Nuevos biomarcadores y enfoques diagnósticos y terapéuticos en la enfermedad pulmonar intersticial por artritis reumatoide: una revisión narrativa

La artritis reumatoide (AR) se considera una enfermedad inflamatoria sistémica marcada por la poliartritis, que afecta a las articulaciones de forma simétrica, provocando un daño progresivo en la estructura ósea y, finalmente, deformidad articular. Esta patología afecta a alrededor de 1% de la población en Estados Unidos y el norte de Europa [1, 2]. Aunque la artritis es la manifestación clínica más frecuente de la AR, los pacientes suelen presentar manifestaciones extraarticulares. Éstas incluyen la afectación cardíaca, ocular, pulmonar, cutánea, gastrointestinal, neurológica y renal, pero también la vasculitis reumatoide y los nódulos reumatoides [3, 4].

La afectación pulmonar es la característica extraarticular más prevalente de la AR, presente en 10–60% de los pacientes con la enfermedad. Cualquier segmento del tracto respiratorio puede verse afectado en los pacientes con AR. Los segmentos implicados incluyen el parénquima, que puede presentar la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o nódulos reumatoides; la pleura, donde ocurren derrames pleurales o inflamación, y las vías respiratorias pequeñas y grandes (bronquiolitis, bronquiectasias e inflamación cricoaritenoidea), pero también los vasos pulmonares, donde tienen lugar vasculitis e hipertensión pulmonar. Se considera que la EPI tiene una prevalencia que oscila entre 5 y 58%, y que la EPI clínicamente visible se encuentra en menos de 50% de los pacientes [2, 5, 6].

Antes del desarrollo de la tomografía computarizada (TC), que ayuda a evaluar el diagnóstico correcto, se pensaba que el derrame pleural era la característica más frecuente de la EPI en la AR. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) puede identificar cambios más sutiles en el parénquima, lo que permite descubrir antes la EPI, especialmente en fases subclínicas, cuando los pacientes no han desarrollado síntomas como la disnea [7, 8, 9].

El objetivo de esta revisión es presentar los patrones involucrados en la AR-EPI y los mecanismos moleculares que se han descrito para la patogénesis de esta manifestación extraarticular. También se pretende presentar el abordaje diagnóstico y terapéutico en pacientes con AR-EPI.

Los factores reumatoides (FR) y los anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPAs) se encuentran con frecuencia en el suero de los pacientes con AR. Estos autoanticuerpos se detectan en 50-80% de los pacientes con AR. Se descubrieron en el suero de pacientes con enfermedad subclínica varios años antes de las manifestaciones clínicas, lo que da soporte a la afirmación de que las predisposiciones genéticas y ambientales tienen un papel importante en el desarrollo de anticuerpos [10]. La producción de anticuerpos conduce a la inflamación, seguida del desarrollo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. La citrulinación, proceso por el que la arginina se convierte en citrulina, conduce a una respuesta inmunitaria que implica la formación de ACPAs. Los ACPAs están significativamente relacionados con el desarrollo de la AR en individuos genéticamente susceptibles [11, 12].

Se han propuesto varias rutas inmunopatogénicas para la AR-EPI, aunque sigue sin conocerse la ubicación precisa del evento desencadenante en la cascada patogénica de la AR. Se cree que las proteínas citrulinadas reaccionan de forma cruzada con los antígenos en los pulmones, aunque la respuesta inmunitaria podría iniciarse en el líquido sinovial. Este hallazgo se ve reforzado por el hecho de que la afectación articular precede a la pulmonar en los pacientes con AR. Datos recientes en la literatura muestran que el microbioma tiene un papel clave en el desarrollo de la AR debido a su actividad moduladora de la respuesta inmune. La teoría de los «orígenes mucosales» postula que el desarrollo de la AR comienza en la mucosa bucal, de las vías respiratorias o del tracto gastrointestinal. Antígenos bacterianos, víricos o micobacterianos reaccionan de forma cruzada con los anticuerpos, dando lugar al desarrollo de la AR. Se cree que gérmenes como Proteus spp. y Porphyromonas gingivalis están implicados en la patogénesis de la AR-IL [13, 14].

Los antecedentes genéticos de un paciente pueden desempeñar un papel predisponente (alelos HLADRB1*15, HLADRB1*16, DQB1*06 y HLA-A*31:01) o protector (HLA-DRB1 SE) en el establecimiento de la AR-EPI. Las condiciones ambientales tienen un impacto crítico en individuos genéticamente predispuestos. El consumo de tabaco se ha identificado como causa probable del desarrollo de AR-EPI. El tabaquismo puede dañar directamente las células epiteliales pulmonares y endoteliales vasculares, y aumentar la citrulinación de las proteínas en los pulmones mediante la activación local de las enzimas PAD. Las proteínas citrulinadas actúan como blancos antigénicos, incluso en la etapa preclínica, dando lugar a una respuesta inmune local. Este proceso conduce a la formación de ACPAs, seguido de la generación de AR y EPI. Esta etapa se caracteriza por un aumento en la tasa de citrulinación [15, 16, 17].

