Las enfermedades respiratorias de origen alérgico, como la dermatitis alérgica, la alergia alimentaria, la rinoconjuntivitis y el asma alérgicas, son padecimientos inflamatorios crónicos con prevalencia creciente. Los síntomas incluyen prurito ocular y lagrimeo, escozor en la boca o la piel, hinchazón en la cara o la garganta, estornudos, congestión o vómitos, sibilancias, dificultad respiratoria y tos. En el asma alérgica puede presentarse opresión en el pecho, tos, sibilancias y limitación reversible del flujo de aire. Estos síntomas pueden desencadenarse por la inhalación de alérgenos, sean de origen alimentario o transportados por el aire, como los procedentes del polen de los árboles o de la hierba y los ácaros del polvo doméstico. La intervención farmacológica en las enfermedades alérgicas incluye el uso de antihistamínicos, fármacos inmunosupresores y, en el caso del asma, beta-agonistas (de acción prolongada) para relajar las vías respiratorias constreñidas. Estas opciones de tratamiento sólo suprimen los síntomas, no curan la enfermedad. La inmunoterapia con alérgenos (ITA), en cambio, es capaz de inducir tolerancia a largo plazo, con un alivio de los síntomas que persiste décadas después de la interrupción del tratamiento a pesar de la reexposición recurrente al alérgeno. Sin embargo, la ITA no es eficaz para todos los trastornos alérgicos, y se requieren varios años de tratamiento para obtener una protección a largo plazo. Además, algunas formas de ITA presentan problemas de seguridad, con riesgo de reacciones alérgicas de leves a graves. Para mejorar la seguridad y la eficacia de la ITA, se han estudiado ampliamente los mecanismos subyacentes en la clínica y en modelos experimentales de inflamación alérgica de las vías respiratorias. Aunque se cuenta con más de un siglo de experiencia clínica y un amplio conjunto de estudios experimentales y traslacionales sobre los mecanismos inmunológicos y celulares que sustentan su potencial terapéutico, la ITA aún no se emplea en la atención clínica habitual del asma alérgica. Esta revisión ofrece una visión general de los avances sustanciales que amplían nuestro conocimiento de la patogénesis de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias, el mecanismo de acción de la ITA, sus vías y regímenes de tratamiento, la estandarización de los extractos y el uso de adyuvantes. Además, se resumen las principales conclusiones derivadas de los modelos experimentales de la ITA sobre la seguridad y la eficacia del tratamiento, y se esbozan las direcciones futuras para nuevos avances. La ITA requiere urgentemente nuevas mejoras para aumentar su eficacia y abreviar el tratamiento, sin dejar de ser segura y asequible.

Las enfermedades respiratorias alérgicas, como la rinoconjuntivitis alérgica (fiebre del heno) y el asma alérgica, son padecimientos inflamatorios crónicos que se manifiestan con ojos llorosos o con picor, estornudos, congestión y tos, entre otros síntomas. En el caso del asma alérgica, puede presentarse opresión en el pecho, tos y limitación reversible del flujo de aire. El asma alérgica se caracteriza por una inflamación eosinofílica de las vías respiratorias, niveles elevados de citocinas Th2, presencia de IgE alérgeno-específica, hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) y remodelación de las vías respiratorias con deposición de matriz subepitelial, hiperplasia e hipertrofia del músculo liso y metaplasia de células caliciformes. Estos síntomas pueden activarse por la inhalación de alérgenos en forma de aerosol, como los procedentes del polen de los árboles o de las gramíneas (GP) y de los ácaros del polvo doméstico (HDM) [1]. Estos factores ambientales no sólo provocan los síntomas de la enfermedad, sino que, junto con la susceptibilidad genética, contribuyen a su aparición. Se calcula que la heredabilidad del asma se sitúa en torno a 30‒50%, y los estudios epidemiológicos han identificado que la atopia es el factor de riesgo más importante para la aparición de asma, en particular la expresión de IgE a los alérgenos de ambientes interiores [2, 3, 4]. Estudios de asociación en el genoma completo identificaron múltiples genes vinculados con un mayor riesgo de padecer la enfermedad [5, 6]. Por ejemplo, numerosos genes situados en la región 5q se han asociado con el asma [7]. En estos análisis se identifican los genes que contribuyen a los mecanismos de inicio del asma alérgica, y pueden indicar cómo difiere la respuesta a los factores ambientales desencadenantes de la enfermedad entre alguien que desarrollará rinoconjuntivitis alérgica o asma y alguien que permanece sano. Descubrimientos genéticos recientes indican que una reducción en la función de barrera del epitelio de las vías respiratorias y su actividad inmunológica para inducir una respuesta inmune de tipo 2 son factores importantes en la susceptibilidad a desarrollar rinoconjuntivitis o asma alérgicas [5].

La prevalencia mundial de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias ha aumentado enormemente en las últimas décadas (hasta 18% de la población en varios países) [8], y está afectando significativamente la calidad de vida de una gran parte de la población [9]. Alrededor de 10 a 20% de la población padece rinitis alérgica, lo que equivale a más de 500 millones de pacientes en todo el mundo [10]. El asma afecta a un mínimo de 300 millones de personas, y se cree que aumentará a 400 millones en 2025, con una tasa de mortalidad mundial estimada en 250,000 muertes al año [11, 12]. Varios estudios indican una asociación entre la rinitis alérgica y el asma alérgica, porque la incidencia de asma en personas con rinitis alérgica varía entre 10 y 40% [13]. Además, la rinitis alérgica es un factor de riesgo para el asma.

Los trastornos alérgicos se denominan a menudo enfermedades atópicas, para subrayar la susceptibilidad y la patogénesis compartidas de estas afecciones. La atopia se define como ‹una propensión personal o familiar a producir anticuerpos IgE y sensibilización en respuesta a estímulos ambientales›[14]. La etiología de los trastornos atópicos es compleja y aún no se ha dilucidado del todo. Las causas hereditarias, en interacción con los factores ambientales, desempeñan un papel crucial en la fisiopatología de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias. Las enfermedades alérgicas suelen comenzar en la primera infancia y a menudo muestran una secuencia específica de trastornos atópicos durante los primeros años de vida, lo que se conoce como ‹marcha atópica› [15]. En los niños con predisposición a los trastornos alérgicos suele diagnosticarse dermatitis atópica (DA) a partir de un año de vida, a menudo en combinación con alergia a la leche de vaca. Estos niños suelen desarrollar rinitis alérgica y, finalmente, asma, que puede diagnosticarse a partir de los 6‒7 años de vida [16]. Algunos niños continuarán con episodios sintomáticos de asma durante décadas, mientras que otros verán una reducción gradual de los síntomas o incluso la resolución completa de la enfermedad, lo que se conoce como remisión del asma, con la edad. Además, se ha reportado que los niños que sufrieron bronquiolitis inducida por virus en los primeros años de vida (virus respiratorio sincitial, VRS) presentan mayor prevalencia de asma, lo que indica que, si bien los factores genéticos determinan la susceptibilidad, los desencadenantes ambientales pueden inducir el inicio de la enfermedad [17]. El concepto de la marcha atópica se ha respaldado con estudios longitudinales y transversales [14, 18, 19] y verificado con pruebas experimentales en modelos animales [20]. Sin embargo, estudios longitudinales más recientes sugieren que la marcha atópica simplemente refleja uno de los posibles patrones de comorbilidad alérgica que pueden ocurrir en los primeros años de vida, y otras combinaciones de trastornos alérgicos son igualmente probables [21].

El aumento global en la prevalencia de enfermedades alérgicas de las vías respiratorias se explica, al menos en parte, por los cambios en nuestro entorno y estilo de vida. Entre los cambios ambientales que contribuyen al aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias se encuentran la mayor frecuencia de los viajes internacionales y el cambio climático [22], aunque se cree que también contribuyen otros factores. En 1989, Strachan sugirió que las infecciones virales en la primera infancia, especialmente en las vías respiratorias, transmitidas por contacto estrecho entre hermanos en familias numerosas, podrían prevenir las enfermedades alérgicas, y que reinfecciones posteriores podrían conferir protección adicional contra la fiebre del heno [23]. Por tanto, la reducción en el tamaño de las familias y la mejora de las instalaciones domésticas y la higiene personal podrían contribuir a la mayor incidencia observada de las enfermedades atópicas, como el asma alérgica. Esta línea de pensamiento culminó en la ‹hipótesis de la higiene›, que afirma que existe una correlación directa entre la ausencia de infecciones durante la infancia y una mayor prevalencia de alergias [24, 25]. La inflamación alérgica es mediada por la parte del sistema inmunitario que contribuye a la respuesta inmune a la infección por helmintos entéricos, o a la respuesta cutánea a las picaduras de garrapatas o serpientes venenosas, por ejemplo [26]. En la fisiopatología de las enfermedades alérgicas, esa parte del sistema inmunitario responde a alérgenos por lo demás irrelevantes de forma muy parecida a como lo hace ante el daño tisular inducido por el veneno de serpiente, los ectoparásitos o ciertos virus [27]. Varios mecanismos han evolucionado para suprimir la respuesta inmune tipo 2 tras resolver la infección o en ausencia de daño tisular, incluyendo la inducción de células T reguladoras (Tregs) inmunosupresoras, que producen IL-10 [19]. En las afecciones alérgicas, se asume que estos procesos reguladores no evolucionan por completo, que están dañados o bien son rebasados por mediadores inflamatorios [28]. En los últimos años, nuevas adaptaciones de la hipótesis de la higiene han hecho hincapié en el agotamiento potencial o la reducción de la diversidad de nuestro microbioma (pulmón, intestino y piel), lo que provoca susceptibilidad a las enfermedades inflamatorias crónicas [24]. Se cree que estos efectos se ven potenciados por nuestro modo de vida ‹occidental›, caracterizado por la reducción del ejercicio físico y por cambios estructurales en la dieta.

