Identificación temprana, diagnóstico preciso y tratamiento de la silicosis Open Access

La silicosis es debida a la inhalación de polvo de sílice cristalina respirable (SCR); con el tiempo, la SCR provoca inflamación en los pulmones, junto con fibrosis progresiva, irreversible y mortal [1]. Aunque la causa de la silicosis está fuera de discusión, millones de trabajadores de todo el mundo siguen expuestos a niveles peligrosos de SCR [2]. Si bien la enfermedad puede prevenirse, aún no existe tratamiento específico, aunque una pequeña proporción de pacientes podría recibir un trasplante de pulmón [1]. Además, la falta de reconocimiento y control del riesgo asociado a la exposición a la sílice en prácticas laborales contemporáneas como el granallado de tela de algodón y la fabricación de superficies de piedra artificial para mesas, ha provocado el resurgimiento de la silicosis en todo el mundo [3]. Los peligros para la salud relacionados con la exposición a la sílice cristalina no se limitan a la silicosis, sino que incluyen otras enfermedades idiopáticas como la tuberculosis, padecimientos autoinmunes, cáncer de pulmón, proteinosis alveolar pulmonar, sarcoidosis y fibrosis pulmonar idiopática [3, 4]. Esta revisión resume los avances más recientes en la comprensión de los mecanismos, el diagnóstico y el tratamiento de la silicosis.

Está bien documentado que la inhalación de partículas de sílice es una causa ambiental y ocupacional de silicosis, que es un tipo de neumoconiosis [5]. Propiedades fisicoquímicas como el tamaño, la morfología, el polimorfismo, la porosidad y la superficie de las partículas de sílice determinan su toxicidad. Las partículas de sílice se definen como «respirables» cuando su diámetro es inferior a 5 μm, lo suficientemente pequeño para alcanzar las vías respiratorias distales y los alveolos [5]. Además, las partículas de sílice cristalina constituyen la principal causa de enfermedad respiratoria ocupacional y, en general, se consideran más tóxicas que las partículas de sílice amorfa [3]. La forma más tóxica y común de sílice cristalina es el α-cuarzo [6]. Recientemente se reportó que los silanoles casi libres (NFS) en la superficie de las partículas de cuarzo son moléculas críticas para la toxicidad de las partículas de sílice [7]. Concentraciones elevadas de NFS se asocian con un mayor potencial hemolítico y la generación de IL-1β, pero la toxicidad diferencial de las distintas clases de partículas de sílice amorfa aún no se conoce bien [8].

El reconocimiento y la internalización de partículas de sílice inhaladas por parte de los macrófagos alveolares en los pulmones es el primer paso crítico tanto para iniciar la inflamación pulmonar como para la función inmunitaria normal, y ambas son reguladas por los receptores scavenger (scavenger receptors, SR) de los macrófagos, como el SR-AII y el receptor de macrófagos con estructura parecida al colágeno (MARCO) [9]. Un estudio reciente reveló que el SR-B1 reconoce específicamente las partículas de sílice amorfa y cristalina, pero no las nanopartículas de dióxido de titanio, nanopartículas de látex o cristales de urato monosódico, mientras que el reconocimiento de la sílice mediado por el SR-B1 se asocia con respuestas inflamatorias mediadas por la caspasa-1 en macrófagos de ratón y monocitos humanos de la sangre periférica [10]. La proteína NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing protein 3) puede activar a la caspasa-1, que escinde los precursores que producen interleucina (IL)-1β, IL-18 e IL-33 [11]. En macrófagos y células epiteliales, los inflamasomas NLRP3 activados por la sílice, compuestos por NLRP3, la proteína adaptadora ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) y la caspasa-1 son esenciales para el desarrollo de la silicosis [12, 13]. La sílice también induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) dependientes del estimulador de los genes del interferón (stimulator of interferon genes, STING), la muerte celular y la liberación de DNA propio, lo que conduce a la respuesta del interferón (IFN) tipo I [14].

