Efecto de los probióticos en las enfermedades alérgicas del tracto respiratorio y la microbiota intestinal

Entre las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias se encuentran el asma alérgica (AA) y la rinitis alérgica (RA). El asma es una de las enfermedades crónicas no-transmisibles más comunes. Aproximadamente 334 millones de personas en todo el mundo padecen asma [1]. Un rasgo principal del AA es la inflamación de las vías respiratorias, junto con la obstrucción reversible de las vías respiratorias y su hiperreactividad. La inflamación de la mucosa nasal, el aumento de la permeabilidad vascular y las secreciones acuosas masivas son características de la RA. Debido a la continuidad de las vías respiratorias superiores e inferiores, la AA suele asociarse con la RA. La RA es una enfermedad alérgica común de las vías respiratorias que se asocia con la AA alérgica [2]. Se ha estimado una prevalencia global de la RA de 2–25% en niños, y de 10–40% en adultos [3].

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I se refieren a la reacción alérgica aguda que tiene lugar tras la exposición a un alérgeno. El agente humoral más importante es la inmunoglobulina E (IgE) específica para el alérgeno, que se induce en un entorno T helper-2 (Th2) asociado con las enfermedades del espectro atópico, como la RA y la AA. La IgE alérgeno-específica se une a través de su cola Fc con receptores Fc de alta afinidad (FcεRI) en los mastocitos de los tejidos y en los basófilos de la sangre. La unión del alérgeno a múltiples moléculas de IgE en los mastocitos y basófilos, lo que se denomina entrecruzamiento de IgE, activa estas células y provoca su desgranulación y la liberación inmediata de varios mediadores inflamatorios preformados, como la histamina, los leucotrienos y las prostaglandinas [4]. Asimismo, mastocitos y basófilos liberan citocinas y quimiocinas inflamatorias [5]. Tanto en la AA como en la RA, la respuesta inflamatoria involucra a la inmunidad innata: eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, mastocitos, células asesinas naturales, células γδ-T, células linfoides innatas (ILCs) y células dendríticas (DCs) y la inmunidad adaptativa (linfocitos T y B). La mayoría de los pacientes con asma son atópicos y presentan un patrón alérgico de inflamación en las vías respiratorias [6]. Los linfocitos T tienen un papel muy importante en la coordinación de la respuesta inflamatoria en el asma al liberar patrones específicos de citocinas, lo que da lugar al reclutamiento y la supervivencia de los eosinófilos y al mantenimiento de la población de mastocitos en las vías respiratorias [7]. Los mastocitos son células efectoras clave en el asma, dado que liberan múltiples mediadores broncoconstrictores, como la histamina, los cisteinil-leucotrienos y la prostaglandina (PG)-D2 [8]. Aún está poco claro el papel de los macrófagos en el asma, porque pueden tener efectos proinflamatorios o antiinflamatorios. Los alérgenos pueden activar a los macrófagos a través de receptores IgE de baja afinidad [9]. Las DCs captan los alérgenos, los procesan hasta convertirlos en péptidos y migran a los ganglios linfáticos locales, donde presentan los péptidos alergénicos a los linfocitos T no-comprometidos para programar la producción de células T específicas para los alérgenos. Las DCs inmaduras en el tracto respiratorio promueven la diferenciación de células Th2 [10]. La linfopoyetina estromal tímica, una citocina liberada por las células epiteliales de pacientes asmáticos, programa a las DCs para que produzcan quimiocinas que atraen a las células Th2 a las vías respiratorias [11]. La inflamación eosinofílica es un rasgo característico de las vías respiratorias asmáticas [12]. Los mecanismos de la inflamación neutrofílica en el asma no se conocen bien, y podrían estar relacionados con el uso de altas dosis de corticosteroides, que prolongan la supervivencia de los neutrófilos en las vías respiratorias, o con una infección bacteriana [13]. La inflamación neutrofílica en el asma grave puede estar orquestada por las células Th17, y se ha descrito un aumento de la expresión de IL-17A e IL-17F en las vías respiratorias de pacientes con asma grave [14]. La rinitis alérgica, enfermedad mediada por IgE e impulsada por un ambiente Th2, se caracteriza por una inflamación de la mucosa producida por células inmunes activadas. Los mastocitos y las células Th2 podrían disminuir la integridad de la barrera epitelial en la RA, aumentando su permeabilidad [15]. Estudios recientes han demostrado que el aumento de los niveles de IL-17 y del número de células Th17 en la mucosa nasal y en la sangre periférica se asocia con la gravedad clínica de los pacientes con RA [16]. Un estudio de temporada en el que participaron pacientes con rinoconjuntivitis alérgica sensibilizados al polen de gramíneas mostró un aumento significativo en el número de ILC2 circulantes [17]. Las ILC2 representan una fuente alternativa y abundante de citocinas Th2, y probablemente contribuyen a amplificar y mantener la inflamación alérgica local impulsada por la respuesta Th2 [18]. Los rasgos cardinales de la rinitis alérgica incluyen un aumento en las concentraciones de IgE específica para alérgenos clínicamente relevantes, activación de los mastocitos dependiente de la IgE y eosinofilia local en los órganos blanco. Las células B de la mucosa respiratoria pueden sintetizar y producir localmente IgE específica [19].

La AA y la RA son respuestas mediadas por la IgE. No sólo la disbiosis ecológica en la microbiota de las vías respiratorias se asocia con la AA y la RA, sino que puede haber una disbiosis ecológica similar en la microbiota intestinal [20, 21]. La microbiota humana se inicia en la boca y atraviesa el esófago, luego el estómago, el intestino delgado y el colon y, finalmente, llega al recto. En el cuerpo humano hay disponible una superficie de 150–200 m² para la distribución de la microbiota, lo que permite la colonización microbiana permanente o una ocupación transitoria. Las bacterias se encuentran en muchas partes del cuerpo humano, principalmente en las superficies externas e internas; la gran mayoría de las bacterias comensales, unas 10¹⁴ bacterias, residen en el colon, y unas 10¹² bacterias se hallan en la piel. Menos de 10¹² bacterias habitan en el resto del cuerpo [22].

