Avances y perspectivas de la inmunoterapia perioperatoria en el cáncer de pulmón no-microcítico

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte en hombres y mujeres entre las enfermedades neoplásicas en todo el mundo. Casi 85% de los casos se clasifican como cáncer de pulmón no-microcítico (CPNM) [1]. La resección quirúrgica es la práctica habitual en pacientes con CPNM operable en estadio inicial y localmente avanzado. Sin embargo, entre 25% y 70% de los pacientes operables (cifra que varía según el estadio) acaban recayendo a pesar de la resección completa, lo que arroja una tasa de supervivencia a 5 años de 35–65% [2]. La metástasis a distancia es la forma más común de recaída postoperatoria en el cáncer de pulmón [3]. Los tratamientos perioperatorios (tratamiento adyuvante y neoadyuvante) para el CPNM tienen potencial para mejorar el desenlace de la enfermedad. Tres ensayos controlados aleatorizados, International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT), JBR.10; Adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA), y el análisis agrupado en Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE), estudiaron la eficacia de la quimioterapia adyuvante [4‒6]. Tanto la quimioterapia adyuvante como la neoadyuvante brindaron un beneficio cercano a 5% en la supervivencia a 5 años, y no mejoraron significativamente el tiempo hasta la recidiva local. Sin embargo, deben evaluarse regímenes adicionales, y no hay estudios de fase III sobre terapias perioperatorias dirigidas.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) constituyen el elemento principal de la inmunoterapia, con buenos resultados clínicos en pacientes con CPNM avanzado [7‒10]. El estudio PACIFIC introdujo la inmunoterapia para el CPNM en estadio III [11], y reportó que los pacientes con resultados negativos para mutaciones en genes impulsores oncogénicos pueden beneficiarse con los ICI. La supervivencia global (overall survival, OS) estimada a cinco años del cáncer de pulmón en estadio inicial fue de 23.2% para pacientes sin tratamiento previo que recibieron pembrolizumab, y de 15.5% contra 16% para el pembrolizumab y el nivolumab, respectivamente, en pacientes tratados con anterioridad [12].

Tras la profusa aplicación de la inmunoterapia en el CPNM, se ha observado un beneficio potencial enorme al combinar la inmunoterapia con la cirugía, como se ha aplicado en ensayos clínicos recientes de fase Ib/II y III. El ensayo CheckMate159 fue el primer estudio que evaluó la inmunoterapia neoadyuvante, demostrando que la terapia neoadyuvante con un único fármaco inhibidor de la proteína 1 de muerte celular programada (programmed cell death protein 1, PD-1) (nivolumab) logró una respuesta patológica importante (major pathological response, MPR) y una respuesta patológica completa (pathological complete response, pCR) en 45% y 15% de los participantes, respectivamente [13]. CheckMate-816 fue el primer ensayo clínico de fase III que demostró el beneficio de la inmunoterapia neoadyuvante (nivolumab) en pacientes con CPNM resecable, reportando una mediana de supervivencia libre de eventos 10.8 meses mayor con nivolumab más quimioterapia que con quimioterapia sola, además de una pCR de 24.0% y 22%, respectivamente [14]. Esta revisión incorpora las evidencias más recientes que evalúan la eficacia y la viabilidad de la monoterapia inmunológica neoadyuvante, la terapia de combinación inmunológica y los biomarcadores para la inmunoterapia neoadyuvante, con el fin de identificar la inmunoterapia perioperatoria óptima para el CPNM.

El primer estudio sobre inmunoterapia como terapia neoadyuvante perioperatoria para el CPNM fue CheckMate159, en el que participaron 21 pacientes tratados con nivolumab durante dos ciclos antes de la cirugía. Ese ensayo abrió una nueva era en la inmunoterapia perioperatoria, al registrar una tasa de MPR de 45% tras la terapia neoadyuvante con nivolumab, una supervivencia libre de recaída (relapse-free survival, RFS) a los 24 meses de 70% y una pCR de 10%. También confirmó la eficacia clínica y la seguridad de la monoterapia neoadyuvante con ICI [15]. A pesar de los resultados inicialmente prometedores, las tasas de MPR publicadas por otros estudios que utilizaron inmunoterapia neoadyuvante de agente único no fueron tan alentadoras. Por ejemplo, el estudio LCMC3 con atezolizumab como neoadyuvante en pacientes con CPNM en estadio IB–IIIB resecable con aberraciones genéticas en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR) o la quinasa del linfoma anaplásico (anaplastic lymphoma kinase, ALK) alcanzó 21% de MPR en el momento de la resección y una pCR de 7%, mientras que el uso de atezolizumab en otro estudio neoadyuvante arrojó una tasa de MPR de sólo 13% y una pCR de 7%. Estos datos sugieren que el atezolizumab ofrece ventajas en la supervivencia con respecto a los resultados históricos, pero se necesitan evidencias más convincentes para validar su efecto curativo.

Cuando se evaluó el tratamiento con nivolumab como agente único en el estudio NEOSTAR, la tasa de MPR fue sólo 17%, y la pCR de 9% [16]. Además, el uso de sintilimab en 49 pacientes en el estudio ChiCTR-OIC-17013726 y de durvalumab en 46 pacientes en el estudio IONESCO como tratamiento de agente único con un ICI en el contexto neoadyuvante reportó tasas de MPR de 40% y 17%, y pCR de 16% y 7%, respectivamente [17‒19]. El estudio TOP1501 demostró que el pembrolizumab fue eficaz y bien tolerado como terapia neoadyuvante en 30 pacientes [20]. Estos resultados indican que se están ensayando diferentes monoterapias con agentes anti-PD-L1, pero se requieren más estudios clínicos que ayuden a establecer la capacidad de la inmunoterapia neoadyuvante para mejorar la supervivencia de los pacientes con CPNM en estadio inicial (Tabla 1). En resumen, la tasa de MPR de la monoterapia perioperatoria con ICI, de 14%–45%, es significativamente superior a la de la quimioterapia neoadyuvante con cisplatino (MPR entre 10% y 15%), pero la tasa de beneficio clínico de estos tratamientos no fue tan elevada.

En general, se considera que la terapia inmunológica combinada neoadyuvante es un gran avance en la inmunoterapia perioperatoria. Actualmente se están investigando formas versátiles de terapia combinada, como la quimioinmunoterapia neoadyuvante, la inmunoterapia neoadyuvante más terapia antiangiogénica, la inmunoterapia dual neoadyuvante, la inmunoterapia neoadyuvante más radioterapia o quimiorradioterapia concurrente, y la inmunoterapia neoadyuvante más quimiorradioterapia (Tablas 1, 2).

La quimioinmunoterapia neoadyuvante representa la mayoría de los ensayos clínicos de inmunoterapia neoadyuvante y, por lo general, registra una respuesta patológica mejorada, con pCR y MPR más altos que con la inmunoterapia neoadyuvante de agente único, lo que prolonga la OS.

Puede existir cierta sinergia entre la inmunoterapia neoadyuvante y la quimioterapia. La quimioterapia puede inducir mutaciones genéticas en las células tumorales, produciendo así nuevos epítopos que, a su vez, pueden potenciar la inmunogenicidad del tumor y mejorar la eficacia de la inmunoterapia [21].

