Background: A genetic predisposition can lead to the rare disease pulmonary arterial hypertension (PAH). Most mutations have been identified in the gene BMPR2 in heritable PAH. However, as of today 15 further PAH genes have been described. The exact prevalence across these genes particularly in other PAH forms remains uncertain. We present the distribution of mutations across PAH genes identified at the largest German referral centre for genetic diagnostics in PAH over a course of > 3 years. Methods: Our PAH-specific gene diagnostics panel was used to sequence 325 consecutive PAH patients from March 2017 to October 2020. For the first year the panel contained thirteen PAH genes: ACVRL1, BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNA5, KCNK3, KLF2, SMAD4, SMAD9 and TBX4. These were extended by the three genes ATP13A3, AQP1 and SOX17 from March 2018 onwards following the genes’ discovery. Results: A total of 79 mutations were identified in 74 patients (23%). Of the variants 51 (65%) were located in the gene BMPR2 while the other 28 variants were found in ten further PAH genes. We identified disease-causing variants in the genes AQP1, KCNK3 and SOX17 in families with at least two PAH patients. Mutations were not only detected in patients with heritable and idiopathic but also with associated PAH. Discussion: Our study revealed elevated plasma levels of inflammatory mediators in different PAH subgroups and CTEPH at baseline and at 1-year follow-up, whereby CXCL9 and IL-8 may prove to be prognostic markers for CTEPH patients. While this study is exploratory and hypothesis generating, our data indicate an important role for IL-8 and CXCL9 in CHD and CTEPH patients considering the increased plasma levels and the observed correlation with survival. Conclusion: Genetic defects were identified in 23% of the patients in a total of 11 PAH genes. This illustrates the benefit of the specific gene panel containing all known PAH genes.

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Resumen de Eichstaedt CA, Saßmannshausen Z, Shaukat M, et al.: Gene panel diagnostics reveals new pathogenic variants in pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2022;23(1):74.

Contexto del estudio

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad caracterizada por remodelación y estrechamiento de los pequeños vasos pulmonares, produciendo un aumento de la resistencia vascular pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha y muerte. Se ha asociado con el aumento del factor de crecimiento transformador beta (TGFB) el cual se ha asociado esencialmente al gen del receptor de proteína morfogenética ósea 2 (BMPR 2) en el cromosoma 2q31-32.

Se ha encontrado un tipo de hipertensión pulmonar llamado hipertensión pulmonar hereditaria (HPH) donde la mutación en el gen BMPR 2 es lo más prevalente; no siendo exclusivo de ella , se han encontrado otros tipos de Hipertensión Pulmonar en los cuales también la presencia de las mutaciones en este gen son elevadas. Además se han identificado al menos otras 15 mutaciones en diversos genes que también se involucran en la HAP hereditaria, algunos asociados estrechamente con el BMPR2 como el cofactores de la endoglina BMPR2 (ENG) y el receptor de activina similar a la quinasa 1 (ACVRL1), las proteínas morfogenéticas óseas como BMP9 (GDF2), las proteínas SMAD, y los genes KLF2, EIF2AK4, AQP1, ATP13A3 y SOX17.

Resultados del estudio

En este trabajo los investigadores se realizan la detección de mutaciones en 16 diferentes de genes asociados a HAP, esto en el centro más grande de Alemania de referencia para HAP, iniciando en el año 2017, detectando mutaciones en 13 genes, y en el 2018 se agrega la detección de otros 3 genes más, terminando en octubre del 2020. Siendo el objetivo de los autores demostrar la utilidad de las pruebas genéticas.

El panel de genes incluía detección de mutaciones en ACVRL1, BMPR1B, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNA5, KCNK3, KLF2, SMAD4, SMAD9, TBX4 inicialmente y a partir de 2018 ATP13A3, AQP1 y SOX17.

Como resultado se encontró que de 325 pacientes consecutivos con HAP, 70% eran mujeres, la edad de inicio de la enfermedad promedio de 47a +/- 17a, el 62% estaba en clase funcional 3 de la OMS, 62% fueron clasificados como HAP idiopática y 15% como HPH. Se identificaron un total de 79 mutaciones raras que causan enfermedades en 74 de los 325 (23%) pacientes, el 65% en el gen BMPR2, 28 variantes restantes (35%) se encontraron en los genes ACVRL1, AQP1, GDF2, KCNK3, SMAD9 y SOX17. En el 83% (39/47) de los pacientes con HPH se identificó la mutación causante siendo en su mayoría BMPR2 (30/39), en la HAP idiopática solo se identificaron mutaciones en el 13% de los sujetos (27/201) igualmente en su mayoría BMPR2 aunque también en otros 5 genes. En la HAP inducida por drogas y toxinas se identificó mutaciones en el 66% (2/3) de los sujetos siendo aquí ATP13A3 y BMPR2 los afectados. En la HAP asociada a cardiopatía congénita solo un paciente de un total de 23 mostro mutación en el SOX17, el 37% (6/16) de los portadores de enfermedad venooclusiva mostraron mutaciones todas ellas en el EIF2AK4, y por último en 8.6% (2/23) de aquellos con HAP asociada a enfermedades del tejido conectivo también en el EIF2AK4.

Conclusiones y recomendaciones para la práctica

Aunque el fin de este trabajo es meramente descriptivo creo que amplía las bases para la mejor tipificación de los patrones genéticos de la hipertension pulmonar. Con ello se podrá ofertar un consejo genético a los pacientes y familiares portadores de hipertensión pulmonar en sus diversas formas los ayudará a planificar el destino de sus familias, con un fundamento objetivo, la disposición de estos paneles de detección genética permitirá conocer el riesgo de que algún descendiente presente una de las formas de esta terrible enfermedad.

Estamos entrando en la época de la edición de genes con el CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats), y aunque por el momento falta mucho aún por legislar y por establecer marcos éticos, en un futuro la identificación de mutaciones puntuales, tal como se hace en este trabajo, permitirá la eliminación de estas enfermedades hereditarias o la susceptibilidades para ellas en una forma definitiva eliminando el gen dañado y reemplazándolo con uno sano he aquí que se abre la gran oportunidad para estas tijeras de DNA.

La caracterización genética de las poblaciones será parte sin duda esencial de la medicina del futuro y ofrecerá a los verdaderos objetivos a tratar de estas enfermedades que aunque raras son terribles y crueles.

Por la referencia el autor declara que no tiene conflicto de interés con respecto a esta transferencia de conocimientos.