Estos anticuerpos formados conducen al desarrollo de una respuesta inflamatoria, caracterizada por la producción de citocinas proinflamatorias, entre las que destaca el factor de necrosis tumoral (TNF)-α. Las células B se activan, y su diferenciación es promovida por los linfocitos T tras la exposición al antígeno. Los infiltrados de linfocitos T CD4⁺ son más prominentes en la AR-EPI que los linfocitos T CD3⁺, en contraste con los infiltrados de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Otros investigadores han especulado que los linfocitos T CD8⁺ podrían desempeñar un papel en la progresión de la fibrosis pulmonar en la AR. Ciertos datos corroboran que los linfocitos CD8⁺ también tienen un papel importante en el desarrollo de la EPI asociada con la AR, aunque esta afirmación apareció en un estudio que sugiere que el tabaquismo provoca un aumento de los linfocitos T CD8⁺ en los pulmones. [15, 18, 19, 20].

El carácter complejo de los infiltrados celulares pulmonares en la AR-EPI se ha demostrado en modelos de ratón SKG; éste consiste en linfocitos T CD4+, linfocitos B, neutrófilos y macrófagos. Citocinas y quimiocinas son de gran importancia en la afectación pulmonar intersticial de los pacientes con AR. El TNF-α es una citocina proinflamatoria generada principalmente por linfocitos activados, macrófagos, células endoteliales y epiteliales; todos estos tipos celulares participan en la fisiopatología de la EPI. El TNF-α es importante en las fases iniciales y en la preservación de la cascada de generación de citocinas y quimiocinas, así como en la inducción de adhesión celular y migración transendotelial [6, 21].

TNF-α estimula la proliferación de los fibroblastos. Además, este factor promueve su capacidad para degradar la matriz extracelular y desencadenar la aparición de factores de crecimiento (growth factors, GFs). Los GFs implicados en la patogénesis de la EPI son el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-β) y el factor de crecimiento transformante (TGF-β), así como el factor de crecimiento de las células endoteliales vasculares (vascular endothelial cell growth factor, VEGFR). Sin embargo, también es importante la expresión de citocinas como IL-4 e IL-13, y de quimiocinas (CXCL5, 8, 12 y 13). GFs, citocinas y quimiocinas estimulan a los fibroblastos para que se diferencien y proliferen, conectando así las fases inflamatoria y fibrótica. Macrófagos, fibroblastos y células epiteliales y endoteliales generan PDGF-β. El PDGF-β es una molécula profibrótica y proinflamatoria de reconocida importancia en la fisiopatología de la EPI, al igual que el TGF-β y el TNF-α [5, 22].

El efecto profibrótico del TGF-β es mediado por el reclutamiento y la activación de monocitos y fibroblastos y la estimulación para el depósito de matriz extracelular. TGF-β también hace que los fibroblastos se diferencien en miofibroblastos, que son la fuente principal de matriz extracelular en el proceso de fibrosis pulmonar. Las quimiocinas no tienen un papel bien definido en la formación de los infiltrados inflamatorios en los pulmones de los pacientes con AR-EPI. Estas quimiocinas son producidas por macrófagos, fibroblastos y células epiteliales, y actúan reclutando y activando a los fibroblastos.

Se sabe que las citocinas profibróticas y/o proinflamatorias y los GFs activan la vía de Janus quinasa (Janus kinase, JAK)/transductor de señales y activador de la transcripción (signal transducer and activator of transcription, STAT). La activación de JAK/STAT conduce a la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo proinflamatorio M1, con un aumento en la secreción de citocinas como IL-6, CXCL10 y TNF-α. Estas citocinas proinflamatorias promueven la inflamación y/o los cambios fibróticos.

Otros mediadores incluidos en la patogénesis son las metaloproteinasas de matriz (matrix metalloproteinases, MMPs). producidas por los epitelios dañados. Las MMPs mantienen la interacción entre la inflamación y la fibrosis, aumentando el reclutamiento de células como los linfocitos B y T, macrófagos y neutrófilos, y produciendo mediadores profibróticos adicionales. El ambiente inflamatorio promueve la generación de VEGF, que a su vez contribuye al proceso angiogénico. El mecanismo exacto de generación de VEGF aún no está bien determinado (Figura 1).

Se sabe que los pacientes con AR pasan por una fase preclínica en la que se detectan autoanticuerpos como el FR y/o ACPAs en el suero antes de la aparición de la inflamación sinovial clínica. Sin embargo, la presencia de marcadores serológicos cuando la EPI se desarrolla antes de las manifestaciones articulares podría ser un tanto confusa [23].

El FR se compone de autoanticuerpos dirigidos a los segmentos Fc modificados de la inmunoglobulina (Ig) G. El FR se encuentra en el torrente sanguíneo de hasta 80% de los pacientes con AR. El FR consiste principalmente en anticuerpos IgM, que se relacionan con el desarrollo de la afectación pulmonar intersticial en la AR. También se han vinculado IgA en el FR con la EPI [24].

