Utilidad de la fracción exhalada de óxido nítrico en las enfermedades profesionales: una revisión sistemática Open Access

Hace tres décadas, Alving, Weitzberg y Lundberg [1] reportaron la relación entre el asma, la inflamación eosinofílica y el nivel de la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO). Aún persisten numerosas cuestiones sin resolver relacionadas con el empleo de esta prueba. Asociada principalmente con la inflamación eosinofílica y la alergia, la FeNO se ha relacionado especialmente con el asma, el síndrome de solapamiento asma-EPOC [2], algunas formas de EPOC [2], la neumonía eosinofílica aguda y crónica, el síndrome de bronquiolitis obliterante y la rinitis alérgica [3].

Se ha estudiado ampliamente el uso de la FeNO para identificar la inflamación Th2 en el asma, pero persiste la controversia incluso en este tema: mientras la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) no recomienda incluir la FeNO en la guía de decisión para el tratamiento del asma [4], la declaración conjunta de la Sociedad Respiratoria Europea y la Sociedad Torácica Americana [5], además de varios documentos de posición nacionales, recomiendan incluir la FeNO [6, 7] en el diagnóstico de ciertos fenotipos de asma. En el contexto de las enfermedades pulmonares intersticiales, la concentración alveolar de NO se asoció con la extensión de la fibrosis intersticial, la proliferación de fibroblastos y los parámetros funcionales del pulmón [8], pero no hay consenso para recomendarla en el diagnóstico, el pronóstico ni las decisiones de tratamiento.

Las enfermedades respiratorias relacionadas con el trabajo abarcan una amplia gama de patologías respiratorias. De hecho, la fracción atribuible de las enfermedades respiratorias no-malignas de origen laboral en la población varía de baja (1% para la tuberculosis) a intermedia (16% para el asma y 30% para otras enfermedades granulomatosas, incluida la sarcoidosis) [9, 10]. La medición de la FeNO en personas expuestas a riesgos respiratorios tiene diversas ventajas: es una prueba no-invasiva, fácil de realizar, no es costosa y puede utilizarse en clínicas ambulatorias. En poblaciones bien seleccionadas, la FeNO puede ayudar a diferenciar el asma de otros trastornos respiratorios en la atención primaria [11].

Teniendo en cuenta las ventajas antes descritas y el hecho de que el tracto respiratorio representa una vía significativa para múltiples riesgos laborales, la FeNO podría tener un papel importante en la práctica de la medicina del trabajo.

Mediante esta revisión sistemática, pretendemos evaluar el beneficio del empleo de la FeNO en las enfermedades profesionales.

Nuestra pregunta de estudio específica fue: ¿hay evidencias que respalden el uso de la FeNO en el diagnóstico de enfermedades pulmonares profesionales?

Emprendimos una búsqueda sistemática en las bases de datos PUBMED y SCOPUS, utilizando términos de búsqueda específicos. «FeNO» y «occupation» fueron las palabras clave obligatorias, a las que añadimos uno de los siguientes términos: «asthma», «occupational bronchitis», «hypersensitivity pneumonitis (HP)», «fibrosis», «pneumoconiosis», «allergens», «particles», «dust», «vapors», «gases», «fumes» o «chemicals». La selección de los artículos no se restringió por el año de publicación.

Se incluyeron artículos que describen personas expuestas a alérgenos, productos químicos y partículas (polvo inorgánico u orgánico) en el entorno laboral, y también artículos sobre pacientes con enfermedades respiratorias ocupacionales. En el análisis final, sólo se utilizaron artículos que incluyeran una descripción de la exposición (tipo de riesgo laboral, industria, proceso) o una evaluación exhaustiva de la exposición (por ejemplo, con fines normativos, como la que se realiza en las clínicas a las que se remiten los pacientes para la confirmación de una enfermedad profesional).

Se utilizó una comparación entre personas expuestas, menos expuestas y no-expuestas para apoyar los resultados.

Para esta revisión sistemática se tuvieron en cuenta el asma ocupacional (AO), otras enfermedades pulmonares obstructivas ocupacionales y la enfermedad pulmonar intersticial ocupacional. Bajo el término «otras enfermedades pulmonares ocupacionales» se incluyeron tanto la bronquitis ocupacional como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) ocupacional. En la enfermedad pulmonar intersticial se incluyó también la neumoconiosis.

Se incluyeron artículos sobre estudios en seres humanos, revisados por pares (cohorte, casos y controles, transversales) que reportaran la(s) medición(es) de la FeNO en relación con una enfermedad profesional definida.

Se adoptaron los siguientes criterios de exclusión:

1. Artículos cuyo resultado fue un síntoma respiratorio relacionado con el trabajo y no una enfermedad profesional o relacionada con el trabajo

2. Revisiones de cualquier tipo, presentaciones de casos, documentos de conferencias, editoriales, cartas cortas y comentarios

3. Estudios en animales o experimentos celulares

4. Artículos referidos a la exposición en la población general o sin contenido específico sobre la exposición laboral

5. Artículos en lengua distinta de la inglesa

Se buscaron estudios hasta febrero de 2021. Los archivos extraídos se dividieron entre todos los coautores y se clasificaron según la variable principal, la población, el número de participantes, los riesgos laborales, las industrias, las ocupaciones, los comparadores y los resultados principales. También se pidió a los autores que describieran los puntos fuertes y débiles de los estudios, lo que sirvió para calificarlos en el paso final.