El pulmón está en contacto constante con el entorno exterior, lo que provoca la exposición continua a una gran variedad de alérgenos, bacterias, virus y partículas nocivas. El epitelio de las vías respiratorias actúa como barrera química, física e inmunológica contra partículas inhaladas y microorganismos infecciosos [29] (Fig. 1). Las uniones estrechas entre las células epiteliales proveen las fuerzas adhesivas estructurales que mantienen la integridad de la barrera epitelial de las vías respiratorias. El epitelio de las vías respiratorias también interviene en la vigilancia inmunitaria, porque expresa una amplia gama de receptores sensoriales, incluidos los receptores tipo NOD y tipo Toll, que pueden detectar patrones moleculares asociados a patógenos [30], y conectar las respuestas de inmunidad innata y la adaptativa al liberar citocinas y quimiocinas [31, 32]. Los alérgenos inhalados, como el HDM Dermatophagoides pteronyssinus (Der p), alteran la integridad epitelial debido a sus propiedades proteolíticas [33]. El epitelio de las vías respiratorias responde a la pérdida de contactos célula-célula liberando citocinas y quimiocinas que estimulan las células inmunitarias innatas y adaptativas [34], entre ellas las alarminas IL-25 (IL-17E), IL-33 y la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) [30] (Fig. 1). Una característica esencial de las alarminas derivadas del epitelio es su capacidad para activar respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas [32]. Por ejemplo, la TSLP se considera un biomarcador inflamatorio y se asocia con la inflamación eosinofílica crónica y el aumento en los niveles de óxido nítrico exhalado en los pacientes con asma alérgica [29]. La IL-33 es bien conocida como alarma proalérgica; desempeña un papel central en el inicio del asma y sus exacerbaciones, y se ha descubierto que su expresión es mayor en las vías respiratorias asmáticas [35]. Las tres alarminas epiteliales pueden provocar la activación de las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2) (véase la Tabla 1).

Tab. 1.

Efectos de la ITA en las células inmunitarias e inflamatorias.

Efectos de la ITA en las células inmunitarias e inflamatorias.
Efectos de la ITA en las células inmunitarias e inflamatorias.
Fig. 1.

Sensibilización alérgica en las vías respiratorias. El contacto inicial de los alérgenos con la barrera epitelial desencadena una respuesta inmune innata, liberando CCL2, CCL20, y β-defensinas, que atraen y activan directamente a las células dendríticas (DCs) inmaduras. Además, la liberación de quimiocinas y citocinas como TSLP, GM-CSF, IL-25, IL-33 e IL1α produce una señal de peligro adicional e influye en la activación de las DCs y en la maduración y migración de células Th2. Los alérgenos son captados por las células presentadoras de antígenos (APCs, células dendríticas, DCs), procesados y presentados a las células T vírgenes en los ganglios linfáticos de drenaje. La activación de las células Th vírgenes en presencia de IL-4 induce la diferenciación y la expansión clonal de células T helper 2 (Th2) específicas para los alérgenos. Además, la IL-4 induce un cambio de clase de las inmunoglobulinas, de IgM a IgE, y la expansión clonal de poblaciones de células B vírgenes y de memoria IgE+. Las alarminas y citocinas epiteliales también activan otras células inmunes innatas, como las células linfoides innatas, los basófilos, los mastocitos y los eosinófilos. La IgE se une a las células efectoras innatas, como los mastocitos y los granulocitos basófilos, a través del receptor IgE de alta afinidad. Tipos de células: cDC, células dendríticas convencionales; Th0, células T helper cero vírgenes; Th1, células T helper 1; Th2, células T helper 2; Tfh, células T helper foliculares; B, linfocitos B; PC, células plasmáticas productoras de IgE; MC, mastocitos; BP, basófilos; EO, eosinófilos; ILCs, células linfoides innatas; CC, célula de Clara; GC, célula caliciforme; BC, célula basal; CilC, células ciliadas; PNEC, células neuroendocrinas pulmonares. La figura se creó con BioRender.com.

Fig. 1.

Sensibilización alérgica en las vías respiratorias. El contacto inicial de los alérgenos con la barrera epitelial desencadena una respuesta inmune innata, liberando CCL2, CCL20, y β-defensinas, que atraen y activan directamente a las células dendríticas (DCs) inmaduras. Además, la liberación de quimiocinas y citocinas como TSLP, GM-CSF, IL-25, IL-33 e IL1α produce una señal de peligro adicional e influye en la activación de las DCs y en la maduración y migración de células Th2. Los alérgenos son captados por las células presentadoras de antígenos (APCs, células dendríticas, DCs), procesados y presentados a las células T vírgenes en los ganglios linfáticos de drenaje. La activación de las células Th vírgenes en presencia de IL-4 induce la diferenciación y la expansión clonal de células T helper 2 (Th2) específicas para los alérgenos. Además, la IL-4 induce un cambio de clase de las inmunoglobulinas, de IgM a IgE, y la expansión clonal de poblaciones de células B vírgenes y de memoria IgE+. Las alarminas y citocinas epiteliales también activan otras células inmunes innatas, como las células linfoides innatas, los basófilos, los mastocitos y los eosinófilos. La IgE se une a las células efectoras innatas, como los mastocitos y los granulocitos basófilos, a través del receptor IgE de alta afinidad. Tipos de células: cDC, células dendríticas convencionales; Th0, células T helper cero vírgenes; Th1, células T helper 1; Th2, células T helper 2; Tfh, células T helper foliculares; B, linfocitos B; PC, células plasmáticas productoras de IgE; MC, mastocitos; BP, basófilos; EO, eosinófilos; ILCs, células linfoides innatas; CC, célula de Clara; GC, célula caliciforme; BC, célula basal; CilC, células ciliadas; PNEC, células neuroendocrinas pulmonares. La figura se creó con BioRender.com.

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IL-5, IL-6 e IL-13 en respuesta a la IL-25, IL-33 y TSLP derivadas del epitelio [36]. Se ha sugerido que las ILCs productoras de IL-5 e IL-13 intervienen en la inflamación eosinofílica de los pulmones asmáticos [37, 38]. En pacientes con asma, así como en modelos murinos de asma alérgica, se ha demostrado una expansión significativa de las ILC2 en comparación con controles sanos [39]. Estudios realizados en modelos murinos han mostrado que las células ILC2 pueden contribuir a la eosinofilia e inflamación de las vías respiratorias y a la reparación epitelial en respuesta a infecciones virales [39]. Monticelli et al. demostraron que la acumulación de ILCs pulmonares tras la infección con el virus de la influenza en ratones y la administración de anfirregulina derivada de ILCs pulmonares restauró la integridad epitelial de las vías respiratorias y la homeostasis del tejido [40]. Al producir IL-5 e IL-13 en respuesta a las alarminas liberadas tras el daño epitelial, las ILC2 contribuyen al reclutamiento de eosinófilos y a la remodelación de la pared de las vías respiratorias y la producción de moco, respectivamente.

Un rasgo distintivo del asma alérgica es la presencia de un mayor número de eosinófilos en la sangre y el tejido pulmonar. El número de eosinófilos se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, lo que implica que los eosinófilos constituyen una de las principales células efectoras en la inflamación persistente de las vías respiratorias [41]. Los eosinófilos son células inmunitarias innatas presentes en la mayoría de los tejidos de la barrera mucosa, y pueden identificarse por la estructura y el contenido de sus gránulos. Tras la desgranulación, los eosinófilos pueden causar daños en la mucosa de las vías respiratorias mediante la liberación de proteínas básicas asociadas a los gránulos, mediadores lipídicos y especies reactivas de oxígeno [42]. Además, los eosinófilos liberan múltiples mediadores fibrogénicos y factores de crecimiento que estimulan la remodelación de las vías respiratorias, como el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) [41, 42]. Su maduración, diferenciación, translocación y supervivencia dependen totalmente de quimiocinas (como la eotaxina) y citocinas (como la IL-3, el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos [GM-CSF] y la IL-5) [43].

