buena tolerancia a la monoterapia con nintedanib (200 mg dos veces al día) para el tratamiento a largo plazo, y no presentó reacciones hemorrágicas adversas, salvo ligeros mareos y náuseas tras el inicio del nintedanib, que mejoraron posteriormente.

Los pacientes que experimentaron deterioro en la CIP o en quienes ésta se prolongó eran significativamente más propensos a un mal pronóstico que quienes mostraron mejoría o resolución de la CIP [9, 11]. Quienes sufrieron CIP G3-G4 debieron abandonar el tratamiento con ICI para evitar una insuficiencia respiratoria letal [20], y los médicos tendieron a dudar o retrasar el inicio o la continuación de un tratamiento antitumoral agresivo debido al deterioro del estado físico de los pacientes, los síntomas pulmonares abrasivos y el tratamiento inmunosupresor prolongado para la CIP. Además, algunos agentes inmunosupresores, como el infliximab, podrían debilitar la actividad inmunitaria antitumoral iniciada por el tratamiento con ICI [22] durante esta fase crítica.

El nintedanib, con su buen perfil de seguridad, puede ser un potente candidato para llenar este vacío, al inhibir el crecimiento tumoral en condiciones críticas y aliviar la posible fibrosis pulmonar causada por la patogénesis de la CIP. Sin embargo, sólo se ha informado de su eficacia y seguridad en el tratamiento de la CIP en un caso. Xie et al. reportaron un caso de CIP causada por pembrolizumab en un paciente con CPNM (adenocarcinoma), tratado exitosamente con nintedanib. Sin embargo, el paciente experimentó una rápida progresión tumoral tras dos semanas de monoterapia con nintedanib y falleció dos meses después [83]. El paciente de este estudio también mostró una progresión tumoral significativa tras 25 semanas de monoterapia con nintedanib, que debe controlarse con otras terapias combinadas.

La monoterapia con nintedanib a largo plazo no fue suficientemente eficaz para inhibir la progresión tumoral en pacientes con CPNM-CIP; sin embargo, mejoró de manera significativa la fibrosis pulmonar, redujo el deterioro de la función pulmonar y restableció los niveles de actividad física. Así pues, los médicos deberían combinar otras terapias antitumorales con nintedanib tras la recuperación de la fuerza física. En este caso, elegimos al afatinib como terapia de segunda línea, junto con quimioterapia con albúmina-paclitaxel, lo que condujo a la estabilización de la progresión tumoral de este caso, con buena tolerancia.

El afatinib es un bloqueador irreversible de amplio espectro de la familia de receptores ErbB, que inhibe la vía de señalización del EGFR (ErbB-1/HER1), ErbB-2/neu/HER2, ErbB-3/HER3 y ErbB-4/HER4 [197]. El afatinib tiene un espectro de inhibición más amplio que los fármacos reversibles específicos del EGFR de primera generación, como el erlotinib y el gefitinib [198]. Aunque rara vez se han identificado mutaciones en EGFR/ErbB-1/HER1, se ha descrito que esta vía interviene en la fisiopatología del SqCLC [199]. El afatinib puede utilizarse como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM con mutación EGFR positiva, y ha mostrado una eficacia considerable [200]. Sin embargo, dada la poca frecuencia de mutaciones del EGFR (<4%) en casos de SqCLC [201, 202], la mayoría de los pacientes con SqCLC avanzados no reciben EGFR-TKI, por lo que hay pocos datos clínicos relevantes. En comparación con los EGFR-TKI de primera generación (erlotinib/gefitinib), los datos preclínicos del afatinib mostraron una menor IC₅₀, una mayor potencia frente a los anticuerpos EGFR de tipo silvestre y la capacidad de inhibir ErbB-2/neu/HER2 [203‒205].

Hay sobreexpresión de EGFR/ErbB-1/HER1 en > 50% de los CPNM, especialmente en > 80% de los tejidos de SqCLC [206, 207]. El número de copias del gen de EGFR aumenta en > 25% de los pacientes con SqCLC [199]. Además del EGFR, otras proteínas de ErbB-2/neu/HER2 y ErbB-3/HER3 se sobreexpresan en más de 20% de los pacientes con SqCLC [208, 209]. Esto indica la eficacia potencial del afatinib en pacientes con CPNM escamoso con mutación negativa. El estudio LUX-Lung 8 reportó que la eficacia del afatinib en el CPNM escamoso es independiente de las mutaciones de EGFR [210]. Otros dos estudios de fase II también mostraron que el afatinib era eficaz en pacientes con CPNM avanzado con EGFR de tipo silvestre [211].

La CIP de grado grave (sea refractaria a los esteroides o no) es especialmente preocupante y podría ser letal en pacientes con CPNM. Una terapia inmunomoduladora suficiente para suprimir los síntomas respiratorios progresivos podría provocar neumonía infecciosa secundaria y deteriorar aún más la función pulmonar del paciente al tratar la CIP. La UCMI libró con éxito de este peligro al paciente del caso. La fibrosis pulmonar, una etapa clave en la evolución patológica de la CIP, justifica el uso de agentes antifibróticos además de los agentes inmunosupresores para la CIP. El nintedanib, un triple inhibidor de la tirosina quinasa que se utiliza sobre todo en enfermedades pulmonares intersticiales, la FPI y el CPNM-adenocarcinoma, ha mostrado un potente efecto antifibrótico en pacientes con CIP grave refractaria a los esteroides; sin embargo, su eficacia antitumoral a largo plazo en monoterapia es insuficiente, por lo que requiere combinarse con otros tratamientos antitumorales para potenciar su eficacia. El doble efecto, antifibrótico y antitumoral, del nintedanib en pacientes con CPNM y CIP amerita una mayor investigación, con ensayos clínicos. Podría ser una buena opción de apoyo para pacientes con CPNM y CIP grave, para inhibir la progresión del tumor y la fibrosis cuando los pacientes no puedan tolerar más terapia antitumoral tóxica.

Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este informe de caso y de los datos e imágenes que lo acompañan.

Nos gustaría agradecer al Departamento de Medicina Respiratoria y de Cuidados Críticos del Primer Hospital de la Universidad Médica de China por los grandes servicios asistenciales y el caluroso apoyo para este trabajo, especialmente en la crisis del COVID-19.

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de interés.

Lei Pan, Fanqi Meng, Wei Wang, Xu-hao Wang, Hui Shen, Pengchen Bao, Jian Kang, Delei Kong: Nintedanib in an elderly non-small-cell lung cancer patient with severe steroid-refractory checkpoint inhibitor-related pneumonitis: A case report and literature review. Front Immmunol. 2022;13:1072612 (DOI: 10.3389/fimmu.20221072612). © 2022 Pan, Meng, Wang, Wang, Shen, Bao, Kang and Kong (traducción; nota del editorial, contribuciones de los autores y glosario acortadas; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).