Se ha identificado a los receptores tipo Toll (toll-like receptors, TLR), receptores de reconocimiento de patrones moleculares asociados al daño (damage-associated molecular pattern, DAMP), como mediadores críticos de la inflamación pulmonar y la fibrosis [15]. La inhalación de partículas de sílice activa las vías de señalización TLR4 y del receptor activador del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) en los macrófagos pulmonares, induciendo así inflamación pulmonar y el fenotipo proteolítico de los macrófagos y los osteoclastos en los pulmones y los huesos [16]. La inflamación pulmonar inducida por la sílice, como causa principal de la inflamación sistémica, puede alterar las funciones de órganos extrapulmonares en ratas expuestas a la inhalación de sílice de largo plazo [17], lo que puede contribuir en parte a nuestra comprensión de la relación entre silicosis y autoinmunidad [18]. La manifestación extratorácica de la silicosis en el hígado, el bazo y la médula ósea [19] puede explicarse por la propagación linfangítica de los macrófagos pulmonares; sin embargo, aún no existe una explicación definitiva y razonable.

Múltiples enfoques ómicos, como la genómica, la epigenómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica, han tendido puentes entre las alteraciones moleculares subyacentes y la progresión de la silicosis [20]. Tejidos pulmonares, sueros, leucocitos de sangre periférica y fluidos de lavado broncoalveolar (bronchoalveolar lavage fluid, BALF) recogidos de pacientes o animales silicóticos y modelos in vitro (como macrófagos o fibroblastos inducidos por sílice o TGF-β1) se han empleado en enfoques ómicos para detectar biomarcadores de diagnóstico, explorar nuevos mecanismos y revelar posibles blancos terapéuticos [21‒25]. La secuenciación de RNA en una sola célula (scRNA-seq) proporciona un examen robusto e imparcial del transcriptoma que es comparable a la secuenciación masiva de RNA, al tiempo que preserva la información sobre la heterogeneidad celular. Esta técnica ha permitido avances impresionantes, como el descubrimiento del ionocito pulmonar y de la población de macrófagos profibróticos en la fibrosis pulmonar [26]. Los datos surgidos del análisis de scRNA-seq han aportado nuevos conocimientos sobre la disfunción de las células epiteliales progenitoras alveolares de tipo II y la diversidad de las células mesenquimales dentro del pulmón fibrótico [27]. La transcriptómica espacial puede ampliar y complementar los estudios de scRNA-seq y permitir una mejor caracterización de las interacciones fisiológicas entre los tipos celulares, así como sus alteraciones en las enfermedades respiratorias, proporcionando así información clave para comprender su fisiopatología [27, 28].

Lamentablemente, la mayoría de estos estudios implican la exposición en bolo de ratones a la sílice, seguida de la evaluación de diversos parámetros pulmonares y la realización de pruebas de función pulmonar, análisis del BALF, pruebas séricas, depósito de colágeno y diferenciación de miofibroblastos en momentos específicos tras la exposición. Sin embargo, la formación de nódulos fibróticos indica la irreversibilidad y progresión de la fibrosis pulmonar. Así pues, aún quedan cuestiones por resolver en relación con el desarrollo y la progresión de la silicosis. En primer lugar, ¿cómo puede juzgarse con precisión el umbral de sobrecarga de polvo en los pulmones, que es necesario para comprender en qué medida la inhalación de partículas de sílice puede inducir el desarrollo de la silicosis? En segundo lugar, ¿por qué sigue progresando la fibrosis pulmonar tras el cese de la exposición al polvo? ¿Cómo puede regenerarse el pulmón y revertirse la fibrosis pulmonar? Estos problemas deben resolverse para facilitar la identificación temprana de la enfermedad, el seguimiento de su progresión y terapias específicas contra ella.