En un ensayo de fase II de 30 pacientes con CPNM en estadio IB–IIIA, el atezolizumab neoadyuvante combinado con quimioterapia logró tasas de MPR y pCR de 57% (17/30) y 33% (10/30), respectivamente [22]. De los 55 pacientes con CPNM en estadio IIIA del estudio SAKK 16/14 que se sometieron a resección quirúrgica y tratamiento posterior con cisplatino o docetaxel seguido de durvalumab, la tasa de MPR fue 62% (34/55), la tasa de pCR fue 18% (10/55) y la tasa de supervivencia libre de eventos (event-free survival, EFS) a un año llegó a 73.3% [23]. El toripalimab más quimioterapia doble basada en platino para pacientes con CPNM en estadio III produjo una tasa elevada de MPR, de 66.7%, y una tasa de pCR de 50% [24]. Aunque la quimioinmunoterapia neoadyuvante tuvo buena eficacia terapéutica, cabe mencionar los eventos adversos relacionados con el tratamiento. Un ensayo de brazo único con 21 pacientes que se sometieron a dos ciclos de nivolumab neoadyuvante cada dos semanas antes de la cirugía se asoció con pocos efectos secundarios, ningún retraso en la cirugía y una MPR de 45% (9/20) [15].

El estudio NADIM, con nivolumab más paclitaxel y carboplatino, mostró resultados clínicos sólidos, con una MPR de 83% (34/41), pCR de 63% (26/41), una tasa de supervivencia sin progresión (progression-free survival, PFS) a los dos años de 77.1% y una OS a los dos años de 89.9%. Sin embargo, 93% (43/46) de los pacientes presentaron eventos adversos relacionados con el tratamiento, 30% (14/46) de los cuales fueron de grado ≥3. Sin embargo, ninguno de los eventos adversos se asoció con retrasos en la cirugía o muertes relacionadas con el tratamiento [25]. El estudio SAKK 16/14 también reportó eventos adversos de grado ≥3 en 59 pacientes (88%), incluyendo dos eventos adversos fatales que se juzgaron no relacionados con el tratamiento [23].

El primer estudio de fase III para evaluar la quimioinmunoterapia neoadyuvante, CheckMate-816, con nivolumab neoadyuvante más quimioterapia, logró un aumento de aproximadamente 10 veces en la pCR, llegando a 24% (IC 95%, 18.0–31.0) en comparación con 2.2% (IC 95%, 0.6–5.6) entre los pacientes tratados únicamente con quimioterapia. La EFS del grupo experimental fue 31.6 meses, contra 20.8 meses del grupo de quimioterapia con agente único, lo que representa una mejora significativa. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (US Food and Drug Administration, FDA) aprobó recientemente el régimen de CheckMate-816, el cual podría representar un nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con CPNM con tumores ≥ 4 cm o que presentan ganglios positivos [14]. Están en curso otros ensayos clínicos de fase III, como el estudio AEGEAN, centrado en el durvalumab combinado con quimioterapia, y sus resultados se esperan con gran interés [26].

Los intervalos de tratamiento entre ciclos variaron en el diseño de todos los estudios mencionados. El intervalo entre ciclos de toripalimab, nivolumab, tislelizumab, durvalumab y camrelizumab fue generalmente de dos semanas antes de la cirugía, mientras que para el pembrolizumab y atezolizumab fue de tres semanas. Tras considerar exhaustivamente diversos factores, la mayoría de los estudios eligieron de dos a cuatro ciclos de tratamiento inmunológico para garantizar su eficacia y el cumplimiento del paciente, pero se necesitan más pruebas clínicas para identificar el régimen de medicación óptimo [27‒29].

Estudios anteriores han demostrado que la combinación de fármacos antiangiogénicos (Endostar) con quimioterapia en pacientes tratados con terapia neoadyuvante puede aumentar la eficacia terapéutica sin incrementar los efectos adversos en pacientes con CPNM en estadio IIIA–N2 [30]. Varios estudios clínicos recientes evaluaron la inmunoterapia neoadyuvante combinada con terapia antiangiogénica. En el estudio de fase II NCT04040361 se administraron dos ciclos de pembrolizumab y ramucirumab antes de la cirugía, y se eligió la MPR como variable de respuesta principal. El anlotinib se combinó con el pembrolizumab en un estudio neoadyuvante (NCT04762030. Ensayos futuros podrían evaluar otros ICI junto con diversos fármacos antiangiogénicos. La combinación óptima de estas terapias, la población objetivo ideal y la elección del tratamiento en el contexto de la progresión de la enfermedad requieren más estudios.

Cascone et al. examinaron la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante en el estudio NeoSTAR, que evaluó la combinación de anti-PD-1 más anti-CTLA-4 en el tratamiento del CPNM en estadio inicial. En comparación con el nivolumab, el nivolumab más el ipilimumab presentaron mayores tasas de MPR (22% frente a 38%) y de pCR (10% frente a 38%), lo que sugiere que la inmunoterapia dual tiene un potencial significativo durante el periodo perioperatorio en pacientes con CPNM operable [16]. El reciente estudio NeoCOAST combinó el durvalumab como neoadyuvante con tres fármacos en investigación: oleclumab, monalizumab y danvatirsen, y señaló que las estrategias combinadas pueden potenciar la eficacia como neoadyuvante del inhibidor de PD-L1 durvalumab, lo que se tradujo en tasas de MPR de 19%, 30% y 31.3% con oleclumab, monalizumab y danvatirsen, respectivamente, en comparación con la monoterapia con durvalumab (11.1%) [31]. Estudios clínicos en curso evalúan la eficacia y seguridad de dos ciclos de inmunoterapia neoadyuvante con durvalumab más ramucirumab (antiangiogénico) (NCT04040361), durvalumab combinado con FL-101 (anti-IL-1b, NCT04758949), oleclumab (anti-CD73) más quimioterapia, y monalizumab (anti-NKG2A) más quimioterapia (NCT05061550).

La radioterapia es un tratamiento estándar para muchos tumores. La radioterapia no sólo elimina las células estromales inhibidoras, mejorando indirectamente la actividad antitumoral del organismo, sino que también induce la muerte de células inmunógenas y expone la superficie de las células a la calpaína. La liberación de componentes inmunoestimulantes como la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad (High Mobility Group Box 1, HMGB1) y el trifosfato de adenosina (adenosine triphosphate, ATP) activa las células dendríticas y las células T efectoras, que a su vez aumentan las capacidades antitumorales del organismo. La radioterapia también puede inducir la expresión de varias citocinas proinflamatorias, como la interleucina-1β (interleukin-1b, IL-1β) y el factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor a, TNF α), que pueden inducir el microambiente inflamatorio del tumor y aumentar su factor de necrosis tumoral inmunitario [32, 33].