El asma se relaciona con la microbiota intestinal [23]. Se ha descubierto que las poblaciones de Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium y Rothia se hallan reducidas en las muestras de heces de niños canadienses de 3 meses con alto riesgo de asma. Además, el análisis funcional de la comunidad bacteriana mostró una menor actividad en la vía de biosíntesis del LPS en la microbiota de niños con alto riesgo de asma [24]. Asimismo, la composición de los filos Proteobacteria, Bacteroidetes y Actinobacteria está disminuida en la rinitis alérgica [25]. Por tanto, regular la microbiota intestinal puede ser una forma eficaz de tratar la AA y la RA.

El trasplante de microbiota fecal (FMT) puede utilizarse para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, reestructurando la microbiota local [26]. Los probióticos son microorganismos que promueven la salud humana al mejorar el equilibrio microecológico intestinal, y pueden brindar otra opción para corregir trastornos de la microbiota. La interacción entre una microbiota saludable y el sistema inmunológico se traduce en un cuerpo bien equilibrado [27].Un microbioma disfuncional y la falta de diversidad pueden conducir al desarrollo de enfermedades [28]. En esta revisión, analizamos las características de la microbiota en la inflamación alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo, rinitis alérgica y asma), así como el papel de los probióticos en modelos animales experimentales y en estudios clínicos.

Para analizar el efecto de los probióticos sobre la enfermedad alérgica del tracto respiratorio y la microbiota intestinal, se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática que incluyó estudios observacionales (transversales, de cohortes o de casos y controles) y estudios experimentales. Se utilizaron los siguientes criterios de exclusión para reducir las posibles relaciones observadas debidas a otras comorbilidades: dermatitis atópica, alergias alimentarias, trastornos intestinales, microbiota respiratoria. Se realizaron búsquedas en PubMed, Google Scholar y Medline utilizando los siguientes términos clave: allergic rhinitis OR asthma AND probiotics, allergic airway inflammation AND immune disorders, probiotics OR gut microbiota AND allergic disease, probiotics AND inflammatory. Se incluyeron estudios de todos los años, concretamente los publicados en los últimos 10 años. También se buscó en algunos artículos de revisión y en sus listas de referencias para identificar artículos relacionados. La búsqueda se limitó a estudios in vivo.

El AA es la enfermedad alérgica respiratoria más diagnosticada en los ensayos clínicos. Suele cursar con inflamación crónica de las vías respiratorias en la que intervienen múltiples células y componentes celulares, como mastocitos, eosinófilos y linfocitos. Su fisiopatología es compleja y muchos aspectos aún no se comprenden bien. El asma es un problema de salud mundial crítico que afecta a personas de todas las edades. Su prevalencia está aumentando en muchos países, especialmente entre los niños. A pesar de la disminución de las hospitalizaciones y las muertes por asma en algunos países, el asma sigue suponiendo una carga inaceptable para el sistema sanitario y la sociedad, especialmente por los efectos devastadores del asma infantil en las familias [29].

La enfermedad afecta a unos 300 millones de personas en todo el globo, y la cifra podría aumentar a 400 millones en 2025, incluyendo 15% de los niños y adolescentes del mundo [30]. El asma se debe a una combinación de factores genéticos y ambientales poco comprendidos. Varios estudios han mapeado sistemáticamente los efectos de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la presencia de asma infantil mediante asociación de todo el genoma. La caracterización de más de 317,000 SNPs en el DNA de 994 pacientes con asma infantil y 1243 no-asmáticos, utilizando paneles familiares y de casos, confirmó que las variantes genéticas que regulan la expresión de ORMDL3 contribuyen al riesgo de asma infantil [31]. Hay asociación entre los polimorfismos de los genes IL33, IL1RL1/IL18R1, HLA-DQ, SMAD3 e IL2RB9 y el locus del cromosoma 17q21, que incluye los genes ZPBP2, GSDMB y ORMDL3 [32]. El análisis de estos genes mostró también que una función de barrera epitelial anormal, y respuestas inmunitarias innatas y adaptativas alteradas, pueden causar asma.

Tras una respuesta alérgica y la consiguiente estimulación en presencia de células dendríticas (por ejemplo, mediante la linfopoyetina estromal tímica derivada del epitelio y otros coactivadores), las células T helper 2 adaptativas producen interleucina (IL)-5, IL-4 e IL-13. Además, algunos pacientes presentan una enfermedad predominantemente neutrofílica de células T helper 1 (Th1) (IL-2, interferón, factor de necrosis tumoral), T helper 17 (Th17) (IL-17) o 21, con liberación de citocinas innatas de tipo 3 de células Th1, células Th17 [33], o linfocitos innatos de los tres grupos, así como activación de macrófagos y liberación de quimiocinas de neutrófilos, como el ligando de quimiocinas con motivo C-X-C [7]. La elevada morbilidad y mortalidad del asma representan una de cada 250 muertes en el mundo. En la actualidad, para tratar el asma se utilizan terapias hormonales como los corticosteroides inhalados, los corticosteroides orales o los glucocorticoides, pero no son eficaces para tratar la causa de fondo, y los costos médicos pueden ser elevados. Múltiples análisis de conglomerados a gran escala de pacientes con asma han identificado varios endotipos de asma, cuya incidencia depende de la edad, el sexo, el IMC o el espectro de inflamación al inicio del padecimiento [34-36]. En estos grupos, los pacientes con asma de inicio temprano (que se produce entre los 0 y los 12 años) suelen presentar síntomas atópicos, y en ellos predominan los hombres; sin embargo, tras la pubertad, la población es mayoritariamente femenina [37]. Por ello, es fundamental mejorar los conocimientos en este campo para descubrir nuevos tratamientos. Los probióticos son microorganismos vivos cuya presencia es benéfica para la salud humana. Muchos ensayos clínicos han demostrado que los probióticos pueden modular la microbiota intestinal y que ésta puede regular la respuesta del sistema inmune sistémico y desempeñar un papel importante en el desarrollo del asma, promoviendo así la salud del organismo [27].

El inicio de la protección probiótica data de la vida fetal [38]; las bacterias probióticas establecidas en el intestino influyen en las alergias respiratorias y pueden aliviar sus síntomas. Es probable que la suplementación con probióticos en los periodos pre- y postnatal desempeñe un papel esencial en la prevención del asma [39]. Por lo tanto, la suplementación con probióticos puede constituir una nueva forma de prevenir/tratar las enfermedades alérgicas.