Los ACPAs, presentes en el suero de 70-80% de los pacientes con AR, son específicos para proteínas en las que las peptidil arginina deaminasas (PAD) han transformado los residuos de arginina. Los anticuerpos anti-PAD3 se han asociado con la EPI. Se ha reportado que los ACPAs son biomarcadores más específicos de la AR que el FR. Los niveles de ACPAs sobre un cierto umbral se vinculan con la EPI en la AR. Se ha afirmado que la generación de ACPAs de tipo IgA se relaciona con la FPI, aunque no con la EPI como secuela de la AR. También se han encontrado ACPAs con isotipo IgA circulantes en el suero de pacientes con AR y EPI [25, 26].

Se han descubierto otros ACPAs en pacientes con AR-EPI. Los anticuerpos contra el péptido alfa-enolasa 1 citrulinado (anti-CEP1) se vincularon con la AR-EPI en una investigación italiana. En un estudio chino también se demostró que el aumento de los niveles de anticuerpos anti-CEP contribuyen al desarrollo de EPI en pacientes con AR. Los anticuerpos contra la proteína de choque térmico 90 (cit-Hsp90) α o β citrulinada también se han relacionado con la AR-EPI, con baja sensibilidad, pero con alta especificidad. Los pacientes con AR-EPI produjeron más interferón γ (IFN-γ) que quienes no padecían EPI cuando sus células mononucleares de sangre periférica (peripheral blood monocular cells, PBMC) se cultivaron en contacto con cit-Hsp90 beta. No se descubrió IFN-γ en las PBMC de pacientes con otras enfermedades del tejido conectivo (connective tissue disease, CTD)-EPI. Esto se debe a que la producción de IFN-γ está aumentada en los linfocitos T cit-Hsp90 específicos para la AR-EPI [19, 27, 28].

Se ha señalado la existencia de anticuerpos dirigidos a otras proteínas modificadas postraduccionalmente, además de las proteínas citrulinadas. Recientemente se vincularon los anticuerpos contra las proteínas carbamiladas (anti-CarP) con el desarrollo de la AR-EPI. A menudo se encuentran títulos séricos elevados de cuatro anticuerpos anti-CarP: IgG anti-suero de ternera fetal (anti-fetal calf serum, FCS), anti-péptido quimérico de fibrina/filagrina homocitrulinado, anti-fibrinógeno e IgA anti-FCS. Por último, los anticuerpos contra el malondialdehído-acetaldehído (anti-MAA) se han relacionado con la afectación pulmonar en la AR. Los anticuerpos anti-MAA se han asociado con una mayor actividad de la enfermedad y de la respuesta a los ACPAs [29, 30, 31].

Los pacientes con AR-EPI muestran mayores niveles plasmáticos de anticuerpos IgA e IgM anti-MAA que aquellos con AR sin EPI. Los niveles de anticuerpos IgM anti-MAA también son más elevados en pacientes con AR-EPI que en aquellos con enfermedades pulmonares no relacionadas con la AR, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [32, 33].

En resumen, no hay pruebas de que los ACPAs tengan un papel en el riesgo de AR-EPI. En la práctica clínica, la positividad de los ACPAs no debe utilizarse como factor de predicción del riesgo de desarrollar AR-EPI. Sin embargo, los títulos elevados de anticuerpos anti-CCP y de factor reumatoide pueden ayudar a identificar a los individuos con AR que presentan alto riesgo de EPI [34].

No hay muchos trabajos sobre las conexiones genéticas implicadas en la afectación pulmonar intersticial en la AR, aunque los factores de riesgo genéticos para la AR o la FPI se han investigado a fondo. Una variación de un solo nucleótido (single nucleotide variation, SNV) en la región promotora del gen MUC5B, rs35705950, se ha vinculado con la FPI familiar y esporádica. Además, se ha establecido una relación entre la AR-EPI y la mutación del gen MUC5B [35, 36].

El gen MUC5B se sobreexpresa cuando este alelo de riesgo está presente. La sobreproducción de MUC5B puede impedir la reparación alveolar. Por otra parte, este alelo de riesgo se ha relacionado con un mejor pronóstico en los pacientes con FPI, lo que muestra su relevancia en la FPI moderada. Para evidenciar la influencia de las variaciones comunes en la predisposición a la enfermedad, se han desarrollado estudios de asociación de todo el genoma (genome-wide association studies, GWAS). En un GWAS japonés, el SNV rs12702634 en el gen RPA3-UMAD1 mostró una asociación importante con el desarrollo de la AR-EPI. Este polimorfismo genético se asoció principalmente con el patrón de neumonía intersticial habitual (usual intersticial pneumonia, UIP) [37, 38, 39].