La inmunoterapia neoadyuvante más radioterapia obtuvo resultados positivos en ensayos clínicos recientes. Un estudio sobre quimiorradiación y durvalumab neoadyuvante en pacientes con tumores de CPNM en fase III potencialmente resecables registró una tasa de MPR de 77.8% (14/18, IC 95%, 54.3–91.5%) y una tasa de pCR de 38.9% (7/18, IC 95%, 20.2–61.5%). Setenta y cinco por ciento (18/24) de los pacientes se sometieron a cirugía tras la terapia neoadyuvante [34]. El durvalumab neoadyuvante con o sin radioterapia corporal estereotáctica (stereotactic body radiotherapy, SBRT) también logró mejores resultados, observándose MPR en 16 de 30 pacientes (53.3%) en el grupo de durvalumab más radioterapia, frente a 2 de 30 pacientes (6.7%) en el grupo de monoterapia con durvalumab [35]. Estos resultados sugieren que la inmunoterapia neoadyuvante más radioterapia o quimiorradioterapia son más eficaces que la monoterapia neoadyuvante con ICI. No obstante, este concepto sigue en evaluación (Tabla 2).

La terapia adyuvante postoperatoria puede eliminar las células tumorales «micrometastásicas» residuales indetectables que puedan existir en los ganglios linfáticos, los vasos sanguíneos o los linfáticos, retrasando o reduciendo la recaída postoperatoria y la metástasis, prolongando la PFS y la OS y mejorando la calidad de vida de los pacientes. La inmunoterapia adyuvante para pacientes perioperatorios incluye la monoterapia inmunológica adyuvante y la terapia combinada [36].

Con respecto a la quimioinmunoterapia como terapia adyuvante, la administración de atezolizumab tras la quimioterapia adyuvante es una opción prometedora de tratamiento para pacientes con CPNM resecable en estadio inicial. El estudio Impower010, el primero en incorporar la inmunidad al tratamiento del cáncer de pulmón en estadio temprano (atezolizumab), logró una mejora de 34% en la supervivencia libre de enfermedad (disease-free survival, DFS) en pacientes en estadio II–IIIA con PD-L1 ≥1%, una mejora también respaldada por el análisis provisional de la OS del atezolizumab en la Reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica de 2022 [37]. Con el éxito del estudio Impower010 y la aprobación de la FDA, la inmunoterapia auxiliar postoperatoria se convirtió en el criterio estándar [38].

Los pacientes con tumores PD-L1-positivos en estadio II–IIIA y puntuaciones de proporción tumoral (tumor proportion scores, TPS) de PD-L1 ≥50% se consideran objetivos clave de la terapia inmunoadyuvante. Keynote-091, un ensayo aleatorizado, triple ciego, de fase III, incluyó a un total de 1177 pacientes, quienes se distribuyeron aleatoriamente 1:1 para recibir pembrolizumab o placebo. El estudio estableció dos criterios de valoración primarios: DFS en todos los participantes y una TPS de PD-L1 ≥50% en los grupos. En la reunión plenaria virtual de la Sociedad Europea de Oncología Médica de 2022 se anunció que el estudio había alcanzado uno de los dos criterios de valoración primarios [39]. El pembrolizumab mejoró significativamente la DFS de la cohorte, independientemente del nivel de expresión de PD-L1 (53.6 frente a 42.0 meses; HR, 0.76; IC 95%, 0.63–0.91; p = 0.0014). Estos resultados sugieren que la inmunoterapia es un tratamiento adyuvante eficaz para el CPNM y podría prolongar significativamente la DFS postoperatoria en pacientes con CPNM. También sentaron las bases para otros estudios que pretendan evaluar la inmunoterapia adyuvante postquirúrgica.

Otros ensayos clínicos de fase III actualmente en curso evalúan la eficacia de la inmunoterapia adyuvante en pacientes con CPNM en estadio IB–IIIA resecado (Tabla 3).

Antes de la resección, el tumor del paciente es grande y abundante en neoantígenos, y su sistema inmunitario está relativamente intacto. La terapia anti-PD-1 en esta fase puede inducir la expansión en la sangre periférica de clones de células T neoantígeno-específicas asociadas con la mutación [13]. También puede potenciar plenamente la actividad de las células T inmunitarias antitumorales in vivo. Sin embargo, la cirugía puede contribuir a modificar las citocinas, los factores de crecimiento y las células inmunitarias a causa de la inflamación y las complicaciones neuroendocrinas y postoperatorias, lo que provoca inmunosupresión [40].

La terapia adyuvante se utilizará principalmente en pacientes con CPNM en estadios l y II resecables, pero la terapia neoadyuvante es preferible en pacientes con enfermedad en estadios IIIA a IIIC [41].

Además, el intervalo de tiempo entre la terapia neoadyuvante y la cirugía es de gran importancia. En un estudio preclínico en modelos murinos de cáncer de mama metastásico espontáneo se reportó que el periodo entre la primera administración de la inmunoterapia neoadyuvante y la resección del tumor primario debía ser corto (4–5 días) para lograr una eficacia óptima. Los autores también descubrieron que los cambios en el microentorno inmunitario, incluidas las diferencias en la proporción de células T específicas del tumor y su capacidad para producir interferón gamma (IFNγ), influyen en el tiempo de la operación [42].

Los estudios NADIM, NADIM II y CheckMate-816 registraron una mejora constante y reproducible de la tasa de respuesta patológica en pacientes tratados con inmunoterapia neoadyuvante en combinación con quimioterapia [14, 25]. NADIM II demostró una pCR superior en pacientes con CPNM en estadio IIIA resecable tratados con quimioterapia combinada con inmunoterapia. Los pacientes sólo se incluyeron en la cohorte de tratamiento inmunológico adyuvante (nivolumab) si eran R0 y recibieron la primera administración del fármaco entre la tercera y la octava semana tras la cirugía y durante un periodo de seis meses. Los resultados mostraron que el nivolumab neoadyuvante más quimioterapia aumentó significativamente la pCR en comparación con quimioterapia sola en los pacientes según la intención de tratar (intent-to-treat patients, ITT, 36.2% frente a 6.8%), y se reportó una mejor tasa de MPR (52% frente a 14%) y ORR (74% frente a 48%) con respecto a la quimioterapia sola [43].

Se ha estudiado clínicamente la inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante combinada con quimioterapia. La mayoría de estos estudios evaluaron de dos a cuatro ciclos de tratamiento neoadyuvante y un año para una terapia adyuvante eficaz. El tislelizumab se evaluó durante 8 ciclos y el atezolizumab durante 16 ciclos. Los ensayos de fase III en curso están explorando la seguridad y viabilidad de la inmunoterapia neoadyuvante combinada con quimioterapia para el CPNM. Se evaluó la combinación de diferentes fármacos (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, tislelizumab, toripalimab y sintilimab) con quimioterapia frente a quimioterapia sola, en la mayoría de los casos utilizando la EFS como criterio de valoración principal (Tabla 3).

Los biomarcadores de inmunoterapia para pacientes con CPNM resecable pueden dividirse, a grandes rasgos, en cuatro grupos: biomarcadores asociados con las células tumorales, biomarcadores asociados con el microambiente tumoral (tumor-microenvironment, TME), biomarcadores asociados con el huésped y biomarcadores relacionados con las células sanguíneas y la biopsia líquida.