La prevalencia de las enfermedades inflamatorias crónicas del tracto respiratorio superior, como la RA y la rinosinusitis crónica (RSC), que a menudo se presentan junto con el asma y la conjuntivitis y que afectan hasta a 50% de la población en algunos países [40], es un problema de salud global con una carga importante en todo el mundo. De hecho, la RA afecta la productividad laboral, causa problemas de sueño y, en el caso de los niños, reduce la participación en actividades al aire libre [41-43]. Los síntomas clínicos de la RA incluyen sangrado nasal, estornudos, congestión nasal, escozor, ardor o enrojecimiento de los ojos y picor de garganta. Se sabe que la RA está mediada por las inmunoglobulinas IgE, y el principal tratamiento modificador de la enfermedad es la inmunoterapia con alérgenos. Estas respuestas inmunitarias provocan una inflamación de la mucosa controlada por las células de tipo 2 [44]. Los tratamientos disponibles incluyen la evitación de los alérgenos, el tratamiento farmacológico con antihistamínicos H1 o corticosteroides intranasales, y la inmunoterapia específica con alérgenos (IEA) [45]. Sin embargo, el uso de fármacos para la rinitis alérgica (como los antagonistas de la histamina) puede producir efectos secundarios indeseables, como fatiga. Los probióticos pueden ser un nuevo tratamiento para la rinitis alérgica [46].

Las intervenciones con probióticos como Lactobacillus y Bifidobacterium son potencialmente útiles y tienen pocos efectos adversos. El consumo de probióticos puede propiciar una microbiota intestinal más equilibrada en pacientes con rinitis alérgica, lo que podría limitar el daño causado por la inflamación. Además, una microbiota intestinal equilibrada puede dar lugar a reacciones menos graves a los alérgenos [47]. Sin embargo, se requieren más investigaciones para comprender plenamente los posibles mecanismos. Se han descrito los efectos preventivos de los probióticos en enfermedades alérgicas y, aunque existe considerable variación entre estos estudios, los resultados sugieren que los probióticos tienen efectos clínicos e inmunológicos importantes en el tratamiento de la rinitis alérgica [48].

El intestino es el principal lugar de interacción entre el sistema inmunitario del huésped y los microbios, tanto comensales como patógenos, durante los primeros años de vida. La microbiota comensal determina la inmunidad. Desde la primera infancia, los microbios colonizan las superficies de las mucosas del cuerpo y, por tanto, desencadenan el establecimiento de la homeostasis inmunitaria y los mecanismos de defensa [49]. La evidencia revela que la familia de células linfoides innatas (ILCs), que se localizan principalmente en los tejidos mucosales, son esenciales para el mantenimiento de las funciones de barrera, así como para la iniciación de una respuesta inmune apropiada ante una infección patógena. La formación de células inductoras del tejido linfoide temprano (LTi) parece ser independiente de la presencia de la microbiota comensal, porque los ratones libres de gérmenes (GF) albergan un número normal de ganglios linfáticos y placas de Peyer [50]. Se ha demostrado que algunos componentes de la dieta materna, como el ácido retinoico (AR), son cruciales para mantener esta población de células LTi durante el desarrollo fetal. La microbiota regula directamente la disponibilidad de AR [51]. Las células CCR6⁺c-kit^hi se depositan en la lámina propia intestinal durante el desarrollo fetal, junto con un número reducido de células CCR6⁻c-kit^lo que se expanden fuertemente en las primeras 2-4 semanas tras el nacimiento y pueden adquirir marcadores de células NK [52]; esto depende de señales procedentes de la microbiota materna, como se ha demostrado en un modelo de colonización gestacional reversible durante el embarazo [53]. Los ligandos para el receptor de hidrocarburos de arilo (AhR) producidos por la microbiota materna se transfirieron a las crías después del nacimiento a través de la leche y aumentaron permanentemente el número absoluto de ILC3 NKp46⁺ en la lámina propia del intestino delgado de las crías a partir del día 14 de vida [54]. Sin embargo, esto está sujeto a controversia, porque otros estudios mostraron una influencia negativa de la microbiota ausente en los diferentes subconjuntos de ILC3 [55]. Los ligandos naturales de los AhR incluyen agonistas derivados de vegetales crucíferos en la dieta, así como indoles producidos por componentes de la microbiota. Es factible especular que los ligandos de AhR derivados no sólo de la microbiota materna sino también de la microbiota endógena de la descendencia contribuyen a la homeostasis de esta población de ILCs. Mientras la regulación al alza inducida por T-bet de los receptores de células NK (NCR) en las ILC3 dependía de la presencia de la microbiota comensal, como se ha descrito anteriormente [56], se evitó la pérdida de expresión de RORγt en las ILC NCR⁺ y su cambio a un fenotipo más parecido al ILC1 en los ratones colonizados, en comparación con ratones GF [54]. El papel de la microbiota en la diferenciación de las ILC1 y las células NK durante los primeros años de vida no se ha investigado con detalle. Un estudio sugirió que la colonización del intestino neonatal se activa a través de la colonización de la microbiota después del nacimiento, porque este subconjunto parece estar ausente en el intestino fetal. Además, se ha demostrado que este subconjunto de ILC1 tiene el potencial de diferenciarse en ILC3 que expresan RORγt durante la edad adulta en presencia de IL-23 y AR, y que este último está parcialmente regulado por la microbiota comensal [57]. Los subconjuntos ILC1 e ILC2 fueron los más afectados por la ausencia de microbiota comensal y adquirieron un fenotipo que se asemeja más a los subconjuntos ILC3. En conclusión, mientras que las ILC3 parecen estar influidas principalmente por las señales microbianas durante los primeros años de vida, las ILC2 y las ILC1 están más moldeadas por la microbiota durante la edad adulta.

La IL-1β inducida por la microbiota induce a su vez la liberación del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) por parte de las ILC3, y ésta promueve que los fagocitos mononucleares produzcan componentes reguladores, como la IL-10 y el AR [58]. Estas últimas son importantes para promover la diferenciación y la expansión de las células T reguladoras (Treg) en el intestino para garantizar la homeostasis intestinal. En ausencia de la microbiota, las DCs mostraron un deterioro funcional y fueron incapaces de producir IFN-I e IL-15, citocinas requeridas para el imprimado de las NK. Las células NK esplénicas de ratones GF y tratados con antibióticos muestran escasa respuesta cuando se les estimula para que produzcan IFN-c o ejerzan la lisis específica de sus células blanco tras la exposición al ligando del receptor tipo Toll (TLR) in vivo [59].