Un estudio realizado por Jönsson et al. en 1466 pacientes con AR del norte de Suecia analizó 571151 SNVs, y encontró que cuatro de los SNPs analizados se asociaban con la afectación pulmonar intersticial en la AR: rs35705950 (gen MUC5B), rs2609255 (FAM13A), rs111521887 (gen TOLLIP), y rs2736100 (gen TERT). Sin embargo, no se han hecho estudios más amplios, con un mayor número de pacientes [40].

Las moléculas HLA se encargan de entregar los antígenos a los receptores de las células T; por lo tanto, los alelos de HLA están relacionados con una amplia gama de enfermedades. La FPI está vinculada con HLA-B*15, HLA-B*40, HLA-DR2 (DRB1*15 y DRB1*16) y MICA*001. La AR está vinculada con HLA-DRB1*04:01, *04:04, *04:05, *01:01 y *10:01. Estos alelos de riesgo para la AR se conocen como alelos de «epitopo compartido» (SE) porque comparten secuencias de aminoácidos en las posiciones 70-74 de la proteína HLA-DR (QKRAA, RRRAA o QRRAA). En la AR, se ha descubierto que los alelos DR2 predisponen a la EPI, mientras que los alelos SE protegen contra ella. Aunque los alelos SE están estrechamente relacionados con la AR ACPA-positiva, la frecuencia de estos alelos es menor en los pacientes con AR con afectación pulmonar intersticial [41].

Los microRNAs («miRNAs») controlan la expresión de los genes que codifican las proteínas; son RNAs no-codificantes formados por unos 22 nucleótidos. Los miRNAs circulantes están ganando prominencia rápidamente como biomarcadores en varias enfermedades. Los niveles plasmáticos de hsa-miR-214-5p y hsa-miR-7-5p se encuentran elevados en la AR y la FPI. Además, se ha comprobado el potencial de los RNA largos no-codificantes. Se trata de transcripciones de más de 200 nucleótidos, sin capacidad para traducirse en proteínas. Los niveles de varios de estos RNA largos no-codificantes también resultaron más altos en las PBMC de los pacientes con AR-EPI [42, 43].

El Krebs von den Lungen 6/MUC1 (KL-6) es una glicoproteína similar a la mucina que estimula la fibrosis e inhibe la apoptosis de los fibroblastos pulmonares. Se han encontrado niveles séricos de KL-6 más elevados en pacientes con afectación pulmonar por AR, lo que sugiere que podría ayudar a detectar el desarrollo de la EPI de forma precoz. En un estudio de 47 pacientes con AR, se demostró que los hallazgos en la tomografía computarizada de pulmón se relacionan con niveles más altos de KL-6 en el suero y con una mayor gravedad de la enfermedad. La gravedad se definió como fibrosis pulmonar extensa en la tomografía computarizada pulmonar (>30%) o una capacidad vital forzada (CVF) en la prueba de función pulmonar inferior a 50%, así como la necesidad de oxígeno suplementario. En un estudio realizado por Lee y sus colegas, también se encontraron niveles elevados de KL-6 en el suero de pacientes con CTD-EPI [44]. Tanto los neumocitos de tipo II como las células epiteliales bronquiolares expresan KL-6. Es previsible que KL-6 se filtre al sistema vascular tras la rotura del epitelio causada por el daño pulmonar, por lo que podría emplearse como marcador de lesión epitelial. El KL-6 podría utilizarse como marcador de diagnóstico en la CTD-EPI. En un estudio realizado por Oguz et al. en 113 pacientes con CTD y 45 controles sanos, la mediana de los niveles de KL-6 fue significativamente mayor en el grupo con CTD-EPI [44, 45, 46, 47, 48].

En la fisiopatología de la FPI intervienen las MMPs y los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs), además de citocinas y quimiocinas. Se ha observado regularmente que los niveles de MMP-7 son más altos en los pacientes con FPI. Varios estudios han analizado la participación de estas proteínas en la afectación pulmonar intersticial en pacientes con AR. En el suero de pacientes con afectación pulmonar en la AR se descubrieron niveles elevados de MMP-7, el ligando de muerte programada 1 soluble, el ligando de quimioquinas con motivo C-X-C 10 (CXCL10), la interleucina (IL)-13 y la IL-18 [49, 50].

Chen et al. demostraron que los niveles séricos de MMP-7 y CXCL10 son más elevados en los pacientes con AR sin EPI [51]. Doyle et al. realizaron un estudio que podría ayudar a diagnosticar la AR-EPI en la fase subclínica, al descubrir que un perfil de biomarcadores compuesto por MMP-7, quimiocinas reguladoras de la activación y la proteína D del surfactante (surfactant protein D) es consistente con el desarrollo de EPI en pacientes con AR [49, 52, 53].

Fu et al. descubrieron que los niveles de lisil oxidasa 2 (LOXL2) en pacientes con AR con o sin EPI eran más altos que en los controles sanos. Los niveles de LOXL2 resultaron sustancialmente más elevados en los sujetos con AR-EPI que tuvieron EPI durante ≤ 3 meses que quienes tuvieron EPI por >3 meses [52]. Los principales candidatos a biomarcadores en la AR-EPI se presentan en la Tabla 1.