Además de la primera línea de defensa proporcionada por el epitelio de las vías respiratorias y las células efectoras del sistema inmunitario innato, el asma alérgica se caracteriza por una respuesta inmune adaptativa a los alérgenos inhalados [44]. La respuesta inmune adaptativa en el asma alérgica depende principalmente de los linfocitos T helper tipo 2 (Th2) CD4+, que contribuyen a la sensibilización alérgica, las respuestas alérgicas tardías y la inflamación crónica de las vías respiratorias.

La sensibilización alérgica es la respuesta inmunitaria humoral que conduce a la producción de IgE específica para el alergeno, la cual prepara el terreno para una respuesta alérgica tras la reexposición al alérgeno. La sensibilización alérgica requiere la activación de una clase específica de células presentadoras de antígenos (APCs), las células dendríticas (DCs) [45, 46] (Fig. 1). Las DCs regulan la respuesta inmune a una amplia gama de antígenos inhalados, y están especialmente equipadas para inducir una respuesta inmune adaptativa. En la mucosa respiratoria, las DCs capturan y procesan antígenos inhalados, incluyendo alérgenos, principalmente a través de la fagocitosis, endocitosis mediada por receptores o micropinocitosis [45, 47]. Tras su activación por la señalización del receptor de reconocimiento de patrones (PRR), las DCs regulan al alza el CCR7, lo que les permite migrar a través de los vasos linfáticos aferentes hacia regiones ricas en células T de los ganglios linfáticos de drenaje mediastínico o pulmonar (LDLNs). En los ganglios linfáticos, las DCs ahora maduras presentan fragmentos de péptidos procesados derivados de antígenos en el contexto de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad-II (MHC-II) y coestimulación (CD80/86-CD28) a las células T CD4+ vírgenes [44] (Fig. 1). Durante la activación de las células T vírgenes en los ganglios linfáticos de drenaje, las DCs inducen también la polarización de las células T helper hacia un fenotipo Th1, Th2 o Th17 para establecer la inmunidad, o inducen la diferenciación de las células Th vírgenes en células T reguladoras adaptativas o inducidas (Tregs) para establecer la tolerancia. Las células T helper 1 CD4+ (Th1) se caracterizan por la producción de IL-2 e interferón-γ (IFN-γ), mientras que las células Th2 producen IL-4, IL-5 e IL-13 [44], en tanto que las Tregs producen predominantemente altos niveles de IL-10, IL-35 y TGF-β. Es importante destacar que el epitelio de las vías respiratorias puede controlar la activación y el fenotipo de las DCs antes de su migración hacia el ganglio linfático de drenaje y, por tanto, influir indirectamente en el fenotipo de la respuesta de las células T CD4+. Por ejemplo, las células epiteliales de las vías respiratorias pueden promover la inducción y el potencial para polarizar células Th2 en las DCs mediante la generación de citocinas como TSLP y GM-CSF [48].

Finalmente, las células Th efectoras diferenciadas migran a través de la linfa eferente y el conducto torácico hacia la circulación. En función de su firma de receptores de destino tisular, las células T efectoras pueden migrar a los tejidos inflamados para ejercer sus funciones efectoras, incluida la mucosa bronquial, saliendo del torrente sanguíneo en las vénulas poscapilares. Las células Th2 son el tipo de células Th efectoras predominante en los pacientes con asma alérgica, y recientemente se ha demostrado formalmente que están presentes en la pared de las vías respiratorias de los pacientes con asma [49]. Numerosos estudios en humanos y ratones han demostrado el papel central de las células Th2 específicas para alérgenos en la patogénesis del asma alérgica (Fig. 2).

Fig. 2.

Inflamación alérgica en las vías respiratorias tras la exposición a alérgenos. El entrecruzamiento de la IgE unida al FcεRI en la superficie de mastocitos y basófilos por parte de los alérgenos provoca una respuesta alérgica de fase temprana mediante la liberación de aminas vasoactivas (como la histamina), mediadores lipídicos (como la prostaglandina D2, LTC4, LTD4 y LTE4), quimiocinas (CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL4 y CCL5) y otras citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13). La respuesta de fase temprana a la llegada de células Th2 efectoras/de memoria, así como de células efectoras innatas como los granulocitos neutrófilos y eosinófilos. En la pared inflamada de las vías respiratorias, las células efectoras Th2 son activadas por las DCs residentes en el tejido o inflamatorias que presentan el alergeno, lo que conduce a la liberación de citocinas, activando a las células estructurales de la pared de las vías respiratorias y las células B locales, reclutando eosinófilos y activando las células efectoras innatas. La producción local de IgE se observa en la rinitis alérgica y el asma. Los eosinófilos constituyen una de las principales células inflamatorias (hasta 50% del infiltrado celular) en los pulmones de pacientes asmáticos. La activación de mastocitos y basófilos, que liberan histamina, quimiocinas y otras citocinas, también contribuye a la reacción alérgica de fase tardía. Las exposiciones repetidas y crónicas a los alérgenos provocan, entre otras cosas, respuestas inflamatorias crónicas, remodelación de las vías respiratorias y deposición de matriz. Tipos celulares: DCs, células dendríticas; Th2, células T helper 2; PCs, células plasmáticas productoras de IgE; MC, mastocitos; B, basófilos; EO, eosinófilos; ILCs, células linfoides innatas; CC, células de Clara; GC, células caliciformes; BC, células basales; CilC, células ciliadas; PNEC, células neuroendocrinas pulmonares; M, macrófagos; N, neutrófilos. La figura se creó con BioRender.com.

Fig. 2.

Inflamación alérgica en las vías respiratorias tras la exposición a alérgenos. El entrecruzamiento de la IgE unida al FcεRI en la superficie de mastocitos y basófilos por parte de los alérgenos provoca una respuesta alérgica de fase temprana mediante la liberación de aminas vasoactivas (como la histamina), mediadores lipídicos (como la prostaglandina D2, LTC4, LTD4 y LTE4), quimiocinas (CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL4 y CCL5) y otras citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13). La respuesta de fase temprana a la llegada de células Th2 efectoras/de memoria, así como de células efectoras innatas como los granulocitos neutrófilos y eosinófilos. En la pared inflamada de las vías respiratorias, las células efectoras Th2 son activadas por las DCs residentes en el tejido o inflamatorias que presentan el alergeno, lo que conduce a la liberación de citocinas, activando a las células estructurales de la pared de las vías respiratorias y las células B locales, reclutando eosinófilos y activando las células efectoras innatas. La producción local de IgE se observa en la rinitis alérgica y el asma. Los eosinófilos constituyen una de las principales células inflamatorias (hasta 50% del infiltrado celular) en los pulmones de pacientes asmáticos. La activación de mastocitos y basófilos, que liberan histamina, quimiocinas y otras citocinas, también contribuye a la reacción alérgica de fase tardía. Las exposiciones repetidas y crónicas a los alérgenos provocan, entre otras cosas, respuestas inflamatorias crónicas, remodelación de las vías respiratorias y deposición de matriz. Tipos celulares: DCs, células dendríticas; Th2, células T helper 2; PCs, células plasmáticas productoras de IgE; MC, mastocitos; B, basófilos; EO, eosinófilos; ILCs, células linfoides innatas; CC, células de Clara; GC, células caliciformes; BC, células basales; CilC, células ciliadas; PNEC, células neuroendocrinas pulmonares; M, macrófagos; N, neutrófilos. La figura se creó con BioRender.com.

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La activación del sistema inmunitario adaptativo durante la sensibilización alérgica dará lugar a una respuesta inmune humoral caracterizada por la producción de IgG4 e IgE. Los niveles séricos de estos anticuerpos están controlados por células B de memoria, que responden rápidamente a la reexposición al antígeno generando nuevas células plasmáticas y células B de memoria, así como células plasmáticas de larga duración que secretan anticuerpos específicos contra el antígeno [44]. La respuesta de IgE inducida por la inmunidad de tipo 2 protege contra toxinas y mejora la inmunidad contra parásitos helmintos [44], pero también tiene un papel clave en las alergias [50, 51]. En los tejidos linfoides secundarios, la coestimulación de los linfocitos B foliculares por parte de linfocitos Th foliculares activados da lugar a la diferenciación de linfocitos B madurados por afinidad y con isotipo cambiado [44]. La conversión de isotipo de las células B para la producción de IgE es la base de las respuestas alérgicas. En presencia de IL-4, el cambio de clase de inmunoglobulina de IgM a IgE se produce en la célula B del centro germinal, activada por interacciones entre CD40 y CD40L [52] (Fig. 1). La reacción del centro germinal inducirá tanto células B de memoria como células plasmáticas de corta duración secretoras de anticuerpos.