Los biomarcadores tumorales del CPNM son sustancias presentes en el propio tumor o en el microambiente del huésped, o producidas por ellos, en respuesta a la tumorigénesis y la progresión. Los biomarcadores relacionados con las células tumorales de interés para la inmunoterapia perioperatoria incluyen la expresión de PD-L1, la TMB, la vía de respuesta al daño del DNA (DNA-damage response, DDR), la vía de recombinación dependiente de homología (homology-dependent recombination, HR), la deficiencia de recombinación homóloga (homologous recombination deficiency, HRD), mutaciones genéticas específicas (por ejemplo, en la vía del interferón gamma, mutaciones en KRAS y STK11) y los neoantígenos. Todos ellos pueden estar relacionados con la eficacia de la inmunoterapia perioperatoria [44].

Los anticuerpos contra PD-L1 que bloquean los puntos de control inmunitarios han revolucionado el tratamiento del CPNM avanzado [15]. El estudio CheckMate159 fue el primero que reportó una correlación entre la expresión de PD-L1 y la MPR/RFS en la terapia neoadyuvante con un único agente inmunológico. La expresión de PD-L1 se asoció con la remisión patológica, y los tumores PD-L1-positivos tendieron a mostrar una mejor RFS. El estudio LCMC3 reportó la respuesta patológica y de imagen a diferentes niveles de expresión de PD-L1 como criterios de valoración secundarios, y descubrió que niveles elevados de expresión de PD-L1 se asociaban con la MPR tras la inmunoterapia neoadyuvante en pacientes con CPNM de estadio temprano [45]. Un metaanálisis que estudió diez estudios de inmunoterapia neoadyuvante e incluyó un total de 461 pacientes con CPNM asoció niveles elevados de expresión de PD-L1 con una mejor respuesta patológica, señalando a 50% de PD-L1 como un punto de corte predictivo más fuerte que el 1% de expresión. Un informe presentado en la re­unión de ASCO de 2022 informó de que el tratamiento neoadyuvante con nivolumab en tumores con alta expresión de PD-L1 puede predecir la respuesta a largo plazo. Sin embargo, se requieren estudios prospectivos más amplios [46].

La expresión de PD-L1 también resultó significativa al considerar la inmunoterapia adyuvante. Impower010 demostró que los pacientes con una expresión de PD-L1 ≥1% presentaban un mayor beneficio en la DFS, especialmente en los pacientes con altos niveles de expresión [38].

No hay consenso sobre el uso de PD-L1 para estimar la eficacia del tratamiento neoadyuvante. El estudio CheckMate-816 reportó que los pacientes con expresión de PD-L1 ≥1% presentaban un beneficio considerablemente mayor del tratamiento que quienes tenían una expresión <1% [14]. De forma similar, en NADIM II se reportaron tasas de pCR de 41.7% y 61.1% en pacientes con expresión de PD-L1 de 1–49% o con TPS ≥50%, respectivamente, en comparación con la tasa de 15% en pacientes con expresión de PD-L1 <1%. Además, los pacientes con altos niveles de expresión de PD-L1 y TPS ≥1% tenían más probabilidades de lograr una pCR tras recibir nivolumab más quimioterapia [43]. Los resultados a tres años de ChiCTR-OIC-17013726 revelaron que los pacientes con PD-L1 ≥1% presentaban resultados clínicos más favorables que otros subgrupos (HR, 0.275; IC 95%, 0.078–0.976) [19]. Otro estudio de durvalumab neoadyuvante, solo o combinado con SBRT, reportó que la MPR se logró independientemente del estado del tumor en cuanto a PD-L1, tras ajustar la expresión basal de PD-L1 evaluada mediante inmunohistoquímica (IHC). Además, no se observaron cambios significativos en la expresión de PD-L1 al comparar las muestras tumorales del pretratamiento y de la resección quirúrgica en ambos grupos del ensayo y entre los pacientes con y sin MPR [35]. Otro estudio demostró que no existía asociación significativa entre la expresión de PD-L1 y la PFS [47].

La carga de mutación tumoral (tumor mutation burden, TMB) se define como el número de mutaciones somáticas por millón de bases en la región codificante del genoma tumoral. En los pacientes con CPNM avanzado tratados con inmunoterapia, la TMB se relaciona estrechamente con la eficacia y el pronóstico de los ICI. Esto no está tan bien demostrado en los pacientes con CPNM temprano que reciben inmunoterapia perioperatoria, y los estudios actuales aún se encuentran en fase exploratoria. Sin embargo, en general se acepta que la TMB guarda estrecha relación con la eficacia y el pronóstico de los ICI [48].

Un estudio sobre nivolumab como neoadyuvante en pacientes con CPNM en estadio I–IIIA reportó una tasa de MPR de 45%, con 311 pacientes con MPR y 74 pacientes sin ella, una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.01). Además, demostró que existía una correlación significativa entre la respuesta patológica y la TMB previa al tratamiento [15]. Un metaanálisis reciente sugiere que la TMB puede estar asociada con una mejor respuesta patológica a la inmunoterapia neoadyuvante, y aunque existen diferentes regímenes neoadyuvantes y adyuvantes y distintos métodos de detección de la TMB (secuenciación de nueva generación (next-generation sequencing, NGS) y secuenciación del exoma completo (whole-exome sequencing, WES)), una TMB elevada siempre se asocia con mayores tasas de MPR y pCR [49]. En LCMC3, los pacientes con valores elevados de TMB tendieron a presentar una mejor respuesta patológica, y una respuesta inmunitaria elevada de TMB se asoció con una mejor PFS. Esto indica que la TMB es un biomarcador predictivo potencial de la MPR durante la inmunoterapia neoadyuvante. Tras comprobarse en el estudio KEYNOTE-158 que los pacientes con un TMB alto obtenían resultados significativamente mejores que quienes tenían un TMB bajo, la FDA aprobó la monoterapia con pembrolizumab para los pacientes con un TMB alto, definido como ≥10 mutaciones/Mb, aquellos que mostraban progresión de la enfermedad tras tratamientos previos, y para pacientes con tumores sólidos metastásicos. Sin embargo, en otro estudio sobre inmunoterapias neoadyuvantes, la MPR del nivolumab combinado con ipilimumab fue sólo de 33%, lo que indica que la respuesta patológica no se asoció con la TMB [50]. Por lo tanto, se requieren más estudios sobre el valor predictivo de la TMB en la inmunoterapia neoadyuvante.

Las deficiencias de recombinación homóloga (HRD) son biomarcadores que pueden ser altamente predictivos de los resultados terapéuticos de la inmunoterapia neoadyuvante en pacientes con CPNM. Las mutaciones de genes supresores de tumores en las vías de reparación de daños al DNA (DDR) y de recombinación dependiente de homología (homology-dependent recombination, HR) fueron más frecuentes en los pacientes con MPR, lo que sugiere que los pacientes con mejor respuesta tenían más probabilidades de presentar eventos de HRD. Además, las mutaciones de la vía HR se asociaron con mejores respuestas de los pacientes a la inmunoterapia, independientemente del régimen de tratamiento y las características clinicopatológicas. También se ha observado que los pacientes en inmunoterapia con mutaciones de la vía RH presentan una TMB más elevada y una supervivencia más prolongada, además de un número sustancial de alteraciones de la vía RH en muestras multirraciales sin tratamiento [51, 52].