En conclusión, existe evidencia del vínculo entre varios de estos compuestos, como FR y ACPAs, con la AR-EPI. Antes de que alguna de estas relaciones produzca biomarcadores clínicamente eficaces para la AR-EPI, se requieren más investigaciones para explicarlas y establecer su validez. Múltiples estudios clínicos en curso pretenden investigar los biomarcadores en la AR-EPI, y algunos se presentan en la Tabla 2.

La AR-EPI presenta ciertas similitudes fenotípicas con la FPI, a diferencia de otras enfermedades pulmonares asociadas con CTD. En primer lugar, la AR-EPI y la FPI comparten algunas variables de riesgo, entre las que destaca el tabaquismo, seguido de la edad y el sexo masculino. Por otro lado, tienen un fenotipo de imagen y patología similar, con una aparente prevalencia del patrón de UIP, el patrón más prevalente de afectación pulmonar intersticial en la AR [72].

Recientemente se han detectado ACPAs en pacientes con FPI. Se demostró que la positividad a los ACPAs es más común en dos cohortes diferentes de pacientes con FPI. En estas dos cohortes, la positividad de ACPA IgA fue mayor que en el grupo de control de la población general. El concepto de una base genética común en la afectación pulmonar intersticial de la AR y la FPI está respaldado por el parecido fenotípico y los factores de riesgo ambientales compartidos [73]. En la AR-EPI se ha identificado un aumento en las variaciones raras de genes asociados con la fibrosis pulmonar familiar. La mutación funcional del promotor de MUC5B rs35705950 se describió recientemente como factor de riesgo para la AR-EPI, además de ser un factor de riesgo significativo para la FPI. En muestras de pulmón de individuos con AR-EPI se evidenció una fuerte tinción de MUC5B, localizada en áreas con hiperplasia del epitelio alveolar en las regiones fibróticas, comparable a la observada en la FPI. Según la inmunohistoquímica, la positividad de ACPA IgA fue mayor que la de ACPA IgG en pacientes con FPI, mientras que en pacientes con AR el orden fue inverso [74, 75].

El diagnóstico de la EPI en pacientes con diagnóstico o sospecha de AR exige un enfoque multidisciplinario coordinado que incluya conocimientos de radiología, patología, reumatología y neumología, así como la consideración de otras posibles causas de EPI. Cada especialista tiene un papel bien determinado en el diagnóstico y el tratamiento de la EPI. Una vez que el reumatólogo ha establecido el diagnóstico de AR, es necesario evaluar exhaustivamente a los pacientes. Un radiólogo especializado debe efectuar e interpretar una TCAR y, si se detectan alteraciones en el parénquima pulmonar, un neumólogo debe realizar una evaluación completa con pruebas de función pulmonar (pulmonary function tests, PFTs). En cuanto al tratamiento, la colaboración entre el reumatólogo y el neumólogo es de gran importancia, porque el arsenal terapéutico es diferente en cada especialidad. Así, las reuniones y conferencias frecuentes, o incluso la formación de equipos multidisciplinarios, son de gran importancia en el diagnóstico y el tratamiento de la AR-EPI [76].

La disnea de esfuerzo, tos, malestar torácico y agotamiento son síntomas de EPI similares a los de otros trastornos pulmonares más frecuentes.

En individuos con EPI fibrótica, la evaluación clínica puede revelar la presencia de hipocratismo digital y/o crepitaciones en la auscultación pulmonar. Se ha reportado que hasta 15% de los pacientes con AR-EPI presentan hipocratismo [77, 78].

Se han observado crepitaciones basales bilaterales en casi 90% de los casos de AR-EPI. Las crepitaciones también se hallan presentes en individuos con AR sin EPI, aunque en un nivel menor. Esta variabilidad clínica podría deberse a la complejidad de la enfermedad y a la diversidad de los patrones en la TCAR [34].

La radiografía torácica es ineficaz para detectar la EPI en pacientes con AR. Hasta 64% de los individuos con EPI diagnosticada por TCAR no presentan anomalías intersticiales visibles en una radiografía torácica. En consecuencia, si se sospecha de EPI, es preciso realizar una TCAR como parte del proceso diagnóstico.

El patrón UIP es el más frecuente en la AR-EPI, aunque se han descrito todos los tipos de neumonía intersticial: UIP, bronquiolitis obliterante, neumonía intersticial inespecífica (nonspecific pneumonia, NSIP) y neumonía organizativa (organizing pneumonia, OP) se identificaron como los cuatro patrones primarios de TCAR en individuos con AR-EPI [79, 80].