Las células B de memoria son células longevas que no secretan anticuerpos y expresan fuertemente el receptor de células B en su superficie [44]. Los linfocitos B de memoria son capaces de responder a un estímulo alergénico posterior, dando lugar rápidamente a células plasmáticas secretoras de anticuerpos específicos para el antígeno. Los plasmoblastos pueden permanecer en los tejidos de la barrera mucosal o migrar a la médula ósea, donde se diferencian en células plasmáticas. Las células plasmáticas (CPs) son incapaces de autorrenovarse, y las células plasmáticas de larga duración residentes en la médula ósea proporcionan una producción de IgE específica para el alergeno a largo plazo (Fig. 1, Fig. 2).

Los anticuerpos IgE median las respuestas alérgicas por su capacidad de unirse a los receptores de alta afinidad en los mastocitos y los granulocitos basófilos, y provocan la desgranulación de estas células efectoras innatas tras el entrecruzamiento de los complejos FcεRI/IgE por los alérgenos. Pueden distinguirse dos receptores de IgE: el receptor de alta afinidad FcεRI, y el FcεRII (CD23), receptor de baja afinidad para IgE que se expresa en la superficie de, entre otros, los linfocitos B activados [53]. La unión de los alérgenos conduce al entrecruzamiento de la IgE unida a la superficie celular (IgE-FcεRI) y a la desgranulación de basófilos y mastocitos. La liberación de los mediadores contenidos en los gránulos, como la histamina, la serotonina, la prostaglandina D2 y los leucotrienos, inducen una reacción alérgica aguda y provocan vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, broncoconstricción y producción de moco en las vías respiratorias [54] (Fig. 1, Fig. 2).

Esta respuesta alérgica temprana o inmediata depende totalmente de la IgE; se inicia pocos segundos después de la exposición al alérgeno y usualmente se resuelve en una a dos horas. Esta respuesta temprana suele ir seguida de una reacción de fase tardía, que depende de las células Th2 que se han infiltrado en el tejido (ahora inflamado) y activan otras células inmunitarias infiltradas y residentes en el tejido, lo que provoca una segunda oleada de liberación de mediadores lipídicos, así como de citocinas y quimiocinas, que conducen a la broncoconstricción y la inflamación del tejido. Las citocinas producidas por las células Th2 efectoras activadas aumentarán aún más la producción local de IgE por parte de las células B, la inflamación eosinofílica, una mayor producción de moco y la hiperreactividad de las vías respiratorias. La IL-4 contribuye a la inflamación alérgica mediante la diferenciación de las células Th2, la expansión de mastocitos y basófilos y la activación de células B. La IL-5 contribuye a la inflamación alérgica a través de la producción, maduración, activación y supervivencia de los eosinófilos. Estos infiltrados eosinofílicos pueden provocar (in)directamente la hiperreactividad bronquial por medio de las abundantes proteínas de sus gránulos (como la proteína catiónica de los eosinófilos y las peroxidasas), y al activarse secretan altas concentraciones de galactina10 (Gal10) [55]. En concentraciones elevadas, la Gal10 secretada experimenta una transición para formar estructuras cristalinas, denominadas cristales de Charcot-Leyden, que se ha demostrado promueven de forma directa y activa características clave del asma, como la obstrucción de las vías respiratorias [55]. Los basófilos y los mastocitos se desgranulan tras activarse de manera dependiente del FcεRI de alta afinidad, y liberan sus mediadores (como la histamina y la triptasa) y citocinas de tipo 2 desde los gránulos intracitoplasmáticos, que potencian la inflamación alérgica. Además, mediadores derivados del ácido araquidónico en la membrana lipídica, entre ellos leucotrienos sulfopéptidos (LT), la prostaglandina D2 y el factor activador de plaquetas, contribuyen a la vasodilatación, la secreción de moco, el edema y la activación neurogénica como parte de una respuesta inmediata de hipersensibilidad de tipo I. Los mastocitos residentes en los tejidos son fundamentales en la respuesta alérgica inmediata tras el entrectuzamiento de la IgE en su superficie celular por parte del alérgeno, seguida de la desgranulación y la liberación de mediadores, que tras la inyección intracutánea del alérgeno da lugar a un habón y una erupción en la dermis, de 10 a 30 minutos después de la inyección del alérgeno [56]. Además, las citocinas derivadas de los mastocitos contribuyen a la inflamación alérgica en la respuesta tardía tras el contacto con el alergeno.

La exposición prolongada o repetida a los alérgenos (por ejemplo, durante la temporada de polen) provoca inflamación crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la descamación epitelial, la remodelación de las vías respiratorias (hiperplasia e hipertrofia del músculo liso de las vías respiratorias, hiperplasia de las células caliciformes e hipersecreción de moco, aumento del número de fibroblastos y miofibroblastos, y deposición de matriz subepitelial), hiperreactividad de las vías respiratorias, edema, eritema cutáneo e infiltración de células inflamatorias en el tejido bronquial. La inflamación crónica y las repetidas respuestas alérgicas de fase temprana y tardía pueden provocar daños irreversibles en las vías respiratorias y aumentar la sensibilidad de éstas a diversos estímulos no-alérgicos (Fig. 2) [44].

El asma no tiene cura. El tratamiento se centra en la reducción de los síntomas, y tiene dos aspectos principales: la supresión de la inflamación y la inducción o el mantenimiento de la broncodilatación. La Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) ofrece directrices para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento de la enfermedad [57]. El objetivo del tratamiento del asma es lograr el control de los síntomas, así como minimizar el riesgo futuro de mortalidad relacionada con la enfermedad, de la limitación persistente del flujo de aire, las exacerbaciones y los efectos secundarios del tratamiento [57]. Los medicamentos para el asma se dividen en tres categorías principales: la medicación de control, como dosis bajas de ICS-formoterol para el asma leve; la medicación de alivio (de rescate), y la terapia complementaria para pacientes con asma grave y síntomas persistentes. La medicación preventiva para el control del asma a largo plazo, de administración diaria, reduce la inflamación de las vías respiratorias y se considera la piedra angular del tratamiento del asma [58]. Sin embargo, algunos pacientes con asma persistente siguen sufriendo exacerbaciones a pesar de recibir tratamiento en las dosis máximas. En la práctica clínica, para reducir el riesgo de exacerbaciones, la medicación para el asma se optimiza identificando y tratando los factores de riesgo modificables para estas exacerbaciones [57].

Además de las terapias farmacológicas centradas en la inmunosupresión y la broncodilatación, se han desarrollado tratamientos específicos para combatir el componente alérgico del asma. En primer lugar, la evitación de alérgenos – como el envío de los niños a casas de vacaciones y el ingreso en un hospital – puede mejorar el control de pacientes con asma alérgica. Aunque esta estrategia permite aliviar temporalmente los síntomas, diversos estudios muestran que la evitación completa de los desencadenantes alergénicos es poco práctica y no mantiene el control del asma [59]. Por otra parte, el principal periodo de polinización de las diferentes especies de árboles y hierbas abarca más de seis meses, desde la primavera hasta el otoño en Europa. Como las estrategias para evitar los alérgenos no siempre son viables, en la rinitis alérgica se utiliza habitualmente farmacoterapia específica para el componente alérgico del asma, como antihistamínicos, corticosteroides intranasales y descongestionantes nasales [60]. Sin embargo, estos tratamientos no son eficaces contra el asma alérgica, y más de 40% de los pacientes afirman tener un mal control de los síntomas tras recibir corticoides inhalados/agonistas beta2 de acción prolongada (ICS/LABA) en dosis medias o altas [61]. Las directrices de la GINA indican que la exposición de pacientes sensibilizados a los alérgenos es un factor de riesgo modificable, y que la inmunoterapia sublingual (SLIT) puede considerarse un tratamiento complementario en pacientes con asma sensible a los HDM y con rinitis alérgica a pesar de los ICS, siempre que el VEF1 sea >70% predicho [57]. Por otra parte, en pacientes con asma alérgica, la inmunoterapia subcutánea (SCIT) puede reducir el uso de medicamentos y la puntuación de los síntomas [62]. El análisis de los datos de seguridad de la SCIT con alergoides de HDM en seis ensayos controlados aleatorios (más de 500 pacientes) mostró que no hay un mayor riesgo de eventos adversos, y la tolerabilidad fue comparable a la de los comprimidos para la SLIT [62]. Las guías de práctica clínica de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) recomiendan el uso complementario de SCIT de HDM tanto para adultos como para niños, y de gotas de SLIT para niños con asma alérgica parcialmente controlada [63, 64].