La reparación de apareamientos incorrectos (mismatch repair, MMR) es una de las múltiples vías que componen el sistema DDR. Las proteínas de MMR están relacionadas con la apoptosis, lo que indica que el TME puede promover indirectamente la supervivencia de las células tumorales al inhibir algunas vías DDR. Los defectos en los genes MMR que dan lugar a un estado de alta inestabilidad de microsatélites (microsatellite instability-high, MSI-H) provocan la acumulación de mutaciones y la producción de neoantígenos, que pueden potenciar la respuesta inmunitaria anticáncer [53]. Genes relacionados con la DDR como KMT2A, KMT2B, KMT2C, SETD2, POLE, POLD1 y DNMT3A también pueden ser biomarcadores predictivos de los resultados de la inmunoterapia en pacientes con CPNM resecable [52].

Los pacientes de CPNM con mutaciones en los principales genes impulsores, como EGFR y ALK, están excluidos o representan una proporción muy pequeña de las cohortes utilizadas en la mayoría de los estudios clínicos de inmunoterapia. Esto indica que la inmunoterapia convencional no se recomienda para los pacientes con CPNM positivos para los genes impulsores, especialmente durante el periodo neoadyuvante [27].

KEYNOTE-010, un ensayo clínico aleatorizado de fase III que comparó el pembrolizumab con el docetaxel, descubrió en su análisis de subgrupos de pacientes con CPNM con mutación del EGFR que el pembrolizumab no mejoraba la OS en comparación con el docetaxel. Sólo una modesta proporción de pacientes se benefició del tratamiento dirigido, y aunque no se observaron beneficios adicionales del tratamiento con ICI, sí se registraron efectos secundarios y toxicidad del fármaco [54]. La inmunoterapia neoadyuvante con un único agente debe utilizarse con precaución en pacientes con factores potencialmente negativos, como mutaciones sensibles al EGFR/fusiones de ALK. Las mutaciones EGFR/ALK son biomarcadores predictivos prometedores.

En el estudio NADIM, pacientes con mutaciones en los genes impulsores EGFR/STK11/KEAP1/RB1 tuvieron una PFS más corta que los pacientes sin mutaciones, lo que sugiere que los pacientes con estas mutaciones tienen menos probabilidades de beneficiarse de la inmunoquimioterapia neoadyuvante [25].

Con respecto al estado de la mutación STK11, KEYNOTE-042 demostró que los pacientes que recibieron monoterapia con pembrolizumab tuvieron mejor PFS y OS que quienes recibieron quimioterapia estándar. No está claro si la mutación STK11 es un factor pronóstico o predictivo en pacientes con CPNM que reciben tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 [10].

El microentorno inmunitario global puede considerarse un biomarcador de la eficacia de la inmunoterapia. Cada vez hay más pruebas de que el microbioma está asociado con los ICI, y podría influir sin duda en la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante. Entre los biomarcadores asociados con el microentorno tumoral se incluyen las células inmunitarias infiltrantes en el tumor y las puntuaciones del estado inmunitario [55]. Las primeras consisten en células inmunitarias con fenotipos específicos (por ejemplo, el clúster de diferenciación 4+, células T CD4+; el clúster de diferenciación 8+, células T CD8+, y células T FoxP3+) y la diversidad del repertorio inmunitario (por ejemplo, la biblioteca de receptores de células T).

Los primeros estudios demostraron que la infiltración masiva de células T CD4+ y CD8+ se asocia con una supervivencia mayor y un mejor pronóstico del tumor [56]. En muestras extraídas de pacientes que lograron una pCR con el tratamiento inmunoneoadyuvante, se observó en el campo visual un gran número de células T CD8+ infiltradas, linfocitos PD-1+, macrófagos CD68+, células T reguladoras FoxP3+ y linfocitos terciarios. También se observaron niveles más elevados de linfocitos infiltrantes de tumores (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) CD3+ y células T de memoria residentes en el tejido en las muestras quirúrgicas [50]. De forma similar, el número de células T CD3+ y PD-1+ aumentó en los pacientes con MPR en LCMC3 (NCT02927301) [45]. Los resultados del estudio CheckMate159, que evaluó la terapia neoadyuvante con nivolumab como agente único, sugirieron que el enriquecimiento de células T podría ser un biomarcador potencial, porque los pacientes que alcanzaron la MPR tras recibir terapia neoadyuvante con nivolumab presentaban mayores niveles de infiltración de células T CD8+ después del tratamiento que antes del mismo. Esto sugiere que los inhibidores de PD-1 pueden potenciar la activación de las células T antitumorales [13]. En otra cohorte de estudio, la expresión elevada de IHC en TIL CD8+ se asoció con una mejor OS (9.4 frente a 5.6 meses) [47]. Es importante señalar que en las muestras resecadas obtenidas para PCR el campo estaba muy infiltrado de células T CD8+, linfocitos PD-1+, macrófagos CD68+, células T reguladoras FoxP3+ y estructuras linfoides terciarias (tertiary lymphoid structures, TLS) [50].

En investigaciones posteriores se utilizó el análisis de secuenciación de RNA de múltiples subtipos de células inmunitarias en el microambiente tumoral para predecir la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante. En el estudio LCMC3 [45], el transcrito Ig-like 2 (Ig-like transcript 2, ILT2) se correlacionó positivamente con la MPR mediante la secuenciación de una sola célula en especímenes resecados quirúrgicamente. La ILT2 se expresó principalmente en células dendríticas, monocitos y macrófagos, y se correlacionó con la expresión de PD-L1. Una correlación lineal sugirió que la ILT2 se coexpresaba con la PD-L1 en las mismas células. El estudio también reportó que una reducción temprana en los niveles séricos de interleucina-8 (interleukin-8, IL-8) se asoció con una mayor supervivencia global (p = 0.015) [57]. Se observó una inflamación sistémica baja, que incluía la interleucina-6 (interleukin-6, IL-6), IL-8 y niveles elevados de IFN-γ, en los pacientes que mostraron una respuesta a largo plazo al tratamiento con ICI [58]. La señalización del factor de crecimiento transformante (transforming growth factor, TGF)-β también desempeñó un papel importante en la regulación del TME. El TGF-β promueve la invasión tumoral y la metástasis, induciendo la transición epitelial-mesenquimal (epitelial-mesenchymal transition, EMT) en el CPNM, y puede predecir el resultado clínico de pacientes con adenocarcinoma de pulmón (lung adenocarcinoma, LUAD) tratados con inmunoterapia [59, 60].

Entre los biomarcadores relacionados con el huésped se incluyen características generales (como el sexo, la edad y la distribución de la grasa corporal), simbiontes intestinales y características genéticas de la línea germinal del huésped (como el antígeno leucocitario humano (human leukocyte antigen, HLA), la diversidad y otras mutaciones específicas). El microambiente inmunitario es diferente tras la inmunoterapia. Al comparar los perfiles de expresión génica de las muestras resecadas quirúrgicamente con las muestras de pulmón normal, es posible utilizar el microambiente inmunitario del CPNM para predecir los resultados quirúrgicos. La secuenciación periférica de receptores de células T también puede resultar útil para predecir la respuesta de un paciente a la inmunoterapia. Una mayor abundancia de Ruminococcus y Akkermansia spp. en el intestino se asoció con la MPR en la terapia dual [16]. Otro estudio que realizó un análisis microbiano halló que la abundancia de Parabacteroides distasonis y Bacteroides vulgatus era mayor en los respondedores al bloqueo anti-PD-1 que en los no-respondedores [61].