Tras esta primera ronda de selección, los artículos se agruparon en tres categorías, que reflejan el objetivo de esta revisión sistemática: 1) asma, 2) otras enfermedades pulmonares obstructivas y 3) enfermedades pulmonares intersticiales. La última incluyó las neumoconiosis y la HP ocupacional.

El diseño del estudio, la estrategia de reclutamiento, la evaluación de la exposición, el manejo de los factores de confusión y el ajuste de las covariables se utilizaron para evaluar la calidad de los estudios, siguiendo la metodología descrita por la herramienta de evaluación de la calidad de los estudios cuantitativos del Proyecto para una Práctica de Salud Pública Eficaz (Effective Public Health Practice Project, EPHPP) [12]. Al apreciar el sesgo de selección, seguimos la representatividad de la muestra según su alcance; por ejemplo, si se incluyó a más de 90% de los trabajadores del lugar de trabajo específico, calificamos la estrategia de reclutamiento como fuerte, aunque el número total de personas que trabajan en la industria fuera pequeño. Somos conscientes de que los resultados de un estudio clasificado como «fuerte» no necesariamente tienen la fuerza suficiente para definir una directriz, pero sí para apoyar el inicio de ensayos más amplios sobre el uso de la FeNO en una industria, exposición o enfermedad específicas. En los estudios realizados en centros de referencia para el diagnóstico de enfermedades profesionales el sesgo de selección es en cierto modo inevitable, porque el médico remitente selecciona los casos. Por lo tanto, se clasificaron como «razonablemente representativos» y se incluyeron en la clasificación «moderada».

La edad, la estatura, el índice de masa corporal (IMC), el sexo, la variación diurna, el tabaquismo, las enfermedades infecciosas agudas y el consumo de alimentos que contienen nitratos se consideraron factores de confusión específicos para las pruebas de FeNO [13, 14].

El uso de cuestionarios validados o de métodos estandarizados era obligatorio para calificar como sólida la recopilación de datos. En particular, para la medición de la FeNO se requirió cumplir las recomendaciones de la Sociedad Torácica Americana [15] para considerar fuerte al estudio; esto implica la medición de FeNO con un flujo espiratorio de 50 ml/s. Como es la técnica más utilizada, en adelante se le denominará simplemente FeNO.

Un diseño ciego se consideró fuerte sólo si se trató de un cegamiento claro sobre el alcance del estudio tanto para los investigadores como para los sujetos, lo cual es muy poco frecuente en la investigación en medicina del trabajo, porque explicar el estudio a los participantes y su conocimiento actual sobre la exposición laboral impide el cegamiento.

En la etapa inicial se identificaron 246 artículos en las bases de datos. Tras el filtrado automático de las revisiones, los estudios de casos y la edad de los participantes (para excluir los estudios sobre niños y adolescentes), se revisaron 148. Entre ellos, el tamizado de títulos y resúmenes identificó 23 estudios referidos a la población general, 35 que analizaban enfermedades no-profesionales, 10 informes de casos y series de casos con menos de 15 participantes, y tres duplicados. Treinta y seis estudios se referían sólo a los síntomas, sin diagnóstico específico, y 11 publicaciones analizaban únicamente el efecto de la exposición a diversos alérgenos. Como resultado, 28 artículos se incluyeron en el análisis final (Fig. 1).

En total, 16 estudios tenían como parámetro primario el uso de la FeNO para el asma. De ellos, 13 abordaron el valor de la FeNO en los criterios de diagnóstico, y tres estudios incluyeron la FeNO como parámetro sustitutivo de una intervención.

Empleo de la FeNO como criterio para el diagnóstico de la AO

La identificación de un valor umbral significativo de FeNO — ya sea un valor de referencia o la variación tras una exposición en el lugar de trabajo o una prueba de provocación por inhalación específica (specific inhalation challenge test, SIC) — fue el principal objetivo de estos estudios. La mayoría de los casos se referían a la variación de la FeNO desde el valor de referencia hasta 24 h después de una SIC, pero unos pocos estudios consideraron la variación de la FeNO en comparación con los valores de referencia en la población general [16].

En función de los sujetos incluidos en los estudios, identificamos dos diseños diferentes (véase la Tabla Suplementaria 1, Archivo Adicional 1, disponible en https://occup-med.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12995-022-00355-1#Sec17): el primero incluía investigaciones realizadas en centros especializados para confirmar la sospecha de AO en pacientes con una exposición muy diversa.

El segundo tipo de diseño de estudio se centró en una exposición específica (agente u ocupación) o en una categoría de agentes de AO, clasificados como de alto peso molecular (high molecular weight, HMW) y de bajo peso molecular (low molecular weight, LMW).