Además de la inmunoterapia específica con alérgenos, también se han aplicado productos biológicos como el omalizumab (anti-IgE, Xolair) para suprimir los síntomas inducidos por los alérgenos y las exacerbaciones de la enfermedad [65]. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE que impide el entrecruzamiento de IgE inducido por alérgenos y la activación subsecuente de las células efectoras. Según las directrices de la GINA, el omalizumab puede prescribirse como tratamiento complementario para pacientes con asma alérgica grave durante más de seis años [57]. Sin embargo, este tratamiento tiene la desventaja de intervenir en la fase de la respuesta alérgica temprana y, por tanto, logra suprimir los síntomas alérgicos, pero no aborda la causa fundamental de la enfermedad y, en consecuencia, no cura la alergia. Dados los grandes inconvenientes para los pacientes, el aumento en la prevalencia mundial y la falta de éxito en la prevención de la alergia, una terapia eficaz que altere de forma permanente la respuesta inmune no deseada en la alergia sigue siendo una importante necesidad médica no satisfecha [66].

A diferencia de otros medicamentos para los trastornos alérgicos, la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) tiene la capacidad única de modificar el curso natural de la enfermedad e inducir un estado de tolerancia a largo plazo, o incluso permanente, al alérgeno causante, lo que da lugar a la remisión de la enfermedad [67]. La ITA es ‹la administración repetida de alérgenos específicos a pacientes con afecciones mediadas por IgE, para protegerlos contra los síntomas alérgicos y las reacciones inflamatorias asociadas con la exposición natural a estos alérgenos› [68]. La ITA puede modificar la respuesta Th2 específica para el alergeno, y tiene como objetivo lograr la tolerancia induciendo la actividad de las Tregs y la secreción de citocinas inmunosupresoras. El éxito de la ITA se caracteriza por la ausencia de síntomas tras la reexposición al alérgeno [69]. Además, este tratamiento puede prevenir la sensibilización a alérgenos no relacionados [70], y prevenir la progresión hacia el asma en pacientes con rinitis alérgica [67, 71]. El tratamiento con ITA consiste en la administración repetida de dosis crecientes de alérgenos por hasta tres a cinco años para una terapia exitosa en pacientes con rinitis alérgica, asma, alergia a venenos (de abeja y avispa) y a medicamentos y, más recientemente, con alergias alimentarias y dermatitis atópica [72, 73].

La historia inicial del ITA

Aunque Bostock ya había reconocido y descrito en 1819 la recurrencia estacional de la fiebre del heno [74], fue Leonard Noon quien introdujo la ITA en la práctica clínica casi un siglo después, en junio de 1911, en el hospital St. Mary de Londres, con el objetivo de ‹vacunar› contra las hipotéticas ‹toxinas aerógenas› de la hierba timotea en flor [75, 76] (Fig. 3). De este modo, realizó el primer estudio de inmunización activa en forma de inmunoterapia subcutánea (SCIT) con extractos de polen de hierba timotea (Phleum pratense, Phl p), un tratamiento que resultó eficaz para reducir los síntomas de la fiebre del heno. Noon fue el primero en describir la inducción de la modulación inmunitaria activa hacia los alérgenos mediante la inyección de una pequeña dosis del alérgeno causante, lo que confirió protección contra los síntomas de la fiebre del heno durante la exposición estacional al polen de la hierba timotea [73]. En septiembre de 1911, J. Freeman continuó el trabajo de Noon y publicó los primeros resultados de sus experimentos clínicos, en los que concluyó que hubo una clara mejoría de los síntomas en varias formas; el ataque no fue tan malo como en años anteriores, y remitió antes [75]. Robert Cooke introdujo esta terapia en su informe publicado en ‹Laryngology and Rhinology› de la Academia de Medicina de Nueva York, llamándola ‹inmunización activa› en 1914; inyectó a los pacientes alérgicos con fiebre del heno preparados de alérgenos basados en extractos crudos de polen seco, ya fuera de forma profiláctica (antes del ataque) o filáctica (durante el ataque) [77]. Más tarde, sugirió el término ‹hiposensibilización› como un mejor nombre para esta estrategia de tratamiento. En 1918, se aceptó que la exposición a los alérgenos provocaba la producción de anticuerpos que, a su vez, inducían fiebre del heno, asma y anafilaxia [78]. En las décadas subsiguientes, el uso de la SCIT aumentó de forma constante y se extendió a cada vez más alérgenos [79]. Los tratamientos consistían principalmente en inyecciones semanales con extractos de polen y caspa de animales.

Fig. 3.

Resumen de los pasos importantes en el desarrollo de la ITA en una cronología. SCIT: inmunoterapia subcutánea, SLIT: inmunoterapia sublingual, EPIT: inmunoterapia epicutánea, OIT: inmunoterapia oral, ILIT: inmunoterapia intralinfática, LNIT: inmunoterapia nasal local.

Fig. 3.

Resumen de los pasos importantes en el desarrollo de la ITA en una cronología. SCIT: inmunoterapia subcutánea, SLIT: inmunoterapia sublingual, EPIT: inmunoterapia epicutánea, OIT: inmunoterapia oral, ILIT: inmunoterapia intralinfática, LNIT: inmunoterapia nasal local.

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La SCIT adquirió mayor reconocimiento internacional en la década de 1950, como resultado de la estrecha colaboración internacional en materia de alergia inspirada por el Primer Congreso Europeo de Alergia, en París [80]. Frankland y Augustin publicaron los primeros estudios clínicos de SCIT en 1954, y demostraron que la hiposensibilización era eficaz para tratar la fiebre del heno utilizando un extracto de GP completo, así como proteínas de polen purificadas (tras ultrafiltración) [81]. Tanto el extracto como las proteínas fueron eficaces para reducir los síntomas en comparación con la administración de diluyente solo [82]. En 1961 se desarrolló una nueva técnica in vitro para estudiar la liberación de histamina luego de estimular células sanguíneas íntegras con alérgenos antes y después de la ITA, introduciendo un nuevo parámetro cuantitativo de diagnóstico de la alergia, así como el primer biomarcador de supresión inmunitaria tras una ITA exitosa [83]. Además, y de gran importancia en la década de 1960, técnicas nuevas y más sensibles de identificación y separación de proteínas permitieron aplicar nuevas estrategias serológicas, y finalmente hicieron posible el descubrimiento de la IgE [84, 85]. Pruebas tradicionales para detectar anticuerpos IgE, como las pruebas de IgE específica in vitro (spIgE) o las pruebas de punción cutánea (SPT), se utilizaron de forma rutinaria en la década de 1970 [86], con base en los resultados de las respuestas de basófilos y mastocitos.

Aunque las primeras observaciones sobre las respuestas serológicas positivas (bloqueo) tras inyecciones intradérmicas de alérgenos datan de 1937 [87], Lichtenstein y Osler desarrollaron en 1966 un ensayo para medir la capacidad de neutralización de antígenos del suero de pacientes alérgicos y reportaron la relación entre la actividad neutralizante de antígenos y la presencia de anticuerpos ‹bloqueadores› tras un tratamiento exitoso con ITA [88]. En 1968, unos años más tarde, Johnstone y Dutton propusieron que el tratamiento con ITA en niños con asma podría alterar la historia natural de la alergia respiratoria y ofrecer protección contra la enfermedad [89], pero no se dio seguimiento a estos estudios [71]. Paralelamente, en la década de 1970, Levine y Vaz publicaron resultados sobre inmunización experimental en ratones y otros animales, destacando los primeros modelos experimentales sobre inmunoterapia con alérgenos [90-93]. El valor de estos modelos se vio reforzado por la rápida evolución de la inmunología y la alergología. Rocklin fue el primero en probar la existencia de un vínculo entre las respuestas alteradas de las células T y la inmunoterapia con alérgenos, en 1973 [94], mientras que la identificación de los subconjuntos de células T implicados [95, 96] y el papel crucial de las células Treg y la IL-10 fueron propuestos por Akdis y sus colegas muchos años después [97, 98].

En las últimas tres décadas, numerosos avances en la formulación de las ITA, las vías de administración y un mejor conocimiento de los mecanismos de acción han aumentado la aceptación y aplicabilidad de las ITA. En 1986, Mosmann y Coffman describieron la existencia de subconjuntos celulares Th1 y Th2 polarizados, que diferían en su patrón de producción de citocinas y en sus funciones [99]. El fenómeno de la desviación inmunitaria de las respuestas Th2 específicas de los alérgenos a favor de las respuestas Th1, inducida por la ITA, fue descrito por Jutel et al., quienes mostraron la existencia de respuestas de IFN-γ tras reestimular células T específicas para los alérgenos in vitro, y sugirieron un claro cambio hacia una respuesta más parecida a la Th1 [100]. A continuación, además de utilizar polen, en 1978 se demostró por primera vez la eficacia de venenos purificados en la SCIT para la alergia al veneno de himenópteros en un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo (DBPC) [101]. A este estudio le siguieron numerosos ensayos, que demostraron a fondo la eficacia y seguridad de la inmunoterapia con veneno (VIT), que ahora se emplea habitualmente con procedimientos bien estandarizados [102].