Mientras que la función de las CIL se ve influida por la microbiota comensal, las propias ILCs pueden influir en las células inmunitarias adaptativas, que a su vez ayudan a mantener controlado el mutualismo entre el huésped y los microbios. La eliminación de las células T específicas para la microbiota fue muy importante para prevenir la inflamación intestinal sistémica y espontánea de bajo grado [60]. Un estudio independiente demostró que las ILC3 esplénicas, pero no las intestinales, que expresan MHC-II pueden activarse a través de la IL-1b derivada de la microbiota para expresar moléculas coestimuladoras y, por tanto, impulsar la respuesta de las células T CD4⁺ y de las células B in vivo [61]. Aunque la diversidad de la microbiota y la composición de los filos no se alteraron en ausencia de ILC3, estos ratones mostraron mayores niveles de bacterias filamentosas segmentadas (SFB), así como de especies del orden Clostridiales [62]. Un estudio demostró que la expresión de Id2 en las ILC3 era importante para la generación de IL-22, la cual mantenía una microbiota saludable y favorecía la resistencia a la colonización temprana de Citrobacter rodentium [62].

La microbiota intestinal consiste en los microorganismos normales que colonizan el intestino humano; están en una relación simbiótica con el organismo, y son diversos y abundantes. Hay pruebas de que más de cincuenta padecimientos se asocian con la disbiosis de la microbiota intestinal, entre ellas muchas enfermedades infecciosas, hepáticas, neoplasias gastrointestinales, trastornos metabólicos y enfermedades alérgicas [63]. La colonización de la microbiota intestinal en las primeras etapas de la vida afecta al estado inmunitario durante la infancia, y una desregulación microecológica temprana del intestino debida a factores diversos (modo de parto, prácticas de alimentación, uso de antibióticos, exposición ambiental, etc.) puede alterar los mecanismos de regulación homeostática entre las células Th1/Th2, lo que a su vez puede afectar negativamente al desarrollo de la tolerancia inmunitaria y finalmente activar el proceso alérgico, aumentar el riesgo de alergia y, por tanto, inducir y agravar las enfermedades alérgicas [64].

La microbiota intestinal desempeña un papel crucial en el proceso de maduración del sistema inmunitario postnatal, especialmente en la tolerancia inmunitaria. Se descubrió que los ratones sin gérmenes no pudieron inducir la tolerancia inmunitaria mediada por Th2, mientras que la tolerancia inmunitaria oral se desarrolló tras el restablecimiento de la microbiota intestinal. El papel de la microbiota intestinal en el desarrollo inmunitario está mediado por el TLR2 a través de las DCs. Asimismo, las Tregs desempeñan una función reguladora clave en la tolerancia inmunitaria. La microbiota intestinal y sus metabolitos pueden inducir Tregs y participar en la formación de la tolerancia inmunitaria de la mucosa. La microbiota intestinal también puede potenciar el efecto de barrera de la mucosa, estimulando la secreción de sIgA. La microbiota intestinal protege al huésped de las reacciones alérgicas actuando sobre la inmunidad intrínseca y la adaptativa [65].

Las alteraciones de la microbiota intestinal también afectan el desarrollo de la tolerancia inmune en la mucosa respiratoria. Gill et al. reportaron la relación entre la inmunidad pulmonar, el sistema inmunitario de la mucosa y el grupo de la microbiota intestinal: cambios en la microbiota intestinal producen alteraciones en la respuesta inmune descendente, afectando al desarrollo del sistema inmunitario, que a su vez afecta a la respuesta inmune en los órganos distales de la mucosa (por ejemplo el pulmón, que posteriormente conduce al desarrollo de la inflamación pulmonar); recíprocamente, las anomalías del sistema inmunitario afectan a la composición de la microbiota intestinal, que a su vez afecta a la respuesta inmune de la mucosa distal y desencadena un desequilibrio inmunitario en los pulmones [66]. La microbiota intestinal puede mejorar la inmunidad pulmonar y eliminar patógenos pulmonares a través de la flora y sus metabolitos, reduciendo el desarrollo de enfermedades pulmonares; por el contrario, las enfermedades pulmonares pueden afectar la composición estructural y la diversidad de la microbiota intestinal, causando los correspondientes síntomas intestinales [67]. La medicina moderna se refiere a la interacción entre los órganos digestivos y los respiratorios como el «eje intestino-pulmón». El concepto de «eje intestino-pulmón» nos ayuda a comprender mejor la relación entre la microbiota intestinal y las enfermedades alérgicas.

El tracto gastrointestinal humano parte de la boca, pasa por el esófago, el estómago, el intestino delgado, el colon y, finalmente, llega al recto. Su enorme superficie de 150–200 metros cuadrados brinda oportunidad a los microbios de colonizarlo [4]. Éstos se componen principalmente de los siguientes cinco filos: Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria [68, 69] y Bacteroides; Faecalibacterium y Bifidobacterium son los géneros más comunes en adultos saludables [70]. La composición bacteriana de cada parte es la siguiente: las principales bacterias colonizadoras de la cavidad oral son: las familias Streptococcaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae, Prevotellaeace y Neisseriaceae y el género Gemella; el estómago contiene principalmente bacterias de la familia Lactobacillaceae; el intestino delgado es dominado por Lactobacillaceae, Enterobacteriaceae y Streptococcaceae; el intestino grueso contiene las familias Enterococcaceae, Clostridiaceae, Enterobacteriaceae, Bacteroidaceae, Bifidobacteriaceae, Fusobacteriaceae, Lactobacillaceae, Peptostreptococcaceae, Peptococcaceae, Prevotellaeace, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae y Rikenelleace, y el filo Verrucomimicrobia [71, 72]. Muchas funciones del huésped, como la producción de vitaminas, la absorción de iones, la resistencia a los patógenos, el desarrollo histológico, la mejora de la función inmunitaria y la fermentación de los alimentos, requieren la participación de la microbiota intestinal [4].

