Comparación de biopsia pulmonar con fórceps, con criosonda y toracoscópica para el diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial: El estudio CHILL Free

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) abarca un espectro de afecciones amplio y complicado. Debido a su complejidad, la creación de equipos multidisciplinares se ha convertido en el estándar de oro para establecer el diagnóstico y los enfoques de tratamiento óptimos [1]. Al evaluar a un paciente con diagnóstico reciente de EPI, los médicos en las discusiones multidisciplinarias (multidisciplinary discussions, MDD) a menudo tienen la tarea de decidir si se requiere evaluación histopatológica. La necesidad de practicar una biopsia suele surgir cuando la historia clínica, la exploración física, el diagnóstico por imagen y el estudio serológico son indeterminados. Además, cuando el diagnóstico diferencial hace sospechar la presencia de EPI específicas cuyo tratamiento es muy diferente, la necesidad de certeza diagnóstica con una biopsia se hace aún más acuciante. Con este fin, una guía de práctica clínica actualizada recomendó la realización de una biopsia en pacientes con sospecha de fibrosis pulmonar idiopática en quienes la imagen y la evaluación no permiten llegar a un diagnóstico [1].

Para llegar a un diagnóstico tisular en un paciente con EPI se requiere prestar mucha atención a la selección del paciente y a la modalidad de la biopsia. La obtención de tejido mediante biopsias pulmonares transbronquiales convencionales (transbronchial lung biopsy, TBLB) con fórceps tiene limitaciones significativas, dada la heterogeneidad de la enfermedad y el tamaño reducido de la biopsia. A pesar de los reportes de bajo rendimiento de la TBLB para el diagnóstico de la enfermedad pulmonar intersticial, el procedimiento sigue utilizándose en la práctica [2]. Por este motivo, la biopsia pulmonar quirúrgica (surgical lung biopsy, SLB) se ha considerado tradicionalmente un método estándar y se ha realizado principalmente mediante cirugía toracoscópica asistida por video (video-assisted thoracic surgery, VATS). El tamaño mayor de la muestra obtenida mediante VATS permite un rendimiento diagnóstico de 95% [3]. Sin embargo, este enfoque invasivo puede conllevar morbilidad y mortalidad significativas en pacientes con un estadio avanzado de EPI o en quienes la biopsia no es un procedimiento electivo [4].

La criobiopsia pulmonar transbronquial (transbronchial lung cryobiopsy, TBLC) puede producir biopsias significativamente más grandes que la TBLB [5, 6], y se ha sugerido su uso como una alternativa aceptable a la SLB para el diagnóstico de EPI, debido a su alto rendimiento diagnóstico, la representación adecuada del patrón de lesión pulmonar y un perfil de seguridad aceptable. Aunque los reportes son variables y en gran medida de naturaleza retrospectiva, se ha señalado un rendimiento diagnóstico de la criobiopsia entre 70 y 80% [7‒12]. Sin embargo, dos ensayos aleatorios publicados recientemente que investigan la concordancia de la TBLC y la SLB, practicándolas simultáneamente en el mismo paciente, han llegado a conclusiones diferentes.

Romagnoli et al. [13] hallaron una baja concordancia entre la criobiopsia y la SLB (38%). El estudio COLDICE, en cambio, mostró una buena concordancia entre los dos enfoques, con una correspondencia histopatológica de 7.8% [14]. Los resultados discrepantes de estos dos estudios han dado lugar a una notable falta de claridad en cuanto al papel de la TBLC en el diagnóstico de las EPI. Presentamos los resultados de un ensayo prospectivo multicéntrico que compara la concordancia de los fórceps transbronquiales, la criosonda y la TBLC durante un único procedimiento en el diagnóstico de las EPI.

El estudio CHILL fue un ensayo clínico prospectivo comparativo multicéntrico, realizado en cuatro centros de EE. UU. a iniciativa de un investigador, que reclutó pacientes desde agosto de 2013 hasta octubre de 2017. Los centros participantes fueron la Universidad Johns Hopkins, la Universidad Northwestern, la Universidad Tulane y la Universidad Duke. La gestión del estudio, la supervisión, el mantenimiento de los datos y el análisis estadístico se llevaron a cabo en la Universidad Duke. Todos los pacientes dieron su consentimiento para participar en el estudio. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo del ensayo y fue aprobado por la junta de revisión institucional de todos los centros participantes antes de comenzar el reclutamiento.