Las radiografías torácicas (RXT), la tomografía computarizada de alta resolución (high-resolution computed tomography, HRCT), las pruebas de función pulmonar (pulmonary function tests, PFT) y los cuestionarios de salud y exposición son los principales métodos para la vigilancia respiratoria de los trabajadores expuestos al SCR. Sin embargo, estos métodos no pueden detectar la enfermedad hasta que ha progresado significativamente [29]. Aunque se ha informado de que la RXT no puede detectar de manera confiable las enfermedades pulmonares profesionales [30], el Sistema de Clasificación de la Organización Internacional del Trabajo (OIT) sigue recomendándola para el diagnóstico de la silicosis [31]. Radiografías torácicas de mala calidad, la incapacidad de los médicos para reconocer la enfermedad y la latencia diferencial de varios tipos de enfermedades pulmonares ocupacionales dificultan la detección y la estimación de la carga de la silicosis [32, 33]. La HRCT es más específica y sensible que la RXT en la evaluación temprana y la predicción de la progresión de la neumoconiosis, especialmente en la detección de cambios parenquimatosos tempranos, enfisema y engrosamiento pleural, pero la Clasificación Internacional de HRCT para Enfermedades Respiratorias Ocupacionales y Ambientales (International Classification of HRCT for Occupational and Environmental Respiratory Diseases, ICOERD) no la recomienda debido al alto costo asociado, la exposición a la radiación y la baja accesibilidad [31]. Por otro lado, se requieren más estudios de HRCT, porque permitirían una correlación más exhaustiva entre los hallazgos patológicos y los resultados de imagen con relevancia clínica [34].

Para la detección rápida y temprana de neumoconiosis, se han aplicado enfoques de diagnóstico convolucional profundo a un conjunto de datos radiográficos, para conseguir una gran precisión en la detección de neumoconiosis [35]. El diagnóstico de la silicosis asistido por computadora basado en máquinas de vectores de apoyo (support vector machine, SVM) pudo reconocer la opacidad asociada con la silicosis en varias regiones candidatas para referencia del radiólogo [36]. Así pues, las herramientas radiológicas habilitadas por inteligencia artificial (IA) pueden cubrir la necesidad de cumplimiento normativo en la detección de la neumoconiosis, al tiempo que ofrecen una solución que reduce los problemas de flujo de trabajo de los médicos y mejora la seguridad de los pacientes [37].

La biopsia pulmonar debe evitarse, a menos que sea absolutamente necesaria por otro motivo, porque la manipulación quirúrgica se asocia con repercusiones desfavorables [38]. Sin embargo, la biopsia pulmonar es la única forma de llegar a un diagnóstico preciso cuando no hay antecedentes de exposición ocupacional, cuando hay desacuerdo entre los resultados de la RXT y la HRCT, y cuando las presentaciones atípicas hacen que los médicos consideren otros diagnósticos diferenciales [39]. Aún se discute cuándo deben realizarse estas pruebas con precisión y qué tipo de biopsia debe practicarse en las distintas situaciones [40, 41].

Los lineamientos para la fibrosis pulmonar idiopática recomiendan que la biopsia pulmonar quirúrgica (surgical lung biopsy, SLB) se realice cuando no haya ninguna manifestación clínica relevante y haya poca confianza en el establecimiento de un diagnóstico [42], con la justificación de que proporciona las muestras de tejido más informativas cuando los médicos enfrentan incertidumbre diagnóstica [40]. La criobiopsia transbronquial de pulmón (transbronchial lung cryobiopsy, TBLC) parece más segura, precisa y útil que la SLB, porque proporciona información significativa en el contexto de la discusión multidisciplinaria de los casos [41].

No se recomienda la biopsia pulmonar transbronquial (transbronchial lung biopsy, TBLB), porque el tamaño de la muestra es pequeño y ésta podría sufrir daños, lo que afectaría al diagnóstico patológico [43]. Los pacientes sometidos a biopsia por punción percutánea tienen una alta probabilidad de sufrir neumotórax, pero la biopsia pulmonar por punción percutánea guiada por TC tiene un significado positivo para el diagnóstico auxiliar y el diagnóstico diferencial de la neumoconiosis [44].

Debido a la ausencia de un protocolo de diagnóstico temprano, el tratamiento de la silicosis se limita sobre todo a la investigación básica, y las intervenciones terapéuticas para esta enfermedad siguen siendo limitadas. El lavado pulmonar completo de gran volumen suele utilizarse en una fase temprana de la silicosis para aliviar la opresión torácica, el dolor torácico, la dificultad respiratoria y otros síntomas relacionados. Un estudio reciente reportó una mejora radiológica significativa en pacientes con silicosis asociada con cálculos artificiales, que pueden tener mejores resultados a largo plazo en términos de sintomatología, capacidad funcional, función pulmonar y mortalidad [45]. Además, una buena progresión de ejercicios maximiza la mejora, y los efectos sostenidos del tratamiento benefician a pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales más leves [46].