Vías de administración

Inmunoterapia subcutánea: SCIT

A lo largo del siglo, ha estado disponible una gran variedad de extractos de alérgenos (incluyendo polen de hierbas y árboles, y ácaros del polvo doméstico) para el tratamiento con SCIT, utilizando unidades no estandarizadas para cuantificar el contenido del alérgeno [103]. Tradicionalmente, la SCIT consiste en la administración de extractos obtenidos de alérgenos de una sola especie (por ejemplo, polen de hierba de P. pratense). Estos extractos se aplican en dosis crecientes, comenzando con cantidades bajas y aumentando constantemente la dosis en aplicaciones semanales, hasta llegar a una dosis estándar alta que se alcanza después de varias semanas de tratamiento, y luego se mantiene en un nivel de meseta [104]. Esta dosis se inyecta mensualmente durante 3‒5 años para inducir la remisión a largo plazo de los síntomas alérgicos. En la actualidad, la SCIT se utiliza con éxito para un gran número de alérgenos, como el veneno de avispas y abejas, el polen y los HDM, y su eficacia se considera clínicamente importante cuando los síntomas alérgicos se reducen en 30% o más con respecto al placebo [105]. Durante el tratamiento, hasta 22% de los pacientes desarrollan una reacción sistémica de baja a moderada, y muy raramente anafilaxia. Sin embargo, la SCIT se considera completamente segura cuando hay una adecuada selección de los pacientes, las instalaciones de consulta externa son apropiadas para la ITA, personal bien capacitado aplica las inyecciones y se dispone de tratamiento de emergencia [106].

En la década de 1960, la ausencia de una unidad estándar de calidad para los extractos de alérgenos utilizados en la práctica clínica dificultó el intercambio o incluso la comparación de los regímenes de tratamiento [107]. Todos los extractos de alérgenos desensibilizantes pueden inducir reacciones alérgicas, las más graves de las cuales son el broncoespasmo y la anafilaxia, y algunos pacientes murieron por respuestas anafilácticas inducidas por protocolos de tratamiento que no estaban suficientemente estandarizados [108, 109]. Además, varios de estos casos se debieron a errores humanos que podrían haberse evitado (prescripción errónea, administración inexacta, aplicación de una dosis errónea). A principios de la década de 1970 se intentó reducir la alergenicidad de los extractos que provocaban estas reacciones adversas por modificación con formalina, lo que redujo la alergenicidad en 90% [110]. Sin embargo, la reducción de la alergenicidad sólo se demostró in vitro y en cobayos, y no en ensayos clínicos en humanos. Además, se desarrollaron péptidos alergénicos cortos que carecían de estructura conformacional para la ITA con péptidos, con el objetivo de dirigirse a las células T específicas del alérgeno sin correr el riesgo de entrecruzamiento de la IgE. En 1996, Norman et al. publicaron el primer tratamiento contra la alergia a los gatos utilizando péptidos reactivos a las células T [111]. A continuación, en 2004, Niederberger et al. fueron los primeros en demostrar claramente los efectos benéficos del uso de derivados genéticos de Bet v1 (fragmentos recombinantes) en un estudio clínico multicéntrico DBPC en pacientes alérgicos al polen de abedul [112]. El riesgo de efectos secundarios graves que implica la vía subcutánea impulsó la búsqueda de vías de administración alternativas para la inmunoterapia con alérgenos, incluida la aplicación en las mucosas.

Inmunoterapia sublingual: SLIT

Scadding et al. publicaron en 1986 el primer ensayo aleatorio DBPC con inmunoterapia sublingual con alérgenos (SLIT), utilizando preparados de HDM en un pequeño grupo de pacientes [113]. En 1998, la Organización Mundial de la Salud reconoció que la SLIT (ITA ‹sublingual-deglutida›) era una alternativa satisfactoria a la SCIT [114]. La SLIT, gotas orales para la alergia, consiste en administrar a diario formulaciones de alérgenos bajo la lengua; se considera segura, eficaz y no requiere una fase de acumulación. La SLIT está indicada en pacientes con rinitis alérgica por polen de ambrosía, GP y HDM, y se considera que la vía sublingual también tiene un efecto preventivo en las nuevas sensibilizaciones, así como en la progresión de la rinitis hacia el asma alérgica [115]. El éxito de la implantación de la SLIT en la clínica fue posible gracias a una serie de estudios clínicos doblemente ciegos, que incluyeron a cientos de pacientes (de ∼250 a >800), en los que se evaluó la dosis óptima de mantenimiento para cada formulación probada, con resultados favorables y buena tolerancia de un gran número de extractos de alérgenos [116-118]. En comparación con la SCIT, con sus problemas de seguridad, la SLIT puede utilizarse en un grupo más amplio de pacientes alérgicos [119]. Se ha demostrado que la aplicación en la superficie sublingual es conveniente para que las células dendríticas capten eficazmente el alergeno y se induzca la tolerancia. Aparte de algunos reportes de dolores estomacales, la SLIT se considera un tratamiento seguro para la rinitis alérgica, que reduce los síntomas de la enfermedad y el uso de medicamentos [118]. En 1998, el primer ensayo clínico de SLIT (20 pacientes) con comprimidos de HDM confirmó su eficacia clínica y la reducción de la inflamación alérgica [120]. Asimismo, la introducción de comprimidos de disolución rápida para la SLIT en lugar de utilizar gotas con extractos de alérgenos mejoró aún más la eficacia y la comodidad del tratamiento. Finalmente, la aceptación formal de la SLIT se tradujo en un primer documento de posición elaborado en 2009 por la Organización Mundial de la Alergia [121], en el que se revisaron 60 ensayos RDBPC, seguido de una versión actualizada en 2013, con 77 ensayos adicionales [122]. A partir del año 2000 se han reportado múltiples avances de la SLIT, entre ellos un tratamiento que combina múltiples alérgenos en una sola aplicación sublingual de gotas, la demostración de un efecto duradero tras un tratamiento de tres años, y un efecto clínico en varias enfermedades alérgicas, entre ellas el asma [118]. Aunque se comercializa ampliamente como un tratamiento viable para el asma alérgica, todavía se observan variaciones significativas en los esquemas de tratamiento, las dosis de alérgenos y la duración acumulada de la SLIT. Las directrices de la GINA de 2020 establecen que la SLIT puede considerarse un tratamiento complementario en los pacientes asmáticos sensibles a los HDM y con rinitis alérgica a pesar de los ICS, siempre que el VEF1 sea >70% predicho [123].

Los únicos regímenes estandarizados de SLIT aprobados actualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), la Agencia Médica Europea y el Instituto Paul Ehrlich incluyen el OralairTM (Stallergenes), Grazax-GrastekTM (Alk-Abellò), Acarizax (Alk-Abellò) y RagwitekTM. Dado que la SLIT es autoadministrada y autogestionada, el resultado clínico de estos tratamientos depende principalmente de la adherencia o el cumplimiento del paciente durante la extensa duración del tratamiento [124]. La adherencia en los ensayos clínicos es alta, pero en la vida real es muy variable, de <50% a hasta 90% [125]. En el tercer año de tratamiento, según datos de ventas del fabricante, sólo alrededor de 15% de los pacientes perseveran en la toma diaria de los comprimidos o las gotas [126].