Seis estudios realizados en centros de referencia utilizaron la SIC como prueba de confirmación de la AO, y uno empleó la monitorización seriada del flujo espiratorio máximo (FEM). La evaluación de la exposición fue exhaustiva, tal y como exigen generalmente las normas de compensación específicas de cada país. Se tuvieron en cuenta los posibles factores de confusión y se utilizaron métodos estándar para la medición de todas las variables (véase la Tabla Suplementaria 2, Archivo Adicional 2).

En general, los estudios de los centros de referencia mostraron que la FeNO después de la SIC aumentaba significativamente con respecto al valor anterior a la provocación, pero reducía la sensibilidad del diagnóstico final de AO por parte de los expertos [17, 18]. La relación con la SIC dependía del nivel considerado como variación significativa de la FeNO antes y después de la prueba [17, 18, 19], de la presencia de atopia [18] y del tipo de agente (HMW o LMW) [20]. No hubo acuerdo sobre la variación óptima de la FeNO; el punto de corte varió de ≥10 ppb a 17.5 ppb, 25 ppb e incluso 50 ppb. La sensibilidad osciló entre 36.8 y 45.3%, y la especificidad entre 81.2 y 100%.

Un estudio utilizó como prueba de referencia la medición del FEM en serie analizada por el programa informático Oasys [21]. En el caso de los fumadores con más de 14.7 ppb y de los no-fumadores con más de 22.1 ppb, los valores de FeNO medidos en las 24 h siguientes a la exposición laboral tuvieron una buena correlación con la hiperreactividad bronquial inespecífica.

Van Kampen et al. [22] realizaron un pequeño estudio para medir la FeNO durante dos semanas de exposición laboral y dos semanas sin ella. Se estableció un punto de corte de 20 ppb como aumento significativo relacionado con el trabajo. Los pacientes se sometieron a una evaluación exhaustiva (atopia, sensibilización específica al agente, función pulmonar y FEV₁ seriado, hiperreactividad bronquial inespecífica y específica) y finalmente un experto médico los clasificó como AO o no-AO. Con base en el punto de corte de 20 ppb, nueve de cada diez clasificados finalmente como AO mostraron un aumento de la FeNO tras la exposición laboral. Todos los casos positivos a la FeNO procedían de la exposición a sustancias conocidas por inducir AO de origen inmunológico. Cuatro de los 23 casos que finalmente se clasificaron como no-AO no mostraron un aumento de 20 ppb: uno con exposición al cobalto, otro expuesto a polvo de formaldehído y plástico, otro a lacas y otro a enzimas detergentes. Salvo el último, ninguno mostró sensibilización al agente incriminado.

La atopia aumentó el nivel de referencia de la FeNO [19]. Se encontraron resultados inconsistentes en cuanto a la variación de la FeNO tras la SIC en diferentes muestras [18, 23]. La exposición a agentes HMW fue el único factor asociado con una variación de ≥17 ppb en la FeNO tras la SIC [23] en una amplia muestra de casos de AO diagnosticada por SIC. En otro estudio, el valor inicial de la FeNO fue mayor en la exposición a los agentes HMW que a los LMW, pero sólo se encontró un aumento significativo después de la SIC para los agentes LMW [19]. Un estudio relativamente pequeño dirigido a los agentes LMW no encontró diferencias significativas en el cambio de la FeNO (aumento de 20% o >6 ppb) 24 h después de la SIC en 16 casos con SIC positiva, en comparación con 16 casos con SIC negativa [24]. En resumen, es difícil llegar a una conclusión sobre la importancia de la variación de la FeNO relacionada con el peso molecular de los agentes ocupacionales, en parte porque el umbral considerado significativo era diferente; en algunos estudios, el número era demasiado pequeño para alcanzar la significación estadística y, además, la evaluación final como AO difiere en cada país.

Los estudios dirigidos a algunas exposiciones específicas suelen incluir un número reducido de casos. Cuando se realizó la SIC, se comparó la significación de la FeNO basal o la variación de la FeNO con este patrón de oro. Por ejemplo, en el caso de productos de limpieza como el hipoclorito de sodio [25], se encontró un aumento significativo tras la SIC con blanqueador, pero esto no se reflejó en todos los casos positivos a la SIC. En otro estudio en el que se incluyeron pacientes expuestos a una mezcla de productos de limpieza [26], los valores de FeNO de referencia fueron similares a los del grupo de control.

La SIC con isocianatos indujo un aumento significativo de la FeNO en dos estudios independientes que pretendían identificar el mecanismo de la inflamación en este tipo de asma [27, 28]. El primero identificó la pared de las vías respiratorias como fuente del aumento de la FeNO. Después de 24 horas, tanto la FeNO con un flujo espiratorio de 50 ml/s como la concentración de FeNO bronquial aumentaron significativamente sólo en los pacientes con SIC positiva. El segundo encontró una buena correlación entre la variación de la FeNO y los eosinófilos en el esputo, y aportó datos interesantes sobre la duración del aumento de la FeNO después de la SIC, que alcanzó su punto máximo a las 24 h sólo en los pacientes positivos a la SIC. Se mantuvieron niveles superiores a los iniciales hasta 7 días después de la SIC, aunque no fueran estadísticamente significativos.