Valores elevados de los cocientes neutrófilo-linfocito (neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR) y plaqueta-linfocito (platelet-tolymphocyte ratio, PLR) son indicadores de inflamación en el huésped y se asocian con una peor supervivencia global (overall survival, OS) en el CPNM. Un NLR y un PLR elevados antes del tratamiento también se asocian con una OS y una PFS más cortas y a peores tasas de respuesta en pacientes con CPNM metastásico tratados con nivolumab, independientemente de otros factores pronósticos [62]. El antígeno carcinoembrionario (carcinoembryonic antigen, CEA) y el fragmento de citoqueratina-19 (cytokeratin-19 fragment, CYFRA 21-1), que se han utilizado durante décadas para controlar la eficacia de la terapia antitumoral, también pueden ser útiles para predecir el resultado de los pacientes con CPNM [63, 64].

El DNA libre de células en el plasma se denomina DNA libre de células circulante (circulating cell-free DNA, cfDNA). El cfDNA existe en varios fluidos corporales del cuerpo humano, y su concentración cambia con el daño tisular, el cáncer y las reacciones inflamatorias, en las que las células de los pacientes tumorales se liberan en el organismo [65]. El cfDNA circulante se denomina ctDNA. La medición postoperatoria del ctDNA es un modo no-invasivo de detección de la enfermedad mínima residual (minimal residual disease, MRD) mediante biopsia líquida, y se ha utilizado ampliamente como biomarcador pronóstico en pacientes con CPNM incipiente [66]. Un estudio que realizó un seguimiento dinámico de 40 pacientes con CPNM en estadio I–III tras un tratamiento radical utilizando la tecnología CAPP-Seq demostró que los 20 pacientes positivos para ctDNA en cualquier punto temporal presentaban recurrencia de la enfermedad, con una mediana de tiempo de predicción anticipada de 5.2 meses [67, 68].

La comparación de los niveles de ctDNA antes y después de la cirugía puede ayudar a identificar a los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad. Un estudio retrospectivo que incluyó a 22 pacientes con CPNM en estadio IB–IIIA que recibieron inmunoterapia neoadyuvante combinada con quimioterapia, inmunoterapia doble o quimioterapia sola utilizó paneles de secuenciación de MRD de cáncer pulmonar para la detección de ctDNA antes y después de la terapia neoadyuvante postoperatoria y durante el seguimiento. Los pacientes con resultado positivo para la detección de ctDNA después de la terapia neoadyuvante y antes de la cirugía tuvieron un pronóstico de RFS más desfavorable (HR, 7.41; IC 95%, 0.91–60.22; p = 0.03]. Se detectó ctDNA en 31.8% de los pacientes entre 3 y 8 días después de la cirugía, y resultó ser un factor de riesgo independiente para la recaída (HR, 5.37; IC 95%, 1.27–22.67; p = 0.01). La detección de ctDNA tres meses después de la cirugía sugiere que podría predecir la recaída, con sensibilidad y especificidad de 83% y 90%, respectivamente [69]. Otro estudio en pacientes con enfermedad en estadio superior (III/IV) descubrió que quienes tenían un resultado positivo para ctDNA preoperatorio presentaban una RFS (HR = 3.812; p = 0.0005) y una OS (HR = 5.004; p = 0.0009) significativamente inferiores, y que la detección de ctDNA se adelantaba a los hallazgos radiográficos en una mediana de 12.6 meses [41].

Hallazgos tempranos del estudio NADIM sugieren que la depuración del ctDNA puede ser superior a la evaluación radiológica al predecir la supervivencia, y que el nivolumab neoadyuvante combinado con quimioterapia para el CPNM resecable podría ofrecer beneficios en la supervivencia a largo plazo [70]. El ensayo CheckMate-816 también sugirió que el ctDNA puede predecir la DFS y la OS a largo plazo, y que puede observarse una mayor pCR y una EFS más prolongada en los pacientes con depuración de ctDNA [14]. Una cohorte prospectiva y multicéntrica reclutó 950 muestras de plasma obtenidas en tres momentos perioperatorios (antes de la cirugía, y tres días y un mes después de la cirugía) de 330 pacientes con CPNM en estadio I–III. Se comprobó que el análisis perioperatorio del ctDNA era eficaz para la detección precoz de la MRD y la estratificación del riesgo de recaída, por lo que podría beneficiar al tratamiento de pacientes con CPNM [71].

Un estudio presentado en la Reunión Anual de la ASCO de 2022 reveló que la detección de ctDNA tras la cirugía podría indicar un mayor riesgo de recaída al controlar los efectos de la terapia adyuvante en pacientes con CPNM resecable. El índice de recurrencia fue de 33.33% (4/12) en pacientes con ctDNA detectable, y de 4.34% (1/23) en pacientes con ctDNA indetectable antes de la terapia adyuvante. Tras una mediana de seguimiento de 9.47 meses, 6 pacientes recayeron. Todos los pacientes con ctDNA negativo estaban libres de enfermedad tras la terapia adyuvante (11/11), mientras que quienes mostraron resultados positivos para ctDNA presentaron una tasa de recaída de 33.33% (1/3) [72]. Los resultados dl IMpower010 mostraron que el atezolizumab adyuvante combinado con quimioterapia brindaba beneficios para la DFS en pacientes con ctDNA positivo. La adición de atezolizumab como adyuvante puede reducir el riesgo de recurrencia en 28%, tanto en pacientes con ctDNA positivo como negativo. El Atezo como adyuvante más quimioterapia sólo fue eficaz en pacientes con expresión positiva de PD-L1 [38]. Yilong Wu et al. exploraron recientemente el valor pronóstico de la detección de MRD en pacientes con CPNM después de la cirugía, y reportaron un valor predictivo negativo de 96.8%. Esto podría representar a pacientes potencialmente curados, independientemente del estadio y de la terapia adyuvante [73].

Hay varios estudios clínicos en curso para evaluar el uso perioperatorio del ctDNA. NCT04966663 intenta utilizar la detección de ctDNA para ayudar a predecir si el tratamiento adyuvante tras la cirugía puede reducir la probabilidad de recaída del cáncer de pulmón, mientras que NCT04585477 explora si la administración de durvalumab puede reducir el número de células cancerosas circulantes en la sangre tras un resultado positivo de cáncer residual después del tratamiento estándar. Otros estudios han intentado utilizar el ctDNA como biomarcador con diferentes agentes inmunológicos como el nivolumab (NCT03770299) y el atezolizumab (NCT04267237) añadidos al tratamiento estándar (standard of care therapy, SOC) tras la cirugía, para comprobar su eficacia en comparación con el SOC solo. El estudio MEDAL (NCT03634826) busca confirmar prospectivamente el valor del DNA tumoral circulante y su metilación aberrante en el seguimiento longitudinal de los pacientes con cáncer de pulmón quirúrgico. A pesar de las ventajas pronósticas del ctDNA, no es muy sensible (20%), y podría no predecir la MRD de los pacientes con metástasis cerebrales [73]. Se requieren estudios adicionales para explorar el mecanismo subyacente a este fenómeno.