La pirfenidona y el nintedanib, aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) para la fibrosis pulmonar idiopática, están bien documentados en modelos silicóticos [47, 48]. La tetrandrina, aprobada para tratar la silicosis en China [49], puede inhibir la inflamación y la fibrosis en las vías respiratorias, mejorando la función pulmonar [50]. En los últimos años, se ha documentado que los compuestos herbales desencadenan la generación de ROS, suprimen la activación de los inflamasomas y presentan efectos antiinflamatorios y antifibróticos [51]. Los ensayos clínicos han demostrado que la función pulmonar, la calidad de vida y la capacidad para el ejercicio de los pacientes mejoran significativamente tras el tratamiento con medicamentos chinos tradicionales [52].

El trasplante de pulmón es la principal modalidad para el tratamiento de la silicosis terminal, y puede ayudar a los pacientes con fibrosis de este tipo a vivir más tiempo. Sin embargo, el trasplante de pulmón es costoso, difícil y riesgoso, y la mediana de supervivencia tras el trasplante es relativamente corta (aproximadamente 6–7 años) [3]. Además, se requieren inmunosupresores orales contra el rechazo a largo plazo. Los estudios han demostrado que la tasa de supervivencia a los 3 años de los pacientes con silicosis tras un trasplante de pulmón es de aproximadamente 76% [53].

Se han descrito otros fármacos potenciales para inhibir la inflamación pulmonar y la fibrosis inducidas por la sílice en modelos silicóticos, como anticitocinas (anakinra, anticuerpo anti-IL-17 y anticuerpo anti-IL-9), antioxidantes (N-acetilcisteína, corticosteroides y dexametasona), agentes que influyen en el sistema autofágico-lisosomal (imipramina, dioscina y rapamicina), agentes que aumentan los niveles de AMPc y microRNA [5]. Las células estromales mesenquimales (mesenchymal stromal cells, MSC) y las vesículas extracelulares (VE) derivadas de MSC poseen capacidades inmunorreguladoras y reparadoras, que modulan la inmunidad innata y adaptativa y han mostrado gran potencial terapéutico en la silicosis [54]. En la actualidad, no existen ensayos clínicos amplios, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de estos fármacos en la silicosis, por lo que su seguridad y eficacia aún deben determinarse.

Cuando los nódulos silícicos y los depósitos de colágeno son visibles en los modelos silicóticos en roedores, es probable que el tratamiento sea ineficaz. Los médicos suelen evaluar la diferenciación de los miofibroblastos, la inflamación, la activación de los macrófagos y la transición epitelial-mesenquimal para evaluar los efectos antifibróticos de posibles fármacos [16, 55‒57]; sin embargo, también en este caso es probable que el tratamiento sea ineficaz. Los enfoques multiómicos, junto con un modelo silicótico establecido, pueden emplearse para estudiar el mecanismo de la silicosis e identificar biomarcadores potenciales de la enfermedad [21, 22, 58‒61]. Por desgracia, nuestra comprensión de la ómica es aún limitada, y los marcadores de diagnóstico deben comprender un grupo extenso de biomarcadores que reflejen los diferentes estados patológicos de la enfermedad.

En conclusión, la silicosis sigue siendo una amenaza para la salud de muchas personas en todo el mundo. Sin embargo, hace falta información sobre la prevención temprana eficaz, un diagnóstico temprano y un tratamiento farmacológico oportuno. Así pues, es importante explorar mecanismos patológicos adicionales que podrían asociarse con la silicosis, e identificar nuevas modalidades de diagnóstico temprano y opciones terapéuticas, para mejorar el pronóstico de los pacientes de silicosis en todo el mundo.

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

Todos los autores contribuyeron al análisis de los datos y a la redacción o revisión del artículo. Todos los autores dieron su aprobación final a la versión que se publicará y aceptan ser responsables de todos los aspectos del trabajo.

Este trabajo fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 81972988) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de la provincia de Hebei (H2020209052).

Tian Li, Xinyu Yang, Hong Xu, Heliang Liu: Early Identification, Accurate Diagnosis, and Treatment of Silicosis. Can Respir J. 2022 Apr 25;2022:3769134 (DOI: 10.1155/2022/3769134). ©2022 Los autores (traducción; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).