El tipo más prevalente de EPI es la neumonía intersticial habitual, que se manifiesta hasta en 70% de los casos. Se asocia con un peor pronóstico que otros patrones de AR-EPI. Las características típicas de la TCAR de la UIP incluyen la distribución subpleural con predominio basal; panal de abejas, que es muy específico y refleja el estadio y la gravedad de la enfermedad; opacidades reticulares asociadas con el panal de abejas y bronquiectasias de tracción; opacidades en vidrio esmerilado, que suelen ser menos extensas que el patrón reticular; distorsión arquitectónica, y pérdida de volumen lobar [81].

La neumonía intersticial inespecífica es menos frecuente que la UIP. La NSIP tiene dos subtipos principales: el fibrótico y el celular, y la afectación pulmonar es principalmente subpleural, con un gradiente apicobasal. Las características típicas de la NSIP en la TCAR incluyen opacidades en vidrio esmerilado con preservación subpleural inmediata, en su mayoría bilaterales y simétricas; opacidades reticulares y opacidades lineales irregulares; engrosamiento de los haces broncovasculares; bronquiectasias por tracción y pérdida de volumen pulmonar, especialmente en los lóbulos inferiores. Se asocia con un menor riesgo de progresión de la enfermedad y una mejor respuesta al tratamiento que la UIP (Figura 2) [82].

La neumonía organizativa es un patrón menos frecuente en la AR-EPI. Las características típicas de la TCAR incluyen opacidades focales en vidrio esmerilado, consolidación y signo de halo invertido.

Otros patrones menos comunes son la neumonía intersticial linfocítica (lymphocytic interstitial pneumonia, LIP) y la neumonía intersticial descamativa (desquamative interstitial pneumonia, DIP) [83].

En la TCAR, la LIP puede presentar características como un aspecto difuso con predominio en el lóbulo medio o inferior; engrosamiento intersticial a lo largo de los canales linfáticos; engrosamiento de los haces broncovasculares; nódulos pulmonares, ya sean centrilobulares o subpleurales; opacidades en vidrio esmerilado, y quistes de pared delgada.

La DIP se caracteriza en la TCAR por opacidades en vidrio esmerilado, opacidades lineales irregulares y pequeños espacios quísticos [84, 85].

Las PFTs, especialmente la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) en el pulmón, son capaces de detectar la enfermedad pulmonar subclínica. La presencia concomitante de enfisema y la variabilidad de las PFTs dentro de los valores normales pueden restringir su uso como método diagnóstico. Los resultados de las PFTs en individuos con AR-EPI varían según los grupos de investigación y la gravedad del cuadro. Hay anomalías en las PFTs en 45–65% de los individuos con AR, tengan o no síntomas respiratorios.

Los patrones restrictivos, pero también la obstrucción de las vías respiratorias y la disminución de la DLCO se encuentran entre los hallazgos habituales. La incidencia de un patrón restrictivo oscila entre 5 y 25%. Aproximadamente 20–45% de pacientes con AR presentan alteraciones en la DLCO. Aunque muchos muestran resultados anormales en las PFTs, la mayoría de estas anomalías son clínicamente intrascendentes y silenciosas [86, 87].

En individuos con AR-EPI, las características celulares del líquido de lavado broncoalveolar (LBA) son con frecuencia aberrantes pero inespecíficas. La linfocitosis tiende a ser más común en el patrón no-UIP, mientras que el aumento en los niveles de neutrófilos es característico del patrón UIP. El LBA no siempre es necesario. Normalmente se realiza para descartar otras causas de enfermedad pulmonar. Los resultados inespecíficos impiden que este método sea una herramienta de diagnóstico útil [88].

El conocimiento de la estructura histopatológica de la neumonía intersticial obtenido mediante la biopsia pulmonar quirúrgica (surgical lung biopsy, SLB) puede ayudar a esclarecer el diagnóstico y también podría tener importancia pronóstica. Sin embargo, los riesgos superan los beneficios en algunos casos, y la decisión de realizar una SLB debe considerarse cuidadosamente [89].

Los patrones histológicos en la AR-EPI son variados, y puede observarse cualquier tipo de neumonía intersticial, e incluso presentarse más de un tipo. Las neumonías intersticiales idiopáticas se clasifican según una serie de características histológicas distintivas, que también se observan en la AR-EPI. Los parches de fibrosis con panal de abejas y focos de fibroblastos se alternan con parches de tejido pulmonar normal, en un patrón UIP marcado por la heterogeneidad. El aspecto de la NSIP es uniforme, con engrosamiento de los septos alveolares y cambios inflamatorios y fibróticos de distinto grado. La DIP y la bronquiolitis folicular incluyen inflamación peribronquiolar y fibrosis, mientras que los tapones de tejido conectivo intraalveolar caracterizan a la OP [90].

Es fundamental llevar a cabo una evaluación de referencia de la gravedad de la enfermedad en individuos diagnosticados de AR-EPI, y vigilar de cerca a los pacientes para identificar a quienes muestran progresión de la enfermedad. Al momento de decidir si se inicia o se continúa la terapia en individuos con AR-EPI, la gravedad y la progresión del cuadro son dos variables importantes que deben considerarse.