Inmunoterapia oral: OIT

A partir de observaciones publicadas por Charles Harrison Blackley en 1873, quien realizó la primera prueba de punción cutánea en su brazo [127], Curtis sugirió en 1900 la idea de tomar extractos alergénicos por vía oral [128], y los primeros ensayos clínicos comenzaron unos años después. Desde entonces, la inmunoterapia oral (OIT) pretendía generar un efecto sistémico, pero el cálculo de la dosis efectiva para la OIT es una gran dificultad, porque los alérgenos se digieren en el tracto gastrointestinal. Varios ensayos de OIT en la década de 1980 fracasaron [129], mientras que otros han demostrado cierta eficacia [129, 130]. Los estudios con resultados positivos suelen utilizar dosis muy altas de alérgenos, y comprimidos con recubrimiento entérico (barrera de polímero), lo que permite el paso seguro de los alérgenos a través del estómago. Un ejemplo de ello es un estudio de Taudorf et al. en el que adultos con polinosis de abedul recibieron tratamiento diario durante 18 meses con un extracto de polen de abedul en cápsulas con recubrimiento entérico, empleando una dosis acumulada ∼200 veces superior a la utilizada en la SCIT [131]. Este tratamiento produjo una mejora significativa en diferentes parámetros de la conjuntivitis, aunque no se consiguió mejora alguna en los parámetros de la rinitis. Posteriormente, en un estudio de OIT en el que se utilizó una mezcla de extractos crudos de cuatro pólenes de gramíneas diferentes en comprimidos con recubrimiento entérico para su administración diaria en adultos con fiebre del heno, no pudo demostrarse la eficacia del tratamiento [132, 133]. En este caso, la dosis acumulada fue más de 4000 veces superior a la de la SCIT convencional. Los estudios sobre la influencia del jugo duodenal en alérgenos de abedul y GP de timotea in vitro mostraron que ambos se hidrolizan rápidamente, restando alrededor de 10% de actividad alergénica después de 30 minutos [134]. Aunque en los años siguientes se reportó la mejoría de los pacientes en algunos ensayos de OIT, los inconvenientes, incluyendo dosis altas, absorción variable, síntomas gastrointestinales, aumento de los síntomas respiratorios y urticaria, permanecieron [135]. Por estas razones, la OIT no se considera una alternativa asequible a la SCIT o a la SLIT, y su uso clínico prácticamente se interrumpió a inicios de la década de 1990, aunque actualmente existe un interés renovado por la desensibilización por vía oral, específicamente para la alergia a los alimentos [136].

Inmunoterapia bronquial local e inmunoterapia nasal local LBIT y LNIT

En 1951, Herxheimer propuso la inmunoterapia bronquial local (LBIT) [137, 138], que consiste en inhalar alérgenos aerosolizados desde un espirómetro cerrado. Se llevaron a cabo dos ensayos DBPC de LBIT en adultos utilizando extractos de HDM; el primero no mostró mejoría clínica significativa [139], y el segundo mostró cierta mejoría en las puntuaciones de los síntomas y una mayor tolerancia bronquial. Sin embargo, este último estudio también indicó problemas de seguridad para la LBIT, porque algunos pacientes requirieron terapia broncodilatadora tras experimentar broncoespasmo [140]. Estos resultados muestran que la eficacia clínica de la LBIT no está probada y que tiene un perfil de seguridad deficiente. Aunque la LBIT se ha abandonado por completo, se utiliza como modelo experimental interesante para investigaciones más fundamentales sobre la inmunidad mucosal y las respuestas serológicas a los alérgenos [141].

Los primeros informes sobre la inmunoterapia nasal local (LNIT) se publicaron en la década de 1970; esta vía de administración de ITA implica la pulverización de alérgenos directamente en la cavidad nasal, evitando las vías respiratorias inferiores [142-144]. La LNIT se utilizó para la administración de alérgenos del polen y de HDM. Se probaron varias formulaciones: extractos naturales, alérgenos, polvos micronizados y tiras recubiertas de extracto [145-149]. Los pacientes con rinitis alérgica tratados con LNIT mostraron una protección duradera contra los síntomas tras la reexposición al alérgeno. En 1993, Andri et al. evaluaron la eficacia de la LNIT con extractos de Dermatophagoides farinae (Der f) y D. pteronyssinus (Der p) aplicados en forma de polvo en pacientes adultos con rinitis persistente durante un año. Se pensó que el uso de polvos superaría las desventajas de las preparaciones acuosas (p. ej., la poca estabilidad debida a la absorción del envase y la autodigestión) [145]. Estos estudios mostraron que los pacientes tratados con LNIT presentaban puntuaciones totales de síntomas y un uso de medicación significativamente menores, así como una reducción de la reactividad nasal al alérgeno. La LNIT suele consistir en una fase de aumento seguida de otra de mantenimiento, pero se ha demostrado que un régimen de tratamiento más sencillo, con una dosis única y constante, es igualmente eficaz [146]. Aunque algunos ensayos controlados de LNIT han tenido éxito, ésta nunca se ha convertido realmente en parte de la atención estándar, porque esta terapia local tiene otros inconvenientes: la respuesta terapéutica se limita probablemente a las vías respiratorias superiores, y la aplicación repetida de alérgenos tópicos aumenta la probabilidad de exacerbación de los síntomas (aumento de la reactividad bronquial no específica o ‹imprimación nasal›). Además, la técnica de administración particular de la LNIT requiere pulverizaciones nasales frecuentes, un alto grado de cumplimiento por parte del paciente y un mecanismo de control muy preciso para administrar la dosis exacta de alérgenos.

Inmunoterapia epicutánea e inmunoterapia intralinfática: EPIT e ILIT

En 1921, Vallery-Radot publicó el primer estudio de caso sobre la inmunoterapia epicutánea con alérgenos (EPIT), en el que se demostró que la administración de alérgenos sobre la piel escarificada reducía los síntomas en pacientes alérgicos a los caballos [150]. En adelante, la EPIT, también llamada ITA intradérmica, se aplicó para el tratamiento de la alergia al polen [151]. Phillips et al. comenzaron a aplicar inyecciones intradérmicas con polen en 1923; demostraron el alivio de los síntomas luego de tres inyecciones y reportaron que la ITA intradérmica es segura y eficaz [152]. Durante 1950 y 1960, alergólogos franceses exploraron el uso de la EPIT y, aunque en ese momento no fue del todo eficaz, se propuso el concepto de administración epicutánea de alérgenos para desensibilizar a los pacientes con asma alérgica [153]. La EPIT puede mitigar los efectos secundarios adversos de la SCIT, al minimizar la penetración de los alérgenos en la vasculatura, así como acortar la duración de la terapia, aumentando la inmunogenicidad del alérgeno. Muchos años después, en 2009, Senti et al. llevaron a cabo el primer estudio DBPC de EPIT, con el objetivo de (i) mejorar la EPIT para obtener una vía de administración más segura que la SCIT y (ii) conseguir una mejor adherencia que en la SLIT [154]. En este estudio se reportó una reducción significativa en la puntuación de los síntomas en las pruebas de exposición nasal en pacientes tratados con EPIT, mientras que se observó eczema en la ubicación del parche como un efecto adverso del tratamiento. Actualmente, la EPIT puede ofrecer un perfil de seguridad y adherencia más elevado, y sigue siendo una alternativa interesante a la SCIT y la SLIT para las alergias a los aerosoles y a los alimentos [155].

En 2005, Johansen et al. buscaron la vía de inmunización más eficaz para lograr la producción de anticuerpos neutralizantes contra proteínas purificadas [156]. Para evitar reacciones graves, se aplicaron nanogramos de péptidos mediante inyección directa en los ganglios linfáticos, bajo control ecográfico. Además de emplear cantidades muy bajas de alérgenos, la inmunoterapia intralinfática (ILIT) fue eficaz en ratones después de un número reducido de inyecciones e indujo una mayor liberación de IL-2, IL-4, IL-10 e IFN-γ en comparación con la administración subcutánea, lo que sugiere que la ILIT puede no polarizar la respuesta específica al alérgeno, sino inducir una mejor respuesta reguladora Th1, Th2 y T reguladora en general [157]. Junto a los modelos animales, los estudios clínicos indican que la ILIT no sólo es eficaz y segura para los pacientes, sino que también se correlaciona con un menor riesgo de efectos adversos sistémicos [158]. Hylander et al. reportaron que con sólo tres inyecciones de ILIT durante la estación del polen puede obtenerse un alivio de los síntomas equivalente al de un tratamiento de tres años con SCIT [159]. Sin embargo, aunque los ensayos clínicos de la ILIT indican que se requieren menos visitas al médico, menos inyecciones y dosis significativamente menores de alérgenos, y de los cambios inmunológicos registrados, que pueden interpretarse como una prueba de concepto, hasta ahora no se usa rutinariamente para tratar alergias, ni existe un tratamiento autorizado de ILIT disponible comercialmente en ningún país [160].