La administración a ratones libres de gérmenes de heces de ratones con asma inducida por ovoalbúmina (OVA) con especies representativas de los géneros Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium y Rothia puede inducir inflamación de las vías respiratorias [71]. En otro estudio de cohorte de nacimiento en humanos, los niños con mayor abundancia relativa de especies de Streptococcus y Bacteroides y una población disminuida de especies de Bifidobacterium y Ruminococcusgnavus en muestras fecales a los 3 meses de edad tienen un mayor riesgo de reacciones alérgicas y sibilancias a los 5 años [6]. Además, entre los recién nacidos estadounidenses clasificados en tres grupos según la composición de su microbiota intestinal, los que tenían la menor abundancia relativa de Bifidobacteria, Akkermansia y Faecalibacterium, y la mayor abundancia relativa de Candida y Rhodotorula, tenían el mayor riesgo de desarrollar asma [71].

Los efectos de la microbiota intestinal en el asma son mediados, al menos en parte, por metabolitos bacterianos que pueden influir en las respuestas inmunitarias en lugares distales del cuerpo. Los metabolitos más conocidos son los ácidos grasos de cadena corta (SCFA), que muestran propiedades protectoras en la inflamación del tracto respiratorio humano. Los niños con altos niveles de butirato y propionato fecal al año de vida tienen una probabilidad significativamente menor de padecer alergias atópicas y desarrollar asma a los 3–6 años [24]. En ratones, se ha demostrado que los SCFAs aumentan la expresión del factor de transcripción FOXP3 al inhibir la desacetilación de histonas, promoviendo así la proliferación de Tregs y aumentando la producción de IL-10 [73]. Los SCFAs también han mostrado acción antiinflamatoria en modelos de inflamación de las vías respiratorias inducidos por OVA y ácaros del polvo doméstico (HDM) [74, 75]. Estudios recientes han demostrado que la microbiota intestinal humana es capaz de producir otros metabolitos potenciales pro y antiinflamatorios, como aminas biógenas (incluida la histamina) [76] y oxilipinas como la 12,13-diHOME [77]. El número de bacterias secretoras de histamina era significativamente mayor en las muestras fecales de los pacientes asmáticos que en las de voluntarios no-asmáticos [78]. Adicionalmente, el número de bacterias productoras de histamina se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la histamina derivada de las bacterias redujo el número total de células en el líquido broncoalveolar (LBA) y la cantidad de IL-4, IL-5 e IL-13 en homogeneizados de pulmón en un modelo de inflamación alérgica de las vías respiratorias inducido por OVA [79], lo que ilustra la complejidad de la regulación inmunitaria bacteriana. Por el contrario, el tratamiento intraabdominal de ratones con 12,13-diHOME redujo el número de células Treg en el pulmón y aumentó la inflamación pulmonar en un modelo murino de inflamación de las vías respiratorias con antígeno de cucaracha [79]. Los metabolitos secretados por la microbiota intestinal pueden resultar útiles para otros tratamientos.

En la rinitis alérgica, la microbiota intestinal está surgiendo como un nuevo objetivo para la intervención temprana en las enfermedades atópicas de la infancia. Estudios recientes sugieren que un valor mayor del cociente bacteriano entre Klebsiella (un patógeno oportunista) y Bifidobacterium (bacterias comensales de la microbiota intestinal) puede predisponer a las enfermedades alérgicas [80]; otros estudios sugieren que el uso de probióticos en bebés puede alterar favorablemente esta proporción y prevenir el desarrollo futuro de enfermedades alérgicas [81]. Aunque el estudio no encontró correlación significativa entre la administración de antibióticos en el primer año y la rinitis alérgica, sí reportó una correlación significativa entre la toma de antibióticos en el primer año y el asma, que suele asociarse con la rinitis alérgica [81].

La secuenciación de alto rendimiento de las bacterias en las heces de 93 pacientes con RA reveló que la diversidad de la microbiota intestinal de los pacientes con RA estaba significativamente reducida, con un aumento de la abundancia relativa de Bacteroidetes al nivel de filo y una disminución de la abundancia relativa de Actinobacteria y Proteobacteria al nivel de género, así como una reducción significativa de la abundancia relativa de Escherichia-Shigella. Un análisis de LefSe mostró que Escherichia-Shigella, Lachnoclostridium, Parabacteroides y Dialister eran biomarcadores potenciales de RA [82]. Un análisis del índice de Shannon mostró una reducción significativa de la riqueza de especies y una disminución de los índices de diversidad chao1 en los pacientes con RA. En el grupo de RA, las especies de Bacteroidetes fueron significativamente abundantes. En cambio, el filo Firmicutes fue significativamente menos abundante. Además, la abundancia de Parabacteroides aumentó y la de Oxalobacter y Clostridiales disminuyó en los adultos con RA [83]. Otro estudio en adultos mostró que el grupo con RA tenía una diversidad bacteriana significativamente mayor que el grupo sin RA. Firmicutes, Fusobacteria, Actinobacteria, Cyanobacteria y Chloroflexi fueron los filos con diferencias significativas. Aunque la diversidad bacteriana no mostró diferencias notables entre los pacientes con RA moderada y grave, hubo una correlación significativa entre las puntuaciones de los síntomas nasales o los niveles de rinofaringitis y los niveles de Butyricoccus y Eisenbergiella, lo que revela el potencial de intervención a través de la microbiota intestinal [84]. Los cambios en la microbiota intestinal en el asma alérgica y la rinitis alérgica se muestran en la Tabla 1.

Por lo tanto, podría ser posible mejorar la RA a través de la modulación de la microbiota intestinal, aunque el mecanismo específico debe estudiarse más a fondo.

Los probióticos se definen como «microorganismos vivos» que tienen un efecto positivo en la salud del huésped cuando se administran en cantidades suficientes. Se descubrió que la microbiota intestinal puede modificarse por medio de bacterias benéficas orales y reemplazar a los microorganismos dañinos, lo que produjo el concepto de probióticos [85]. Los probióticos colonizan y se multiplican en el intestino, mejoran la integridad epitelial, se adhieren al epitelio intestinal, aumentan la adhesión a la mucosa intestinal, compiten para excluir a los microorganismos patógenos, resisten la producción de sustancias bactericidas y mantienen el equilibrio ecológico del microbioma intestinal [86].