Aún no se ha determinado el plan terapéutico más adecuado para los pacientes con AR-EPI. Hasta la fecha no se han realizado ensayos controlados aleatorios (randomized controlled studies, RCTs) que comparen los fármacos en las opciones terapéuticas para la AR-EPI [91].

En pacientes con enfermedad refractaria, las estrategias terapéuticas más utilizadas consisten en corticosteroides, azatioprina y micofenolato, junto con rituximab o inhibidores del TNF-α. En la AR-EPI con patrón inflamatorio, la respuesta al tratamiento suele ser mejor. La enfermedad pulmonar fibrótica, por ejemplo la AR-UIP, suele responder menos al tratamiento, y la progresión de la enfermedad es similar a la de la FPI [92].

La terapia actual se centra en la inmunosupresión, y se basa en información empírica. Los corticosteroides suelen administrarse en una dosis oral diaria o como terapia de pulsos. La dosis se reduce en varios meses, según la tolerancia y la respuesta clínica. En los tipos inflamatorios de AR-EPI, como la NSIP y la OP, los corticosteroides han mostrado un efecto limitado sobre la progresión de la enfermedad. Los inhibidores del TNF-α, el metotrexato (MTX), la azatioprina (AZA), el micofenolato mofetil (MMF) y la ciclofosfamida (CYC) se encuentran entre los medicamentos inmunosupresores utilizados como terapia de mantenimiento o en los casos resistentes a los corticosteroides [93].

El tratamiento con corticosteroides solos o en combinación con DMARDs alivió o estabilizó la enfermedad en casi la mitad de los 84 pacientes con AR-UIP, según un estudio retrospectivo de Song et al., pero no hubo diferencias sustanciales en la supervivencia con respecto al grupo no tratado [94].

En la EPI grave y de rápido avance y en la AR-EPI con UIP considerable, la ciclofosfamida administrada junto con metilprednisolona ha mostrado una eficacia potencial; sin embargo, los datos se basan en una serie de casos de tamaño limitado y de carácter retrospectivo [22].

En pacientes con AR, se recomienda el metotrexato como terapia de primera línea, porque reduce con éxito la progresión de la enfermedad, la discapacidad y la mortalidad. Por otra parte, el MTX se ha relacionado con progresión o empeoramiento de la EPI en pacientes con AR [95]. Kiely et al. se propusieron comprobar si el tratamiento con MTX está vinculado con el diagnóstico de AR-EPI y retrasa el desarrollo de la enfermedad. Descubrieron que la exposición al MTX se relaciona con una incidencia sustancialmente menor de AR-EPI en un análisis prospectivo multicéntrico de cohortes de AR temprana, que incluyó 2701 participantes. Además, descubrieron que la terapia puede ayudar a los pacientes con AR a retrasar la aparición de la EPI. Este estudio nos ofrece razones para creer que el MTX puede ser útil en la prevención y el tratamiento de la AR-EPI [96].

En un estudio realizado por Yusof et al., se administró rituximab (RTX) a 700 individuos con AR, 56 de los cuales presentaban AR-EPI. Después de recibir rituximab, 68% de estos pacientes habían mejorado o mantenido la función pulmonar. El rituximab mostró un buen perfil de seguridad, porque sólo tres individuos (0.4%) desarrollaron efectos colaterales después de la terapia [96, 97].

Se ha reportado afectación pulmonar intersticial iatrogénica para la mayoría de los agentes dirigidos al TNF, incluidos el infliximab, el adalimumab, el etanercept, el certolizumab pegol, el golimumab y el tocilizumab, un antagonista del receptor de la IL-6. La mayoría de las evidencias de EPI debida a los inhibidores del TNF proceden de reportes de casos. Una búsqueda bibliográfica exhaustiva reveló que es extremadamente difícil establecer una relación causal entre el tratamiento de la AR y el inicio o la progresión de la EPI [98].

Sin embargo, debido a la falta de un RCT específico, el efecto de los DMARDs en la AR-EPI es incierto. El rituximab, el tocilizumab y el abatacept han mostrado resultados favorables en estudios recientes, en los que la enfermedad en los individuos tratados se ha mantenido constante o ha mejorado, según resultados de las PFTs. Sin embargo, la mayoría de estas investigaciones son estudios pequeños de tipo retrospectivo, no controlados, y sus resultados deben confirmarse en RCT [99, 100, 101].

La vía JAK/STAT está implicada en el desarrollo de la EPI. Se ha señalado un efecto benéfico de los inhibidores de JAK en la CTD-EPI en una serie de reportes de casos en la literatura reciente, en modelos de ratón y en unos pocos estudios clínicos. Un ensayo abierto realizado por Chen Z. et al. evaluó la eficacia del tofacitinib en la dermatomiositis amiopática asociada con la EPI en pacientes con anticuerpos contra el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (MDA5). En el estudio participaron 18 pacientes tratados con GC y tofacitinib en dosis de 10 mg/día, en tanto que se incluyeron como controles históricos 32 pacientes tratados sólo con GC. La tasa de supervivencia a los 6 meses fue significativamente mayor en el grupo tratado con tofacitinib que en el grupo de control. También se observaron resultados favorables para la CVF, la DLCO y los hallazgos en la TCAR en el grupo del estudio [102].