Los criterios de elegibilidad para la inclusión en el estudio requerían que los pacientes tuvieran 18 años o más, fueran mentalmente capaces de comprender los procedimientos del estudio y dieran su consentimiento informado. Todos los pacientes considerados debían haber sido remitidos a cirugía torácica por un neumólogo para someterse a una SLB con VATS por sospecha de EPI, como parte de la atención médica habitual. Si el cirujano consideró que el sujeto era un candidato aceptable para la SLB, se contactó al paciente para su inclusión durante la visita clínica índice o en una consulta posterior, antes de la fecha prevista para la cirugía. Los criterios de exclusión incluyeron una coagulopatía significativa (plaquetas < 50 × 10⁹/L, INR >1.5, o tomar clopidogrel o ticagrelor en los cinco días anteriores al procedimiento), FEV₁ <0.8 L, enfermedad bullosa radiográficamente significativa e hipoxemia (SaO₂ <88% o paO₂ <60) a pesar de la suplementación basal de oxígeno.

Todos los pacientes incluidos en el estudio se sometieron a una TBLB con fórceps y a una TBLC realizada por un neumólogo intervencionista experimentado, seguidas inmediatamente de una SLB VATS practicada por un cirujano torácico experimentado. Una vez en el quirófano, bajo anestesia general, se avanzó un broncoscopio flexible a través del tubo endotraqueal y se hizo un examen de las vías respiratorias.

Posteriormente, se obtuvieron de 5 a 10 muestras por TBLB con fórceps estándar de 2.0 mm bajo guía fluoroscópica, y los especímenes se colocaron directamente en formol. A continuación, se introdujo una criosonda de 1.9 mm (Erbe Elektromedizin, Tubinga, Alemania) a través del canal de trabajo del broncoscopio terapéutico, se hizo avanzar bajo guía fluoroscópica hasta una localización subpleural (a menos de 1 cm de la pleura) y se activó durante 5-7 s. Acto seguido, se retiraron en bloque el broncoscopio flexible, la criosonda y la muestra, que se descongeló en solución salina y se colocó en formol. Se introdujo un balón de bloqueo endobronquial profiláctico (Arndt; Cook Medical, Bloomington, IN, EE. UU.) en las vías respiratorias intervenidas, se infló después de cada TBLC y se mantuvo en su sitio hasta que se logró la hemostasia. Se seleccionaron preferentemente las zonas pulmonares que aparecían menos fibróticas y/o que contenían opacidades en vidrio esmerilado o nódulos en la TC torácica. Se obtuvieron entre 2 y 5 muestras de múltiples segmentos dentro de un lóbulo o de dos lóbulos ipsilaterales. Los operadores evitaron realizar la TBLC en segmentos que presentaran hemorragia significativa tras la TBLB, para no afectar la calidad de la muestra.

Tras la realización de las TBLC, cada paciente se sometió a la SLB programada mediante VATS en el mismo lado en el que se obtuvieron las TBLB y las TBLC. Los cirujanos evitaron los segmentos de los que se tomaron muestras con la TBLB y la TBLC. Tras la cirugía, los pacientes se recuperaron en la unidad de cuidados posanestésicos, bajo vigilancia para detectar eventos adversos inmediatos. Luego se les ingresó en el servicio de cirugía torácica, y posteriormente se les dio de alta siguiendo los cuidados estándar. Las muestras de biopsia se enviaron al departamento de patología local para su procesamiento rutinario, evaluación histológica e interpretación. Una vez completado el reclutamiento, todas las preparaciones de tejido de los sujetos procedentes de las tres fuentes se enviaron a la Universidad Duke, donde cada conjunto de preparaciones obtenidas mediante TBLB, TBLC o SLB se cubrió con etiquetas que contenían números generados al azar. Un patólogo experto en enfermedades pulmonares intersticiales (TC) revisó las preparaciones de forma ciega, sin que las preparaciones estudiadas contuvieran información clínica.

Se dio seguimiento a la hemorragia después de la TBLB y la TBLC, y se categorizó con base en el siguiente sistema de clasificación: grado 0, rastros de sangre que no requieren aspiración; grado 1, hemorragia que requiere aspiración para resolverse; grado 2, hemorragia que requiere acuñamiento del segmento biopsiado con el broncoscopio flexible y/o solución salina helada; grado 3, hemorragia que requiere una intervención adicional como el inflado del bloqueador bronquial y/o el uso de sellador de fibrina, y grado 4, hemorragia que requiere intervención quirúrgica, inestabilidad cardiopulmonar, transfusión de paquete eritrocitario, interrupción del procedimiento y/o ingreso en la UCI. Si se encontró una hemorragia superior al grado 2, la biopsia por VATS se realizó en un segmento pulmonar alternativo del mismo lado.