Los probióticos mostraron múltiples mecanismos: los probióticos pueden activar o inhibir a las células T helper de tipo 1, alterando la composición de la microbiota intestinal; los probióticos también estimulan la interleucina 10, que suprime la respuesta inflamatoria [87]. Además, los probióticos pueden disminuir los niveles de IgE específicos para un antígeno en el suero [88]. Se ha demostrado que varias cepas probióticas, como Lactobacillus rhamnosus GG, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus plantarum MB452 y la cepa de probióticos gramnegativos Escherichia coli Nissle 1917, aumentan la integridad de la barrera epitelial al estimular los genes relacionados con la unión estrecha o los receptores relacionados con la unión de adhesión a través de la interacción de patrones moleculares microbiológicamente relevantes con los receptores de reconocimiento de patrones, incidiendo en la expresión genética de las células epiteliales [89-91]. Además, es esencial que las cepas probióticas sean seguras y eficaces para los seres humanos, que mantengan su actividad durante la vida útil del producto y que no sean patógenas [92].

Diversas investigaciones han demostrado que una cepa probiótica concreta tiene funciones inmunomoduladoras y puede aliviar los síntomas de la inflamación alérgica de las vías respiratorias [93]. Evidencias clínicas y de laboratorio demuestran que los probióticos tienen efectos terapéuticos en las enfermedades alérgicas, al regular la microbiota intestinal y modular la inmunidad del huésped, promoviendo el mantenimiento de la tolerancia inmunológica normal [94].

La creciente evidencia de una relación entre las alteraciones de la microbiota y el asma apoya la idea de que la microbiota podría aprovecharse para tratar la inflamación alérgica de las vías respiratorias. Los probióticos y la microbiota intestinal interactúan y confieren diversos efectos positivos en la capa epitelial para mantener la salud gastrointestinal y sistémica, al interactuar con los tejidos linfoides asociados con el intestino (GALT), que median la tolerancia oral y la inmunidad de la mucosa [95]. Tanto los probióticos como las bacterias comensales refuerzan las funciones de barrera de la mucosa de los epitelios del tracto gastrointestinal, inducen la secreción de moco y estimulan la secreción de IgA, que neutraliza los patógenos dentro del lumen [96]. En consecuencia, los probióticos median y refuerzan la comunicación cruzada entre las células epiteliales y las células inmunitarias residentes, y contribuyen a sus funciones efectoras [97]. Los probióticos también son capaces de inducir la expresión de moléculas de adhesión, estimular el sistema inmunitario innato, las células presentadoras de antígenos (APC) y las células asesinas naturales (NK) tanto en ratones como en humanos [98]. Los probióticos estimulan la inmunidad adaptativa, de manera que se producen anticuerpos IgG e IgA en respuesta a su consumo [99]. Además, los probióticos pueden estimular las células T CD8⁺, las células Treg y citocinas como el interferón (IFN)-gamma y la IL-10 [100]. Las APCs expuestas a los probióticos presentan péptidos inofensivos a las células T y, en consecuencia, inducen a las células Treg a producir citocinas antiinflamatorias, incluyendo el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), la IL-10 y el ácido retinoico. Además, las células Treg suprimen las células efectoras Th1, Th17 y citotóxicas (Tc), así como la secreción de IgA [101]. Así pues, las bacterias probióticas pueden controlar el interruptor de «encendido/apagado» de las respuestas inmunes de una manera que depende de la cepa, modulando el sistema inmunitario del huésped al nivel de la mucosa. La falta de un número suficiente de bacterias probióticas y su consiguiente impacto estimulante en el sistema inmune conduce a una modulación inmunitaria inadecuada o inapropiada. La insuficiencia de bacterias probióticas por sí sola, o su inadecuación, junto con la estimulación del sistema inmunitario por patógenos invasores, median trastornos inmunopatogénicos como la AA y la RA.

Los probióticos confieren protección inmunológica al huésped a través de la regulación, el estímulo y la modulación de las respuestas inmunes, y se han promovido ampliamente por su efecto positivo en la atenuación de las respuestas inmunes anormales, como el asma. El fenotipo de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias está influido por la genética del huésped y las interacciones entre la microbiota intestinal, que pueden estar reguladas por los probióticos. El fenotipo de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias está influido por la genética del huésped y las interacciones entre la microbiota intestinal, la cual pueden regular los probióticos.

En un estudio se administró Lactobacillus paracasei L9 a ratones con asma aguda inducida por OVA, y se descubrió que L. paracasei L9 reducía la hiperreactividad de las vías respiratorias y la proporción de eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar, al corregir el desequilibrio inmunitario Th2/Th1 en los pulmones de los ratones, aliviando así el asma [102]. En otro estudio, la administración oral de lactobacilos a ratas asmáticas dio lugar a una disminución de los niveles de infiltrados inflamatorios (IL-4, IL-5), eosinófilos, e IgE e IgA específicas para alérgenos en el suero, mientras que aumentaron el TGF-β, la mucina-2 y la proteína de unión estrecha, y se normalizaron los cambios morfológicos intestinales [103].

Además, la administración de Bifidobacterium breve M-16V (B. breve M-16V) a ratones preñados expuestos a cenizas volantes residuales de petróleo también dio lugar a una reducción de los eosinófilos en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y redujo la inflamación pulmonar alérgica en ratones neonatos, además de disminuir la expresión de citocinas Th2 (IL-5 e IL-13). Asimismo, la administración oral de B. breve M-16V redujo la población de Firmicutes. Además, varias cepas bacterianas en la microbiota fecal de los ratones se asociaron fuertemente con las citocinas Th2 y las puntuaciones histológicas [104]. Por otra parte, estudios realizados con Bifidobacterium longum 7952 (Bl7952) en ratones sensibilizados con OVA mostraron propiedades reductoras de la alergia e inhibición de la inflamación de las vías respiratorias, así como una reducción de los niveles de eosinófilos en el BALF. Los niveles sistémicos y locales de citocinas de tipo Th2 y de anticuerpos IgE específicos para la OVA se redujeron con el Bl7952 [105]. Tras administrar por vía oral Bifidobacterium longum 51A a ratones macho A/J y C57BL/6 con inflamación de las vías respiratorias, sólo se redujo la inflamación en los ratones A/J, y esta reducción se debió en parte a la producción de acetato. Los probióticos productores de acetato modularon la abundancia de géneros bacterianos específicos (por ejemplo, Akkermansia y Alistipes) en la cepa de ratones. La diversidad de la microbiota intestinal aumentó en los ratones C57BL/6 que recibieron probióticos en comparación con A/J al inicio. Para entender la relación entre la composición microbiana y el desarrollo de la enfermedad alérgica, la implantación de embriones A/J en ratones C57BL/6 hembra produjo una mayor diversidad de la microbiota intestinal y menor inflamación eosinofílica en los ratones A/J [106]. Además, la administración oral de Feacalibacterium prausnitzii a ratones con asma inducida por HDM redujo la infiltración de células inflamatorias y la secreción de citocinas, alivió los cambios patológicos y aumentó la proporción de Tregs. Asimismo, mejoró la desregulación ecológica microbiana y aumentó la producción de SCFA y la abundancia de Faecalibaculum, Dubosiella, Streptococcus y Lachnoclostridium. También normalizó las vías implicadas en el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos, que pueden estar relacionadas con la producción de SCFA. Además, el análisis de correlación mostró que los indicadores inmunitarios se relacionan estrechamente con la producción de SCFA [107]. La administración oral de Lactobacillus rhamnosus redujo los signos del asma alérgica en un modelo murino e indujo efectos inmunomoduladores por un mecanismo mediado por células Treg CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ [108]. La administración oral de Lactobacillus rhamnosus GG previene la inflamación alérgica de las vías respiratorias inducida por OVA mediante la amplificación de las DCs CD103⁺ mesentéricas y la acumulación de células Treg mucosales. La diversidad de la microbiota intestinal aumentó, el índice de Shannon y Simpson aumentó, junto con la abundancia de Bacteroidetes, Alloprevotella y Oscillibacter, mientras que la abundancia de Firmicutes disminuyó [109]. Así pues, probióticos individuales tienen un papel beneficioso en la prevención de las enfermedades alérgicas.