Sólo encontramos un estudio referido a panaderos y peluqueros, dos ocupaciones expuestas a una variedad de alérgenos, la mayoría de los cuales se encuentran en la categoría HMW. Aunque el número de personas incluidas en el análisis era bastante grande, el número de casos era bajo, y el desequilibrio entre estas dos ocupaciones en los casos y los controles podría sesgar la exposición [29]. Al igual que en los estudios realizados en centros de referencia, la especificidad de los valores basales de FeNO para el diagnóstico de asma fue mejor que su sensibilidad cuando el punto de corte se fijó en >25 ppb, como recomienda la Sociedad Torácica Americana [15]. Cuando los niveles de FeNO se compararon con los valores teóricos de referencia para la edad, el sexo y el hábito de fumar [16], o cuando el punto de corte se fijó en niveles más bajos (>8.5 ppb) junto con un cuestionario positivo, la especificidad disminuyó, mientras que la sensibilidad aumentó [29]. Un cuestionario se consideró positivo si la persona notificó un diagnóstico de asma o al menos uno de los síntomas respiratorios (sibilancias, falta de aire, opresión en el pecho, tos y esputo) durante los últimos 12 meses; si los síntomas aparecieron después de comenzar el empleo, y si los síntomas están presentes durante los días de trabajo y mejoran o desaparecen durante los fines de semana o las vacaciones [30].

La FeNO se utilizó también como parámetro sustitutivo de la eficacia de una intervención para prevenir los síntomas respiratorios y la AO (Tabla 1).

Un estudio [31] comparó dos intervenciones (educación + un mejor control de la exposición) con un programa educativo solamente y con ninguna intervención en un ensayo de grupo aleatorizado. El estudio se refería a 18 panaderías de supermercado de una ciudad, y el proceso de aleatorización de grupos se refería a la selección de un número igual de unidades, estratificadas en función del número de empleados y el volumen de producción. Los resultados de la intervención consistieron en una reducción de los síntomas respiratorios relacionados con el trabajo y una disminución de más de 10% de la FeNO inicial. Un año después de la intervención, sólo se observó una reducción en los sujetos con una FeNO inicial >25 ppb. No se utilizó ninguna otra medida objetiva (por ejemplo, la hiperreactividad bronquial o la función pulmonar) para comparar la eficacia de la intervención.

Otro proyecto, desarrollado por Dressel et al., se dedicó a la prevención de síntomas respiratorios y alergias en ganaderos [32] con la introducción de un nuevo programa educativo. El estudio incluyó únicamente a ganaderos con diagnóstico de asma ocupacional. Se midieron la FeNO y la función pulmonar antes y después de la aplicación del programa. La FeNO se redujo especialmente en sujetos con valores iniciales elevados. Los valores de FeNO se mantuvieron bajos después de otro año de seguimiento [33]. Los valores espirométricos no cambiaron significativamente a corto plazo (4–6 semanas) después de la intervención, ni después de un año. El sesgo de selección y los cambios en el manejo de la exposición durante el seguimiento [31], o la tasa de abandono [33] ubicaron a dos de los tres estudios en el grupo de calidad moderada (Tabla 2).

Sólo dos estudios se dedicaron específicamente a la enfermedad pulmonar obstructiva ocupacional (véase la Tabla Suplementaria 3, Archivo Adicional 3): un gran estudio poblacional [37] y otro de un equipo de investigación sobre nanopartículas [38].

El primer estudio se realizó en 13,336 sujetos que participaron en la Encuesta Nacional de Evaluación de Salud y Nutrición, quienes se sometieron a mediciones de FeNO y espirometría. La EPOC se definió como FEV₁/CVF prebroncodilatador <70%. La exposición laboral a polvos minerales, polvos orgánicos, gases de escape, otros humos y el tabaquismo pasivo se correlacionó significativamente con la EPOC. La exposición laboral a largo plazo a polvos orgánicos, humos de escape y tabaquismo pasivo en el lugar de trabajo se correlacionó positivamente con la EPOC en sujetos con FeNO ≤50 ppb. El grupo probablemente asmático (definido con base en una FeNO >50 ppb) procedente de lugares de trabajo con exposición a largo plazo a polvos orgánicos y gases de escape tenía un menor riesgo de EPOC. Esto sugiere dos conclusiones: en primer lugar, que la inflamación eosinofílica está menos asociada con la EPOC en los sitios de trabajo con exposición a inhalantes y, en segundo lugar, que una exposición similar a largo plazo podría dar lugar a diferentes tipos de inflamación de las vías respiratorias.