No fue posible dar seguimiento a las tasas de neumotórax después de la TBLB o TBLC, porque el cirujano procedió a la SLB por VATS inmediatamente después de estas biopsias, lo cual, por sí mismo, introduce aire en el espacio pleural, imitando un neumotórax. Se registró cualquier cambio en la hemodinámica, la oxigenación o la necesidad de intervenciones tras la TBLB o la TBLC.

Tras completar el reclutamiento en este estudio, se celebró una MDD por conferencia virtual para evaluar a cada sujeto. Entre los asistentes se encontraban los investigadores del estudio de las cuatro instituciones participantes, incluyendo neumólogos expertos en EPI, neumólogos intervencionistas, radiólogos y patólogos. Se discutió el caso de cada sujeto anonimizado, de manera formalizada, en la que se revisaron primero la información clínica y los estudios radiográficos, y luego se examinaron las preparaciones patológicas para cada método de biopsia (primero la TBLB, luego la TBLC y después la SLB). Tras la revisión de todos los datos y las preparaciones de cada método de biopsia, la MDD llegó a un consenso final sobre el diagnóstico de EPI con base en los datos clínicos, radiográficos e histopatológicos.

El hallazgo primario fue la concordancia de los diagnósticos obtenidos por TBLB y MDD, TBLC y MDD, y el diagnóstico final basado en SLB y MDD. Los hallazgos secundarios incluyeron la concordancia del diagnóstico histopatológico de la TBLB y la TBLC con el diagnóstico histopatológico de la SLB, el grado de hemorragia tras las biopsias con TBLB y TBLC, y cualquier complicación inmediata tras el procedimiento.

Las características de los pacientes se resumen mediante la media (desviación estándar) para las variables continuas y el total (porcentaje) para las variables categóricas. La concordancia entre las tres modalidades de biopsia (TBLB, TBLC y SLB) se comparó de forma pareada, utilizando la kappa no-ponderada de Cohen en cada categoría de diagnóstico (MDD y sólo patología). El porcentaje primario de concordancia se indica al lado de cada estimación de κ. Todos los análisis se realizaron en la versión 3.6.3 de R.

Se incluyeron 16 pacientes en el estudio. La edad media era de 62.56 años (DE: 9.34), y las mujeres representaban 37.5% de los pacientes. Todos los pacientes habían sido evaluados por neumólogos y remitidos a cirugía torácica para la realización de una SLB con el fin de establecer el diagnóstico de una EPI específica que no podía determinarse únicamente con la información clínica y los estudios de imagen. Todos los procedimientos se realizaron en el quirófano bajo anestesia general. Las biopsias se realizaron en el pulmón derecho en 14 pacientes (87.5%) y en el izquierdo en dos (12.5%). Para las biopsias se eligieron los lóbulos inferiores sólo en 10 pacientes; el lóbulo superior sólo en un paciente, y dos lóbulos en cinco pacientes (cuatro en una combinación de lóbulos superiores e inferiores, y uno en el lóbulo superior derecho y el lóbulo medio derecho). Las características de cada método de biopsia se resumen en la Tabla 1.

La concordancia primaria entre el diagnóstico final de la MDD mediante TBLC y SLB fue de 68.75% con una kappa de Cohen de 0.6 (IC 95%: 0.39, 0.81). La concordancia bruta y la kappa de Cohen de la TBLB frente a la TBLC y de la TBLB frente a la SLB para el diagnóstico final de la MDD fueron mucho más bajos (50%, 0.21 [IC 95%: 0, 0.42] y 18.75%, 0.08 [IC 95%: -0.03, 0.19], respectivamente).

En cuanto al diagnóstico histopatológico ciego (sin MDD), la concordancia primaria entre la TBLC y la SLB fue similar a la del diagnóstico final de la MDD, con 62.5%, pero con una kappa de Cohen más baja, de 0.46 (IC 95%: 0.23, 0.68). La concordancia primaria y la kappa de Cohen de la TBLB frente a la TBLC y de la TBLB frente a la SLB para el diagnóstico histopatológico fueron mucho menores (25%, 0.1 [IC 95%: -0.01 a 0.22] y 12.5%, 0.1 [IC 95%: -0.03 a 0.17], respectivamente). Los diagnósticos histopatológicos ciegos y los diagnósticos finales de MDD para cada modalidad de biopsia se resumen en las Tablas 2 y 3, respectivamente.