Otros biomarcadores están relacionados con las células de la sangre periférica (por ejemplo, las células T CD45RO+/CD8+, las células tumorales circulantes (circulating tumor cells, CTC) y otros marcadores moleculares como los exosomas) [74]. La exploración de fenotipos inmunitarios en la sangre periférica para la predicción de la MPR y de células inmunitarias innatas en la sangre periférica, como las células asesinas naturales (natrual killers, NK) y las células T similares a las NK que expresan ILT2 y NKG2A, podría ayudar a cuantificar la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante.

El ensayo CheckMate159 exploró la relación entre la eficacia y la expansión de células T tumorales específicas en la sangre periférica, y descubrió que los subtipos de células T tumorales específicas seguían aumentando con el tratamiento y al prolongarse el estado libre de enfermedad en los pacientes con MPR, pero disminuían en pacientes con enfermedad recurrente o que no alcanzaban la MPR [75]. En el LCMC3, una frecuencia menor de células NK ILT2+NKG2A+ e ILT2+NKG2A y de células T similares a las NK ILT2+ en la sangre periférica antes del tratamiento se asoció significativamente con la MPR, lo que sugiere que la ILT2 tiene un efecto negativo sobre el eje HLA-G y/o NKG2A/HLA-E. La expresión de NKG2D en las células NK se correlacionó con la afectación de los ganglios linfáticos, mientras que la expresión en las células T similares a NK y en las células T se correlacionó con la ausencia de dicha afectación, lo que sugiere que el eje NKG2D/NKG2D-L tiene un papel en el escape inmunitario tumoral. Estos datos inmunofenotípicos identifican nuevos mecanismos potenciales de escape inmunitario y nuevos biomarcadores y blancos terapéuticos potenciales [45].

Los resultados de la investigación clínica actual sugieren que el uso de un inhibidor de PD-1 combinado con quimioterapia (inmunoterapia neoadyuvante con quimioterapia) es superior a la monoterapia neoadyuvante con PD-1 y a la inmunoterapia dual [76].

Durante el periodo perioperatorio, las estrategias de tratamiento deben clasificarse según su modalidad precisa. Una estadificación TNM precisa es beneficiosa para identificar la estrategia de tratamiento adecuada. La clasificación patológica de los tumores puede ser útil para orientar el alcance de la resección quirúrgica. Qiu presentó en la reunión de la ASCO de 2022 que la tasa de MPR de pacientes con carcinoma de células escamosas (51.6%, 16/31) era significativamente mayor que la de pacientes con carcinoma de células no-escamosas (12.5%, 3/24) (p = 0.002) [77]. Además, el microentorno tumoral puede predecir la evolución y el desarrollo del tumor, mientras que los subtipos moleculares representan su heterogeneidad. Los criterios de valoración evaluados para la terapia neoadyuvante y perioperatoria fueron la EFS, la pCR y la MPR, mientras que los de la terapia adyuvante fueron la DFS y la OS.

La recurrencia postoperatoria del cáncer de pulmón y la metástasis siguen siendo problemas importantes. Cuanto más avanzado es el estadio, mayor es el riesgo de recurrencia y metástasis [14].

La tasa de supervivencia a cinco años de los pacientes en estadio I fue de 90% tras el tratamiento quirúrgico, con tasas similares de recurrencia local y a distancia de aproximadamente 5% cada una. Por el contrario, la tasa de recurrencia local de los pacientes en estadio IIB–IIIA es de 12–15%, con una tasa de recurrencia a distancia de 40–60% [15]. Por tanto, se recomienda la terapia adyuvante para pacientes perioperatorios con enfermedad en estadio II–IIIA, y también puede recomendarse para pacientes selectos en estadio IB. Aunque aún están en curso ensayos clínicos importantes, los estudios ya finalizados han arrojado resultados preliminares interesantes para la inmunoterapia, con una MPR de 22–45% para la monoterapia inmunológica y de 50–83% para la inmunoterapia combinada con quimioterapia [15‒17, 31]. La seguridad de la inmunoterapia es buena, lo que indica que la inmunoterapia neoadyuvante es una estrategia de tratamiento prometedora para pacientes con cáncer de pulmón resecable. En comparación con el enfoque adyuvante, la terapia neoadyuvante puede ayudar a eliminar las micrometástasis de forma temprana. Sin embargo, a pesar de la eficacia del tratamiento, el brazo del estudio se interrumpió anticipadamente debido a la toxicidad [50].

La seguridad quirúrgica tras la inmunoterapia neoadyuvante es de interés para los cirujanos, pero actualmente no existen indicadores de que la inmunoterapia repercuta en los resultados quirúrgicos. Un trabajo anterior demostró que la inmunoterapia neoadyuvante sola o en combinación con quimioterapia no provocó un número considerable de eventos quirúrgicos tardíos, con una tasa media global de resección quirúrgica de 88.7%. Tampoco aumentó la dificultad quirúrgica ni el riesgo perioperatorio. La incidencia media de complicaciones quirúrgicas fue 20.6%, con buen pronóstico para la mayoría de los pacientes. Las muertes tuvieron escasa relación con el tratamiento farmacológico [30].

Los estudios neoadyuvantes con un único agente inmunológico, como CheckMate159, LCMC3, PRINCEPS, TOPlS01, IoNESCO y ChicTR-OIC-17013726, incluyeron a pacientes con CPNM en estadio I-IIIb. Tras uno a tres ciclos de tratamiento, la MPR osciló entre 14% y 45%. Los estudios que combinan quimioterapia y terapia inmune neoadyuvante (NADIM, NCT02716038, SAKK 16/ 14) reclutaron a pacientes con enfermedad en estadio IB–IIIA para recibir de dos a cuatro ciclos. La tasa de MPR del estudio NADIM llegó a 85.36%, y la pCR alcanzó 71.4%. La MPR de los otros dos estudios fue aproximadamente 60%. El estudio neoadyuvante con doble terapia inmunitaria (NEOSTAR) reclutó a pacientes con cáncer de pulmón en estadio I-IIIA para tres ciclos de tratamiento, arrojando una tasa de MPR de 24% [16]. CheckMate-816 es actualmente el primer estudio de fase III que alcanza su criterio de valoración primario, y esperamos con interés la publicación de datos más detallados [14].

Con el fin de explorar las correlaciones entre los criterios de valoración patológicos y el beneficio a largo plazo, y a medida que más ensayos utilizan la MPR y la pCR como sustitutos del beneficio clínico de la terapia neoadyuvante, es urgente demostrar con claridad hasta qué punto estos criterios de valoración patológicos reflejan un beneficio en la supervivencia. Un análisis retrospectivo mostró que los pacientes que alcanzaron la MPR tras la quimioterapia neoadyuvante tuvieron una DFS y una OS significativamente prolongadas en comparación con quienes no la alcanzaron. Así pues, ¿se aplica este efecto a la terapia combinada inmunológica? En el ensayo NADIM (nivolumab más quimioterapia), la OS a 24 meses fue 100% en los pacientes que lograron MPR o pCR, y 85.7% en pacientes con una respuesta patológica incompleta (p = 0.002). Otro ensayo clínico de inmunoterapia neoadyuvante más quimioterapia (atezolizumab combinado con quimioterapia) reportó que la mediana de DFS de los pacientes que lograron la MPR fue 34.5 meses, frente a 14.3 meses en quienes no la lograron (p = 0.71) [25]. Aún se requiere una gran cantidad de datos clínicos para verificar la relación entre la pCR, la MPR y la OS, y la definición de MPR debe estudiarse más a fondo y estandarizarse.