El segundo estudio se enfocó en la bronquitis crónica. Se trató de un pequeño estudio en el que se investigó a personal con mucho tiempo de exposición a nanopartículas (media + desviación estándar = 18 + 10.3 años), en el que se comparó la espirometría y el NO después de la jornada laboral, además del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF), leucotrieno B4 (LTB4) y leucotrieno E4 (LTE4) en el condensado del aliento exhalado con controles no-expuestos (trabajadores de oficina). Se identificó la bronquitis crónica mediante la anamnesis. No hubo diferencias significativas en el NO basal entre el grupo expuesto y el no-expuesto, pero se observó una reducción del NO, del FEV₁ y del FEV₁/CVF después de la jornada laboral en los trabajadores con nanopartículas. Los autores explicaron la reducción de la FeNO como una expresión de los mecanismos oxidativos inducidos por las nanopartículas en las vías respiratorias, que conducen al consumo o al secuestro del NO [38]. Dado que no hubo bronquitis crónica en el grupo no-expuesto, no se realizaron comparaciones directas de la FeNO en pacientes con bronquitis ocupacional y los controles.

Un proyecto realizado en una cohorte de probadores de motores diésel exploró el impacto de la exposición laboral en el sistema respiratorio. Este proyecto descubrió que un patrón pulmonar obstructivo era representativo de los efectos a largo plazo de estos riesgos, tras ajustar la edad, el peso, la altura, el tabaquismo y el hábito de beber [39]. Además, la función pulmonar fue similar entre los fumadores y los no-fumadores dentro del grupo expuesto a los gases de escape diésel, lo que sugiere que la exposición laboral tuvo un efecto mayor sobre la función pulmonar que el tabaquismo. La FeNO se midió también en la misma muestra, sin que se observaran diferencias entre los sujetos expuestos y los no-expuestos [40]. Lamentablemente, no se encontró relación entre la FeNO y el diagnóstico de EPOC. Sin embargo, hubo una reducción significativa del FEV₁ y del FEV₁/CVF, compatible con el patrón ventilatorio de la bronquitis ocupacional en los trabajadores expuestos; la FeNO fue similar a la del grupo de control.

Otros dos estudios se refieren, aunque no como parte de su objetivo principal, a la relación entre la FeNO y la enfermedad pulmonar obstructiva ocupacional. El primero exploró varios marcadores inflamatorios además de la FeNO, como la interleucina 8 y el nitrito en el condensado del aliento exhalado en empleados no-fumadores que trabajaban en un edificio dañado por el agua en repetidas ocasiones, con ventilación inadecuada y altos niveles de moho [41]. La exposición comenzó unos cinco años antes. No se encontró relación entre los síntomas actuales y la FeNO. La FeNO fue significativamente menor sólo en el grupo con diagnóstico de bronquitis crónica. El segundo estudio encontró una disminución significativa del FEV₁ y el FEV₁/CVF en los trabajadores expuestos durante un periodo corto a hidrocarburos petroquímicos procedentes de refinerías de petróleo en comparación con un grupo pareado de trabajadores de oficina. Las muestras de este estudio no incluían pacientes con EPOC o asma. La FeNO se midió una vez, durante la jornada laboral, y no se especificó la relación de esta medición con la exposición reciente o la duración de ésta. En comparación con los controles, la media de FeNO fue más baja, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa [42], aunque cabe notar que este estudio presentaba cierta incertidumbre en los procedimientos de selección (véase la Tabla Suplementaria 4, Archivo Adicional 4). En pacientes con síndrome obstructivo de las vías respiratorias distales expuestos previamente a polvo de fibra de vidrio, la FeNO no se correlacionó con la exposición acumulada [34], si bien no se midió el componente alveolar de la FeNO. El estudio fue retrospectivo y no se indica claramente la selección de los pacientes.

La FeNO ha sido objeto de investigación en las enfermedades pulmonares intersticiales (véase la Tabla Suplementaria 5, Archivo Adicional 5 [43, 44, 45]). Los primeros hallazgos en la HP mostraron que la FeNO en el flujo alveolar era mayor que en el asma y en los controles sanos [35]. Estos resultados se vieron confirmados por otras investigaciones, que señalaron a la FeNO como una característica distintiva de la HP [36]. Para ello, incluso se definió que un valor de corte de 41 ppb permitía una sensibilidad (76.9%) y especificidad (85.4%) óptimas para diagnosticar la HP. Por desgracia, ninguno de estos estudios menciona datos sobre la exposición laboral.

Los dos estudios sobre HP que incluyeron también la exposición profesional no revelaron señal alguna de los niveles de FeNO en la HP ocupacional. El primero [46] comparó 11 casos de HP confirmada con 14 casos con sospecha de HP, que no cumplían todos los criterios principales: identificación de la exposición e historial médico adecuado y/o detección de precipitinas en suero o lavado broncoalveolar, patrón histológico de HP y SIC positiva. La FeNO se midió antes y 24 h después de la SIC. El estudio no mostró diferencias en la FeNO basal entre los dos grupos ni en el nivel de FeNO antes y después de la SIC en los casos confirmados con HP, con SIC positiva.