D’Alessandro et al. realizaron un estudio en 15 pacientes (de los cuales 4 tenían diagnóstico de AR-EPI) con AR para evaluar los niveles de adipoquinas tras 6 meses de tratamiento con baricitinib. El estudio mostró una disminución significativa de los niveles de KL-6 en los pacientes con EPI, así como una mejora de la DLCO. Aunque el grupo de AR-EPI era demasiado pequeño para mostrar significación estadística, los resultados de este estudio podrían ser una piedra angular para el desarrollo de otros ensayos [103]. Otros informes de casos sobre el ruxolitinib han mostrado una mejora en las PFTs y la TCAR en pacientes con EPI [104, 105, 106]. Sin embargo, deben realizarse RCTs más costosos para establecer el efecto benéfico de los inhibidores de JAK en la AR-EPI y sus efectos adversos potenciales.

Debido a las similitudes mecanísticas entre la UIP asociada con la AR y la FPI, la medicación antifibrótica puede tener un efecto positivo en la AR-EPI fibrótica progresiva, especialmente con patrones de UIP. No hay datos de que los fármacos antifibróticos sean eficaces para los síntomas articulares de la enfermedad, por lo que podría necesitarse además una terapia inmunomoduladora. Cuando un grupo variado de pacientes con EPI fibrótica progresiva (FP-EPI) (distinta de la FPI) se analizó como una entidad única, los resultados del estudio INBUILD sugirieron una ventaja terapéutica con nintedanib en los individuos que mostraban progresión en la enfermedad pulmonar. Una evaluación post hoc de todas las categorías de diagnóstico (incluidas algunas enfermedades autoinmunes) reveló una ventaja del tratamiento (en particular, en la tasa de disminución de la CVF) [107, 108, 109, 110].

Otra opción de tratamiento es la pirfenidona, que reduce las concentraciones séricas de IL-6 y TNF-α, dos citocinas importantes en la patogénesis de la AR. Un descubrimiento reciente sugirió que la pirfenidona impide la transición de fibroblastos a miofibroblastos en los tejidos pulmonares de pacientes con EPI. Por ello, puede considerarse el tratamiento con pirfenidona cuando se trate de patrones de UIP. Según estudios recientes, la pirfenidona tiene un efecto benéfico sobre la progresión de la enfermedad, al retrasarla en pacientes con FP-EPI no clasificable [111, 112].

La principal limitación de nuestra revisión es su carácter narrativo, por lo que no se explican los criterios de elegibilidad de los estudios, la estrategia de búsqueda, el proceso de selección, la evaluación del riesgo de sesgo de los estudios ni la recopilación de datos.

Para los pacientes con AR, la EPI es una consecuencia frecuente y a veces mortal. Por desgracia, la etiología precisa de la AR-EPI aún no se conoce del todo. La fisiopatología de la AR-EPI se ha relacionado con biomarcadores como los ACPAs, la mutación MUC5B, el KL-6 y factores ambientales como el tabaquismo. Los pacientes con mayor riesgo de padecer AR-EPI y los más propensos de sufrir una enfermedad avanzada se identificarán mediante biomarcadores. Se espera que el hallazgo de biomarcadores con buenas características de desempeño ayude a los investigadores a comprender mejor la fisiopatología de la AR-EPI y, a su vez, conduzca al desarrollo de terapias adaptadas para esta grave manifestación de la AR. Aunque se han estudiado múltiples biomarcadores, ninguno ha mostrado el desempeño necesario para identificar de forma confiable la enfermedad pulmonar intersticial en pacientes con AR. Se requieren estudios adicionales para establecer y validar las implicaciones clínicas, la sensibilidad, la especificidad, la utilidad en el diagnóstico, el pronóstico y la gravedad de la enfermedad.

Los gastos de edición del artículo fueron cubiertos por la Universidad de Medicina y Farmacia de Craiova, Rumania.

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

Alesandra Florescu, Florin Liviu Gherghina, Anca Emanuela Muşetescu, Vlad Pădureanu, Anca Roşu, Mirela Marinela Florescu, Cristina Criveanu, Lucian-Mihai Florescu, Anca Bobircă: Novel Biomarkers, Diagnostic and Therapeutic Approach in Rheumatoid Arthritis Interstitial Lung Disease-A Narrative Review. Biomedicines. 2022 Jun 9;10(6):1367 (DOI: 10.3390/biomedicines10061367). ©2022 Los autores. Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza (traducción; nota del editorial, contribuciones de los autores, declaración de la comisión de revisión institucional, declaración de consentimiento informado, declaración de disponibilidad de datos acortadas; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).