Un retraso en la cirugía puede provocar la progresión del tumor. Las razones por las que puede retrasarse la cirugía incluyen diferencias en la valoración por imagen y reacciones adversas debidas al tratamiento. Una cirugía prematura puede causar complicaciones quirúrgicas graves, además de la infiltración de células inmunitarias estimulada por la inmunoterapia durante la respuesta antitumoral. Por lo tanto, es necesario determinar el intervalo de tiempo óptimo entre la inmunoterapia neoadyuvante y la cirugía. Un intervalo demasiado largo o corto reducirá la eficacia de la inmunoterapia. Mientras tanto, la investigación preclínica indica que los cambios en el microambiente inmunitario pueden ayudar a determinar el momento quirúrgico, y los efectos sobre la cirugía causados por la prolongación del intervalo pueden estar relacionados con la proporción de células T específicas del tumor y la producción de IFNγ [42].

Sigue siendo difícil detectar a los inmunorrespondedores mediante PD-L1, TMB u otros tipos de marcadores del microambiente inmunitario tumoral. La evaluación de la respuesta patológica utilizando tanto el tumor primario como los ganglios linfáticos (lymph nodes, LN) puede ser una forma importante de juzgar la eficacia de la inmunoterapia neoadyuvante [78]. Además, es importante preguntarse si la complementación de la MPR y la pCR con indicadores sustitutos o complementarios es la forma adecuada de monitorear los resultados postoperatorios a largo plazo. Más aún, ¿qué cambios microambientales se producen habitualmente tras la inmunoterapia? Los datos disponibles del estudio CheckMate816 mostraron que un nivel de expresión de PD-L1 en el tumor superior a 1% y un CPNM resecable en estadio III son factores predictivos del resultado [14]. Asimismo, la sensibilidad de la detección única postoperatoria de MRD de ctDNA es <50%. Aunque la detección longitudinal continua de MRD de ctDNA puede mejorar mucho su sensibilidad, ésta no es alta entre los pacientes con metástasis cerebrales (20%), y es posible que no se detecte MRD [73]. Se requieren más estudios clínicos para validar los méritos predictivos de cualquiera de estos factores.

Los diseños actuales de los ensayos de investigación sobre inmunoterapia perioperatoria no son iguales. Muchas cuestiones, como la selección de la terapia neoadyuvante, el uso de un inmunoadyuvante postoperatorio, la duración de la terapia adyuvante, la selección de la población objetivo y el seguimiento postoperatorio de la recurrencia y la metástasis, aún requieren más estudio. Se están publicando nuevos datos de seguimiento de la supervivencia a largo plazo. El resultado clínico a cinco años del tratamiento neoadyuvante con nivolumab fue mejor que el de los controles históricos, con una OS a cinco años de 80%, una RFS a cinco años de 60% y una mediana de RFS de 67 meses [46]. Se han publicado el «Consenso internacional de expertos sobre inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de pulmón no-microcítico» [27], el «Consenso de expertos sobre inmunoterapia perioperatoria para el cáncer de pulmón no-microcítico localmente avanzado» [28] y el «Consenso sobre predicción postoperatoria de recurrencia del cáncer de pulmón no-microcítico basado en marcadores moleculares» [29]. Esperamos con interés los resultados de más estudios de fase III sobre inmunoterapia neoadyuvante/adyuvante para el CPNM.

En comparación con los tumores avanzados, la investigación sobre el tratamiento perioperatorio en un periodo amplio abarca muchos cambios significativos durante el tratamiento. Numerosos factores, como los fármacos en el tratamiento, las estrategias terapéuticas y la distribución de la población, pueden cambiar drásticamente, afectando el progreso y los resultados de la investigación. Se necesita un mayor volumen de estudios para combatir estos sesgos potenciales.

En conclusión, la monoterapia neoadyuvante y adyuvante perioperatoria con ICI y la inmunoterapia combinada han mejorado con éxito la supervivencia y el pronóstico de los pacientes con CPNM resecable. Los resultados de ensayos clínicos recientes sugieren que los pacientes que reciben inmunoterapia neoadyuvante y adyuvante combinada con quimioterapia tuvieron mejores resultados que otras modalidades, con seguridad aceptable. Los fármacos perioperatorios de acción inmunitaria y los ciclos de intervalo variaron entre los estudios, y la mayoría de ellos eligieron de dos a cuatro ciclos para garantizar su eficacia y el apego del paciente a la terapia. Se necesitan más pruebas clínicas para identificar el régimen óptimo. También se evaluaron diferentes biomarcadores tumorales, como el TME, los asociados al huésped, las células sanguíneas y la biopsia líquida. Se requieren más estudios y resultados de la investigación clínica para identificar el régimen perioperatorio ideal.

FW: Conceptualización, supervisión, validación, diseño de la figura. YRP, ZL: Redacción del borrador original, diseño de la figura y las tablas. YF: Trazado de la figura. YP, YZ, JL, CX, YZZ, YS, GL: Revisión, edición. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión presentada.

Este estudio recibió fondos de las siguientes fuentes: 1) 2022.01-2024.12, Investigación de los efectos y el mecanismo del estado de estrés sobre la eficacia y el pronóstico de la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios en el cáncer de pulmón no-microcítico, financiado por la Fundación de Investigación Oncológica Clínica Xisike de Beijing (subvención Núm. Y-HS202102-0130), IP; 2) 2021. 01-2024.12, Mecanismo novedoso subyacente a la resistencia a la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios en el cáncer de pulmón no-microcítico: centrado en la señalización b2-AR en la célula T CD8+, financiado por el Fondo Científico Provincial de Hunan para Jóvenes Investigadores Excelentes (subvención Núm. 2021JJ20088), IP; y 3) 2020.01-2022.12, El papel de la vía b2-AR en las células T CD8+ dentro del microambiente tumoral en el efecto de la terapia de inhibidores de puntos de control inmunitarios del cáncer de pulmón no-microcítico, respaldado por el Grupo Chino de Oncología Torácica (CTONG)-Fundación para la Investigación del Cáncer de Pulmón ROCHE, IP.

Los autores desean agradecer al equipo multidisciplinario (MDT) de tumores torácicos del Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central del Sur por su impulso y orientación.

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.

Yurong Peng, Zhuo Li, Yucheng Fu, Yue Pan, Yue Zeng, Junqi Liu, Chaoyue Xiao, Yingzhe Zhang, Yahui Su, Guoqing Li, Fang Wu: rogress and perspectives of perioperative immunotherapy in non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2023 Jan 25;13:1011810 (DOI: 10.3389/fonc.2023.1011810). © 2023 Peng, Li, Fu, Pan, Zeng, Liu, Xiao, Zhang, Su, Li and Wu (traducción; nota del editorial acortada; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).