El segundo estudio se diseñó específicamente para investigar la afectación de las pequeñas vías respiratorias en la HP [47]. Se midió la FeNO al inicio y después de cuatro semanas de tratamiento. A pesar de la mejora funcional y clínica (reducción de los síntomas, mejor prueba de marcha de 6 minutos), la FeNO no cambió. La recopilación de datos y los factores de confusión se abordan adecuadamente, pero persiste cierto sesgo en el proceso de selección; ambos son casos procedentes de centros de referencia, un sesgo que puede ser difícil de superar en el caso de una enfermedad relativamente rara, que necesita pruebas exhaustivas y complejas para su diagnóstico (véase la Tabla Suplementaria 6, Archivo Adicional 6 [43, 44, 45]).

En la neumoconiosis, la utilización de la FeNO se evaluó en una muestra más pequeña de mineros de carbón jubilados [48], sin datos claros sobre la representatividad. La FeNO fue significativamente menor en los fumadores actuales y en quienes tenían un FEV₁ más bajo. No se observaron diferencias entre los pacientes con opacidades pequeñas o grandes y los controles (trabajadores anteriormente expuestos, sin silicosis). La exposición a los nanotubos de carbono también se relacionó con un nivel menor de FeNO [49] tras ajustar por la enfermedad cardiovascular, inflamatoria o metabólica diagnosticada por el médico, el nivel educativo, la infección reciente, el recuento de glóbulos blancos y la exposición previa a sustancias químicas. La relación fue más sólida en los no-fumadores y dejó de ser estadísticamente significativa cuando se corrigió para la exposición previa a las nanopartículas.

Por el contrario, en los trabajadores con asbestosis y placas de asbesto, la FeNO fue significativamente mayor que en los controles [50]. Sin embargo, los pacientes con engrosamiento pleural difuso relacionado con el asbesto presentaron una FeNO similar a la de los controles. Se encontró una relación inversa entre la FeNO y la capacidad pulmonar total en los casos con asbestosis. Los autores sugirieron una continuación de la inflamación incluso en las lesiones quiescentes (placas) en el engrosamiento pleural difuso. Según su interpretación, o bien el proceso de fibrosis se completó y la inflamación local era mínima, o la fusión de las capas pleurales visceral y parietal alteró la producción de NO en estas zonas.

La FeNO mostró tendencia a disminuir al aumentar la exposición acumulada al berilio [51], pero las diferencias entre los altamente expuestos, los poco expuestos y los controles no fueron estadísticamente significativas. El número de pacientes con fibrosis intersticial difusa no se mencionó en el estudio, pero el ajuste para esta variable no influyó en la FeNO.

La introducción de la medición de la FeNO en la práctica clínica tiene muchas ventajas: el método es fácil de realizar, no es invasivo, es fiable y no causa efectos secundarios. Se ha evaluado ya el costo económico de su introducción en la medicina primaria en el diagnóstico del asma, y parece prometedor [52]. Algunos lineamientos nacionales sobre el asma incluyen la FeNO en la evaluación inicial y en el enfoque terapéutico [53], pero para la práctica de la medicina del trabajo no hay consenso sobre su utilidad. La variedad de exposiciones y condiciones de trabajo, por un lado, y de las diversas patologías respiratorias, por otro, representan barreras importantes que deben superarse para obtener una respuesta definitiva.

Uno de los objetivos de esta revisión sistemática fue identificar las posibles aplicaciones de la medición de la FeNO en la medicina del trabajo. Concretamente, la medición de la FeNO puede ser útil para las siguientes enfermedades relacionadas con el trabajo: asma, bronquitis laboral y enfermedades pulmonares intersticiales.

En la AO, la FeNO se utilizó para el diagnóstico y para demostrar el efecto de una intervención. Se trataba de estudios bien diseñados, con una evaluación exhaustiva de la exposición y métodos de alta calidad para las variables introducidas en el análisis, aunque se llegó a conclusiones tanto coincidentes como divergentes.

Las mediciones de FeNO después de la SIC (o después de la exposición a agentes asmáticos) se hicieron 24 h después de la exposición en ocho de los 13 estudios. Algunos estudios midieron la FeNO antes y después de 24 h, pero al final comunicaron los resultados de la medición de 24 h, que parece el mejor enfoque para la SIC. Los demás basaron sus conclusiones en la FeNO de referencia o en una exposición más prolongada (por ejemplo, dos semanas). Cuando se utilizó este último método, la variación de la FeNO se comparó con la variación de la función pulmonar ambulatoria durante el trabajo y fuera de él, y con la SIC. La evaluación de los casos por parte de los expertos determinó que la medición de la FeNO era útil para pocos pacientes con una prueba de SIC negativa, pero la muestra era bastante pequeña.