La Figura 1 muestra secciones de tejido teñidas de cada modalidad de muestreo de uno de los sujetos incluidos. El grado de hemorragia tras la TBLB se reportó como 0 en 50%; 1 en 43.8%, y 2 en 6.2%. Para la TBLC, la hemorragia fue de grado 0 en 43.8% de los casos, y de grado 1 en 56.2%. No hubo eventos de descompensación hemodinámica o respiratoria tras la TBLB ni la TBLC.

No se reportó ninguna otra complicación postoperatoria inmediata. No hubo evidencia clínica de neumotórax después de la TBLB o la TBLC y antes de la SLB.

Nuestro estudio se diseñó como una comparación prospectiva multicéntrica de tres métodos de biopsia obtenidos secuencialmente en una sola sesión, para obtener un diagnóstico específico de EPI. Logramos mostrar una buena concordancia entre los diagnósticos de EPI por TBLC y SLB, confirmando la utilidad clínica de la TBLC en esta población de pacientes como alternativa a la más invasiva y potencialmente dañina SLB. Como se esperaba, la TBLB obtuvo resultados mucho peores que la TBLC y la SLB, lo que confirma su relativa ineficacia como método de biopsia para la EPI.

Los hallazgos de nuestro estudio replican y validan de forma importante los resultados del estudio australiano COLDICE, que se diseñó de forma similar (pero con una población de pacientes mayor, con 65) y encontró una concordancia primaria entre la TBLC y la SLB para el diagnóstico final de EPI de 76.9, con una kappa de 0.62 (0.47–0.78) [14]. Los resultados notablemente similares de dos estudios prospectivos realizados en dos continentes distintos validan la utilidad clínica de la TBLC para establecer el diagnóstico de EPI en pacientes con diagnósticos inciertos basados en datos clínicos y de imagen. Los resultados de nuestro estudio también están en consonancia con los de estudios anteriores que comparan el rendimiento de la TBLC y la SLB, como se resume en un exhaustivo metaanálisis realizado en 2017, que muestra que el rendimiento diagnóstico de la TBLC es inferior al de la SLB (83.7% [76.9–88.8%] frente a 92.7% [87.6–95.8%], respectivamente) y que acepta la TBLC como alternativa en la evaluación de pacientes con enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa [15]. Los puntos fuertes de nuestro estudio son su diseño prospectivo, la combinación de métodos de biopsia en el mismo proceso patológico en una sola sesión y la MDD con miembros expertos como patrón de oro para afirmar el diagnóstico de consenso. Sin embargo, varias limitaciones podrían haber afectado nuestros resultados. En primer lugar, el tamaño de la muestra en el estudio fue pequeño, lo que no es en absoluto inesperado dada la realización de tres procedimientos y la posible falta de disposición de los sujetos de la investigación a participar en un estudio sin beneficio directo para ellos mientras padecen una enfermedad debilitante y progresiva. Además, se observó que el número de SLB realizadas para el diagnóstico de la EPI en los centros del estudio disminuyó a medida que los médicos confiaban cada vez más en los datos clínicos y radiográficos y disminuía la demanda de un diagnóstico tisular; esto afectó negativamente al conjunto de candidatos disponibles para el estudio. En segundo lugar, nos basamos en el trabajo a ciegas de un patólogo (TC) para generar los diagnósticos histopatológicos, en contraste con el estudio COLDICE, que solicitó la opinión de tres patólogos que trabajaron a ciegas [14].

En resumen, nuestro estudio suma evidencias de que la TBLC puede ser una opción valiosa en la evaluación de pacientes con EPI cuando se requiere determinar un tipo específico de EPI y ello es imposible con los datos clínicos y de imagen únicamente. Los médicos deben sopesar los beneficios y los riesgos de cada método de biopsia, y adaptar el enfoque a sus pacientes particulares con EPI [16].

Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito. Los procedimientos fueron aprobados por el IRB, con el número de aprobación Pro00044455, y registrados con el número de registro de ensayos clínicos NCT01972685.

Los autores no tienen conflictos de interés que declarar.

Ninguna, se trató de un estudio iniciado por el investigador y sin financiamiento externo.

El Dr. Wahidi asume toda la responsabilidad del manuscrito. M.M.W., K.M., N.N., A.C.A. y L.Y. realizaron el procedimiento de criobiopsia. T.C. y J.M.C. realizaron el análisis patológico. M.H. y B.T. hicieron las SLB. M.M.W., K.M., N.N., A.C.A., L.Y., J.D., L.D.M., T.C. y J.M.C. participaron en la MDD. X.Z. y B.N. realizaron el análisis estadístico. Todos los autores colaboraron en la redacción o la revisión del manuscrito.

Todos los datos generados o analizados durante el estudio se incluyen en este artículo. Para más información, diríjase al autor corresponsal.