La protección inducida por los probióticos se asocia con la microbiota intestinal y proporciona nueva evidencia para el uso de estos microorganismos en la inflamación alérgica de las vías respiratorias. La asociación entre el asma alérgica y la microbiota varía con la dieta y se ha estudiado ampliamente, lo que implica el potencial de los suplementos de medicina alternativa oral para el control del asma. Según Song et al., se administraron por vía oral tres mezclas de probióticos (Lactobacillus plantarum GREEN CROSS Wellbeing 1001, L. rhamnosus GCWB 1.085 y L. rhamnosus GCWB 1.156) a ratones en un modelo de asma BALB/c inducido por gases de escape de diésel, para reducir los niveles de células inflamatorias. Además, las actividades de la IgE y de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-9 se redujeron significativamente en el suero y en el LBA. [110]. En otro estudio, una mezcla de seis probióticos (Lactobacillus gasseri LK001; L. salivarius LK002; L. johnsonii LK003; L. paracasei LK004; L. reuteri LK005 y Bifidobacterium animals LK011) aliviaron el asma inducida por OVA en ratones, al reducir las moléculas de superficie de las DCs y aumentar las Tregs mucosales inducidas por DC CD103⁺ del mesenterio [111]. Los probióticos mejoraron la diversidad microbiana intestinal y la relación Bacteroidetes/Firmicutes (B/F), y aumentaron los niveles de Lactobacillus en ratones [112].

Por lo tanto, intervenir en la microbiota intestinal sería un abordaje eficaz para tratar las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. Las mezclas de probióticos son especialmente interesantes por sus efectos benéficos para el huésped, pero hay que seguir estudiando sus posibles mecanismos. Hay menos estudios sobre probióticos mixtos en ratones y se requieren más investigaciones para confirmar sus efectos positivos en el tratamiento del asma.

Un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECAs) mostró que la suplementación con Lactobacillus rhamnosus GG redujo la incidencia de asma, y la suplementación con probióticos antes y después del parto puede tener un papel estratégico importante en la prevención del asma [113]. Sin embargo, un estudio aleatorio, controlado y doble ciego en 159 recién nacidos encontró que la suplementación con L. rhamnosus GG durante los primeros seis meses de vida no parece prevenir el desarrollo de asma a los dos años [114]. Además, el uso de probióticos para el asma en las primeras etapas de la vida demostró una reducción significativa de la IgE total y de la alergia atópica en un metaanálisis [115]. Además, el uso de probióticos para el asma en las primeras etapas de la vida mostró una reducción significativa de la IgE total y de la alergia atópica en un metaanálisis [115]. Además, los pacientes con asma presentan niveles sanguíneos elevados de TNF-α, interferón-δ e IL-12. Chen et al. descubrieron un efecto positivo sobre los síntomas clínicos y los niveles de citocinas en niños asmáticos de 6 a 12 años que recibieron dosis diarias de Lactobacillus durante dos meses [39]. En cuatro metaanálisis de ECAs, los probióticos no aportaron beneficio alguno en el tratamiento del asma [116]. El uso de probióticos en el tratamiento clínico del asma sigue siendo motivo de controversia, y se requiere un gran número de estudios clínicos para confirmar su eficacia. El efecto de los probióticos en el asma alérgica se muestra en la Figura 1.

Ren et al. investigaron los beneficios de la administración oral de Bifidobacterium breve (B. breve) en la rinitis alérgica, y observaron que B. breve ejerce su función antialérgica al suprimir las respuestas inmunes de las células T helper de tipo 2 y al aumentar la actividad de las Treg CD4⁺CD25⁺. Los síntomas de la rinitis alérgica, como los estornudos, se redujeron cuando se administró B. breve en dosis de 10⁷ UFC o superiores [117]. Cui et al. descubrieron que la administración oral de Lactobacillus plantarum CJLP133 o CJLP243 en un modelo murino de RA mejoraba la condición al reducir la hiperreactividad de las vías respiratorias y las puntuaciones histológicas, así como el número de células infiltradas en la cavidad nasal y los pulmones. Las muestras de BALF y de los ganglios linfáticos de los ratones mostraron una reducción en el recuento de células inmunitarias y un aumento de la secreción de citocinas de tipo Th1 y Th2, una disminución de los niveles séricos de IL-4, IL-5, IL-13, IgE e IgG1 específica, y un aumento de la secreción de IFN-γ e IgG2a sérica específica [118]. Nuestra investigación en la administración oral de Clostridium butyricum (C. butyricum) CGMCC0313-1 mostró que redujo la inflamación alérgica de las vías respiratorias inducida por la OVA en ratones, al tiempo que redujo significativamente la resistencia pulmonar, la inflamación de las vías respiratorias pulmonares, la desgranulación de los mastocitos, la remodelación de las vías respiratorias y la expresión de IgE/G1 específica para la OVA en ratones asmáticos. Además, revirtió el desequilibrio Th1/Th2 y aumentó la citocina antiinflamatoria IL-10 [119].