Los resultados relativos a la sensibilidad y la especificidad de los estudios incluidos son comparables. Todos los estudios mostraron mejor especificidad y valor predictivo negativo cuando se añadió la FeNO al proceso de diagnóstico. El mayor desacuerdo que deberán abordar futuras investigaciones se relaciona con el significativo nivel de variación. En este sentido, los resultados fueron muy heterogéneos, incluso en estudios realizados en centros de referencia, en condiciones de laboratorio estrictamente controladas. El nivel de variación más bajo considerado como un buen compromiso entre la sensibilidad y la especificidad fue 13 ppb [18], otros encontraron 17 ppb [20]; en otros estudios, la variación se expresó como porcentaje del nivel inicial (un aumento de 20% o 25%) [19, 24]. La distinción entre fumadores y no-fumadores también es importante, porque el tabaquismo tiene gran influencia en el nivel de FeNO. Aunque los fumadores presentan en general niveles de FeNO más bajos, los fumadores asmáticos tienen niveles mayores de FeNO que los fumadores no-asmáticos [54]. En un estudio incluido en el presente análisis, el nivel significativo para los fumadores fue de 14.7 ppb, 33% inferior al de los no-fumadores [21].

Algunos estudios reconocieron el valor de la FeNO basal y consideraron significativos los niveles generalmente aceptados para esta patología [15], pero, por ejemplo, en la exposición al isocianato, la FeNO basal fue significativamente más alta (62 ppb) en casos con SIC positivo [28].

Teniendo en cuenta todo lo anterior, hubo hallazgos consistentes sobre el momento de la medición, y encontramos que la especificidad fue mayor que la sensibilidad en la variación de la FeNO en el SIC. El principal argumento contra la introducción actual de la FeNO como criterio de diagnóstico del asma ocupacional es la discrepancia entre los umbrales significativos detectados en diferentes estudios.

La conclusión de los estudios en los que se utilizó la FeNO para demostrar la eficacia de una intervención es similar. En ambos proyectos referidos al asma de los agricultores, la FeNO resultó más sensible que la espirometría para medir el resultado de una intervención. Sin embargo, la tasa de abandono fue bastante alta en el seguimiento a un año, lo que reduce su utilidad para la predicción a largo plazo de los síntomas.

En el proyecto dedicado al asma ocupacional en los agricultores [32, 33], la FeNO fue un indicador más sensible de los cambios a corto y largo plazo de la inflamación bronquial. Otros estudios sobre el asma no-ocupacional llegan a la misma conclusión. En pacientes con sospecha de asma y FEV₁ y FEV₁/CVF normales, la FeNO se correlacionó significativamente con la hiperreactividad a la metacolina [55]. Una FeNO elevada y persistente también predijo un deterioro más rápido de la función pulmonar en los asmáticos [56].

El valor de la FeNO en la EPOC está menos bien caracterizado que en el asma. El tabaquismo, uno de los principales factores de riesgo de la EPOC, contribuye en gran medida a ocultar los resultados del NO. De hecho, en los pacientes con EPOC que dejan de fumar, la FeNO es significativamente mayor que en quienes persistían en el tabaquismo [48]. En los periodos estables de la EPOC, la FeNO está ligeramente elevada [50] sin relación con la inflamación eosinofílica [48]. Un metaanálisis demostró que la FeNO no se eleva en las exacerbaciones de la EPOC [50]. Durante las exacerbaciones, el nivel de FeNO no depende de la gravedad de la enfermedad, pero ayuda a diferenciar entre asma y EPOC [57] y podría ser predictivo de una mejor respuesta a los corticosteroides [49]. Existen argumentos procedentes de los estudios de la población general para considerar la FeNO para una detección precoz de la EPOC [58] y de la superposición de asma y EPOC, una condición asociada con varias ocupaciones [59]. Normas internacionales anteriores para la técnica de la FeNO recomendaban una técnica espiratoria única [60], que mide predominantemente el componente de las vías respiratorias mayores para el NO. La recomendación actual de la Sociedad Respiratoria Europea (European Respiratory Society, ERS) [61] se refiere explícitamente al componente alveolar del NO (en especial a la concentración de NO en la fase gaseosa de la región alveolar o acinar) y a los procedimientos para evaluar la inflamación de las pequeñas vías respiratorias y las enfermedades intersticiales mediante esta técnica. El método requiere más tiempo e implica procedimientos de garantía de calidad más complejos, y existen pocas publicaciones que reporten valores de referencia en las poblaciones generales.

Debido a las limitaciones mencionadas de la FeNO, el conocimiento relativo a los valores para los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas (aparte del asma) es limitado. El estudio más amplio [39] que se incluyó en esta revisión subrayó la necesidad de continuar la investigación en este ámbito, en particular para los polvos minerales, polvos orgánicos, gases de escape, otros humos y el tabaquismo pasivo. En otros dos estudios que evaluaron enfermedades pulmonares obstructivas [38, 41], la FeNO se redujo cuando se midió después de la jornada laboral. Ambas investigaciones incluyeron sólo a no-fumadores con una exposición acumulada durante más de cinco años a agentes ocupacionales asociados con la bronquitis. En el grupo expuesto a las nanopartículas, la FeNO se redujo significativamente después de la jornada laboral [38], mientras que en el grupo expuesto a la contaminación del aire interior sólo se observó un impacto similar en pacientes con bronquitis crónica [41]. Ambos estudios incluyeron otros marcadores de inflamación aguda de las vías respiratorias, que se modificaron significativamente durante la jornada laboral. Cabe señalar que, en el primer estudio [38], la bronquitis crónica sólo estaba presente en el grupo expuesto. Aunque ambos estudios aportan argumentos sobre el efecto agudo de la exposición, sólo el segundo tendría interés por una mayor respuesta inflamatoria posterior a la exposición en pacientes ya diagnosticados con bronquitis crónica.

Los estudios realizados con los gases de escape de los motores diésel [40] y la industria petroquímica [42] midieron la FeNO una sola vez. No hubo diferencias entre los resultados de personas expuestas y no-expuestas. Pero el análisis no mencionó si había diferencias entre quienes tenían bronquitis crónica y los que no, ni el momento en que se midió la FeNO con respecto a la exposición reciente.

En vista de estos resultados, la medición de la FeNO después de la jornada laboral en los lugares de trabajo asociados con un riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva ocupacional distinta del asma podría ser de interés para confirmar la mayor respuesta a los riesgos respiratorios en la bronquitis crónica relacionada con el trabajo, aunque las pruebas de apoyo son limitadas y sólo se relacionan con algunas exposiciones ocupacionales. La medición de la FeNO alveolar podría aclarar mejor esta relación en el futuro.

Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) incluyen un amplio grupo de trastornos parenquimatosos difusos, con evolución espontánea hacia la fibrosis. La necesidad de un diagnóstico precoz es crucial [62], sobre todo en el caso de las enfermedades profesionales en las que el cese de la exposición podría evitar la progresión. La capacidad positiva inicial de la FeNO para discriminar entre los distintos tipos de EPI se ha visto refutada en publicaciones más recientes [63]. Sin embargo, si se calculan los modelos de dos compartimentos (bronquial y alveolar) de la FeNO [64], el NO alveolar adquiere relevancia [65].

Dos estudios investigaron la FeNO en la HP ocupacional, pero no encontraron valor añadido alguno en esta medición. Ninguno de ellos hizo la distinción entre la FeNO bronquial y la alveolar, que se reportó anteriormente como característica de la alveolitis extrínseca [35]. Otros estudios se referían a la exposición al sílice y al asbesto: en la silicosis no se reportaron diferencias entre la silicosis simple y la complicada. Tras la exposición al asbesto, sólo las placas de asbesto se relacionaron con una mayor FeNO, aunque la supuesta explicación de este hallazgo sigue siendo especulativa.

Existen numerosas publicaciones sobre la utilización de la FeNO en la medicina del trabajo.

En el asma ocupacional, la FeNO puede utilizarse como marcador de inflamación debido a su correlación con la hiperreactividad a la metacolina; la persistencia de una FeNO elevada también predijo un deterioro más rápido de la función pulmonar en los asmáticos. A pesar de ello, no hay consenso sobre su valor significativo para el diagnóstico, ni sobre la magnitud del cambio del nivel de FeNO tras la exposición. Existe cierto consenso sobre el momento óptimo para medir la FeNO tras la exposición, principalmente después de 24 h. La FeNO podría ser más sensible que la espirometría para medir el resultado de una intervención en AO.

Con respecto a otras enfermedades respiratorias, el número de estudios es limitado y los resultados son inconsistentes. Si existe un papel en otras enfermedades respiratorias obstructivas ocupacionales, los datos actuales sugieren realizar la medición después de la jornada laboral para evaluar las enfermedades respiratorias obstructivas ocupacionales. Tanto para la bronquitis ocupacional como para la enfermedad pulmonar intersticial, la evaluación del componente de NO alveolar es probablemente la más adecuada.

La versión original en línea contiene material complementario, disponible en https://doi.org/101186/s12995-022-00355-1.

Esta publicación se basa en el trabajo de la Acción COST CA16216 (OMEGANET), apoyada por COST (Cooperación Europea en Ciencia y Tecnología).

Agradecemos a la Dra. Ingrid Sivesind Mehlum (Instituto Nacional de Salud Laboral, STAMI, Noruega) por sus valiosos comentarios sobre el manuscrito.

Todos los autores participaron en el desarrollo del diseño y los métodos del estudio.

AKMF, CMH, MH, FLF, DM, JM, AM, ES, ZAS, SS, MRO y VS participaron en la evaluación de los artículos. MRO redactó el borrador del manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Nada que declarar.

Marina Ruxandra Oțelea, Anne Kristin M. Fell, Claudia Mariana Handra, Mathias Holm, Francesca Larese Filon, Dragan Mijakovski, Jordan Minov, Andreea Mutu, Euripides Stephanou, Zara Ann Stokholm, Sasho Stoleski, Vivi Schlünssen: The value of fractional exhaled nitric oxide in occupational diseases – a systematic review. J Occup Med Toxicol. 2022 Jul 25;17(1):14 (DOI: 10.1186/s12995-022-00355-1). ©2022 Los autores. (traducción; nota del editorial, financiamiento, disponibilidad de datos y materiales, aprobación ética y consentimiento para participar y consentimiento para la publicación acortadas), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).