Kim et al. revelaron que el tratamiento con una mezcla de probióticos (PM) de Bifidobacterium longum IM55 y Lactobacillus plantarum IM55 aislados de heces humanas y kimchi podía aliviar la RA al restaurar el desequilibrio Th2/Treg (inhibiendo la diferenciación de células Th a células Th2 e induciendo la diferenciación a células Treg) y los trastornos de la microbiota intestinal (suprimiendo significativamente al filo Proteobacteria y aumentando la composición de Bacteroidetes y Actinobacteria) [120].

Un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en 40 niños de todo el mundo descubrió mejoras significativas en los síntomas de la rinitis alérgica y en la calidad de vida de los niños tratados con una mezcla de probióticos (Bifidobacterium longum BB536, B. infantis M-63 y B. shortum M-16V). Todos los parámetros fueron significativamente mejores que los del grupo placebo [121]. Del mismo modo, en un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, paralelo y aleatorizado, Dennis-Wall et al. sugirieron que la ingesta de Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1 y B. longum MM-2 mejoró las puntuaciones generales de los pacientes con rinoconjuntivitis en el cuestionario de calidad de vida; el porcentaje de Tregs en muestras de sangre total en ayuno también aumentó. Sin embargo, los mecanismos involucrados no están claros [87].

Un estudio prospectivo encontró que el tratamiento convencional adyuvante con Enterococcus faecalis redujo el número y la duración de los ataques de rinitis en niños y adolescentes [122]. Ye et al. revisaron sistemáticamente y meta-analizaron los efectos terapéuticos de los probióticos en la RA; incluyeron 16 ensayos clínicos (ensayos controlados aleatorios), con 1374 pacientes involucrados, y encontraron que los probióticos eran muy eficaces para reducir los síntomas en pacientes con RA en comparación con el grupo de placebo [123]. Ivory et al. reportaron que los voluntarios tratados con Lactobacillus casei Shirota (LcS) redujeron la producción de citocinas inducida por antígenos, lo que muestra que la suplementación con probióticos modula las respuestas inmunes en la RA y podría aliviar la gravedad de los síntomas [124]. Sin embargo, Ivory et al. también demostraron en 2013 que los cambios del estado inmunitario no tenían efecto sobre los síntomas clínicos [125]. La falta de cambios en los síntomas clínicos podría explicarse por la incapacidad de una única estimulación nasal con alérgenos para reproducir la cronicidad de una exposición natural a alérgenos [126], y no representa una situación realista, en la que los individuos están expuestos a concentraciones más bajas de alérgenos durante un periodo prolongado. Tanto la dosis del alérgeno como la multiplicidad del estímulo pueden influir en el resultado. El efecto de los probióticos en la rinitis alérgica se muestra en la Figura 2. Los probióticos utilizados en el asma alérgica y la rinitis alérgica se muestran en la Tabla 2.

En conclusión, este estudio resume el papel de los probióticos como intervención o tratamiento en las enfermedades alérgicas comunes. Los probióticos reducen la hiperreactividad y la inflamación inducidas por los alérgenos, así como la liberación de citocinas, entre otros efectos benéficos. En varios estudios, no se encontraron diferencias significativas entre los tratados con probióticos y quienes recibieron placebo. Aunque los probióticos no eliminaron las alergias, su administración puede reducir la incidencia y la duración de los síntomas alérgicos. Sin embargo, los efectos de los probióticos dependen de la especie o cepa, de los metabolitos que de ellos se derivan y de la microbiota intestinal del paciente. Esta revisión proporcionó un conocimiento más amplio sobre nuevas alternativas para el tratamiento de las alergias, tanto en pacientes pediátricos como en adultos, mostrando que los probióticos pueden reducir los síntomas en algunos casos, así como la gravedad de dichos trastornos. Sin embargo, existen limitaciones en algunos estudios, como el tamaño pequeño de las muestras, los procesos de aleatorización y el uso de un número reducido de poblaciones bacterianas.

Aunque se han llevado a cabo numerosas investigaciones, es necesario proseguir los estudios básicos y en humanos para consolidar el papel de los probióticos en el tratamiento de las alergias. La mayoría de los estudios actuales han encontrado efectos preliminares de los probióticos en el tratamiento de las enfermedades alérgicas en la clínica. Sin embargo, algunos estudios han descubierto que el tratamiento con probióticos no mejoró significativamente los síntomas clínicos, posiblemente porque los ensayos clínicos incluyen muchas variables, como las enfermedades concomitantes, la edad, el sexo y muchos otros factores. La inclusión de los pacientes y la administración de probióticos deberían estandarizarse en futuros estudios para aportar evidencias sólidas e información detallada sobre los efectos benéficos de los probióticos. En conclusión, la administración de probióticos en las enfermedades alérgicas respiratorias parece ser prometedora. Además, los probióticos como vehículo para remodelar la microbiota intestinal pueden constituir una nueva terapia en el futuro.

JLH realizó la búsqueda bibliográfica y redactó el primer borrador del manuscrito. XS y JZ lo revisaron y XZW, ZHJ y PPZ comentaron varios borradores. Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión publicada del manuscrito.

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82170026) y el Proyecto de Promoción de la Disciplina del Hospital Xijing (XJZT18MJ23).

Los autores declaran que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como potencial conflicto de intereses.

Los autores agradecen a la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (82170026) y al Proyecto de Promoción de la Disciplina del Hospital de Xijing (XJZT18MJ23) el apoyo para este trabajo, y agradecen al Departamento de Pediatría del Hospital de Xijing, de la Cuarta Universidad Médica Militar, por proporcionar los recursos para la realización del presente artículo, y agradecen a JZ el apoyo con el lenguaje, y a XS la ayuda en la redacción y la corrección del artículo.

Jinli Huang, Juan Zhang, Xingzhi Wang, Zenghui Jin, Panpan Zhang, Hui Su, Xin Sun: Effect of Probiotics on Respiratory Tract Allergic Disease and Gut Microbiota. Front Nutr. 2022;9:821900 (DOI: 10.3389/fnut.2022.821900). ©2021 Los autores (traducción; Publisher’s note acortado), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).