Mecanismos de la ITA

El objetivo esencial de la ITA es restaurar la tolerancia a los alérgenos, induciendo varios mecanismos inmunológicos que inhiben las respuestas alérgicas de fase temprana y tardía. Por lo tanto, la ITA pretende reducir el número y la actividad de eosinófilos, basófilos y mastocitos, una respuesta de anticuerpos neutralizantes y la inducción de células T reguladoras (Tregs) y células B reguladoras (Bregs) periféricas y locales, específicas para los alérgenos. De este modo, el éxito de la ITA se asocia con un cambio desde la inflamación alérgica impulsada por las células Th2 hacia un estado de tolerancia al alérgeno dominado por las Tregs y, en menor medida, por las células Th1, y se caracteriza por la reducción de los niveles de citocinas y quimiocinas como la IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, y la proteína quimiotáctica de los eosinófilos, la eotaxina, mientras que los niveles de IL-10 aumentan. Junto con las respuestas de los linfocitos T, la producción de anticuerpos por los linfocitos B se ve alterada por el éxito de la ITA, con una reducción a largo plazo de la IgE específica para el alergeno (tras un aumento inicial al comienzo de la ITA), y niveles mayores de anticuerpos neutralizantes como la IgG1, la IgG4 y la IgA. Dichos anticuerpos bloqueadores tienen efectos inhibitorios sobre la unión con el alergeno y la formación de complejos con la IgE unida a la superficie celular de las células efectoras. Los primeros efectos de la ITA suelen detectarse en una disminución de la actividad de los basófilos y los mastocitos tras la administración del alérgeno. A continuación, se produce la supresión de Th2 con la inducción de Tregs y Bregs, junto con una disminución inicial de la proliferación de linfocitos específicos para el alergeno. En fases posteriores de la ITA aumentan los anticuerpos bloqueadores y disminuye la inflamación en las vías respiratorias y alrededor de ellas. A largo plazo, la ITA mejora de la calidad de vida del paciente y reduce el uso de medicamentos y los síntomas nasales (también durante la exposición natural), además de inducir los cambios inmunológicos persistentes antes descritos.

Basófilos y mastocitos: respondedores tempranos

Un conocimiento detallado de los mecanismos implicados en la desensibilización a los alérgenos que se produce poco después de iniciar la ITA es de gran interés para mejorar las estrategias terapéuticas y para evitar sus efectos colaterales no deseados, que se deben principalmente a la activación de las células efectoras, como los mastocitos y los basófilos, inducida por la IgE [51, 161]. A pesar de su relevancia clínica, se dispone de poca información sobre los mecanismos que median la capacidad de los extractos de alérgenos en dosis bajas para cambiar las respuestas inmunitarias de basófilos y mastocitos durante la fase de acumulación de la ITA, en las primeras horas tras el inicio del tratamiento por administración de alérgenos. Basófilos y mastocitos se desgranulan tras su activación dependiente del FcεRI, liberan mediadores (como la histamina y la triptasa) contenidos en los gránulos intracitoplasmáticos y secretan citocinas tipo 2, que promueven la inflamación alérgica y la producción de IgE. Se ha descrito que la desgranulación de los mastocitos se produce ya sea en modo anafiláctico (completo, agudo) o en la llamada desgranulación escalonada [162]. Esta última es una forma de desgranulación crónica de bajo nivel, y supone la liberación de sustancias mediante vesículas intermedias, sin necesidad de transporte de gránulos secretores a la corteza celular ni la fusión de los gránulos con la membrana plasmática [163].

Una ITA exitosa logra la desensibilización temprana de mastocitos y basófilos, como lo demuestran las respuestas más débiles a la exposición al alérgeno, a pesar de los altos niveles de IgE específica para el alergeno que todavía están presentes durante las primeras fases de la terapia [164]. El mecanismo de esta desensibilización temprana de mastocitos y basófilos podría depender de la coagregación del FcεRI con los receptores de IgG de baja afinidad (FcgRIIa y FcgRIIb), alterando el potencial de activación del entrecruzamiento de IgE mediado por alérgenos [165]. Por otra parte, Novak et al. propusieron dos vías que serían responsables de la supresión temprana de la activación de los basófilos en los pacientes que reciben la ITA con venenos [164]. En primer lugar, una reducción en el recuento global de basófilos debido a una mayor eliminación de las células, y en segundo lugar una regulación al alza del receptor de histamina-2 (H2R) en los basófilos, mediada por los alérgenos. Este estudio produjo datos exhaustivos sobre la activación atenuada y la liberación de mediadores de los basófilos tras la estimulación selectiva del H2R, lo que sugiere que el H2R tiene efectos inmunosupresores en una fase temprana de la ITA. En general, se considera que el éxito de la ITA, administrada por vía subcutánea o sublingual, se correlaciona directamente con una reducción del número y la actividad de mastocitos y basófilos [44], mientras que el mecanismo inmunológico subyacente aún debe dilucidarse (Fig. 2).

Respuestas de la familia de células T: de Th2 a Th1, mientras las Tregs dominan

Aunque Rocklin et al. describieron las respuestas de los linfocitos a la ITA ya en 1973 [94], durante mucho tiempo se ha considerado que dicho efecto sobre las células T es altamente especulativo [166]. Sin embargo, actualmente se considera que la inducción de tolerancia por parte de las células T periféricas es esencial para el éxito de la ITA [167]. La generación de inmunidad adaptativa comprende la activación de células Th de manera específica para el antígeno, su expansión clonal, diferenciación y adquisición de funciones efectoras. Las células Th vírgenes sólo pueden ser activadas por células dendríticas que emitan dos señales discretas a través de interacciones de receptores análogos: la interacción MHCII-TCR (señal 1) y la interacción CD80/CD86-CD28 (señal 2) [168, 169]. Sin la señal coestimuladora que se transmite a través de CD28, puede inducirse un estado de falta de respuesta duradera en el clon de Th, lo que limita las respuestas inmunitarias tanto celulares como humorales [170]. Este estado celular de falta de respuesta específica o anergia en las células T periféricas puede ser inducido también por la ITA, porque se ha observado una marcada disminución en la proliferación de células T inducida por alérgenos y en la producción de citocinas tras el tratamiento con ITA [171]. Además, la ITA podría provocar la pérdida de clones de células Th2 patogénicas [172] (Fig. 4). La ITA causó la eliminación de un subconjunto de clones, específicos para los alérgenos, del repertorio de células T [173]. Es interesante señalar que los clones eliminados después de la ITA eran los mismos que sólo estaban presentes en individuos atópicos, lo que respalda su contribución a la respuesta patológica contra el alergeno. El mecanismo de la eliminación selectiva de clones individuales específicos para alérgenos del repertorio de células T es de gran interés, pero hasta ahora no se ha dilucidado.

Fig. 4.

Efectos de la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) en la inflamación crónica. La ITA subcutánea (SCIT) y la ITA sublingual (SLIT) se asocian con una mejor tolerancia a la exposición al alérgeno y con una disminución de las respuestas alérgicas en la fase inmediata y tardía. La ITA es capaz de modificar la enfermedad y las respuestas celulares y humorales al alérgeno. La proporción de citocinas T helper 1 (Th1) con respecto a las citocinas Th2 aumenta tras la ITA, y se inducen células Treg funcionales. Aumenta la producción de IL-10 por parte de monocitos, macrófagos, células B y células T. La expresión de TGF-β aumenta y, junto con la IL-10, el TGFβ contribuye a la función de las Tregs y al cambio de clase de inmunoglobulinas hacia IgA, IgG1 e IgG4. Estas inmunoglobulinas compiten con la IgE por unirse al alérgeno, disminuyendo la captura y presentación del alérgeno que facilita la IgE en complejo con el receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRI) o el receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRII). La ITA reduce el número y la capacidad de los mastocitos para liberar mediadores, así como el reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos en los sitios de exposición al alérgeno. El éxito de la ITA se traduce en una mejor calidad de vida, una reducción de los síntomas y del uso de fármacos, y previene la progresión y nuevas sensibilizaciones. Tipos celulares: BP, basófilo; MC, mastocito; EO, eosinófilo; PC, célula plasmática; ILCs, células linfoides innatas; Th2, células T helper 2; Th1, células T helper 1; Th0, células T helper 0; Treg, células T reguladoras; Tfh, células T foliculares helper, Tfr, células foliculares reguladoras; Breg, Br1, células B reguladoras. La figura se creó con BioRender.com.

Fig. 4.

Efectos de la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) en la inflamación crónica. La ITA subcutánea (SCIT) y la ITA sublingual (SLIT) se asocian con una mejor tolerancia a la exposición al alérgeno y con una disminución de las respuestas alérgicas en la fase inmediata y tardía. La ITA es capaz de modificar la enfermedad y las respuestas celulares y humorales al alérgeno. La proporción de citocinas T helper 1 (Th1) con respecto a las citocinas Th2 aumenta tras la ITA, y se inducen células Treg funcionales. Aumenta la producción de IL-10 por parte de monocitos, macrófagos, células B y células T. La expresión de TGF-β aumenta y, junto con la IL-10, el TGFβ contribuye a la función de las Tregs y al cambio de clase de inmunoglobulinas hacia IgA, IgG1 e IgG4. Estas inmunoglobulinas compiten con la IgE por unirse al alérgeno, disminuyendo la captura y presentación del alérgeno que facilita la IgE en complejo con el receptor de alta afinidad para la IgE (FcεRI) o el receptor de baja afinidad para la IgE (FcεRII). La ITA reduce el número y la capacidad de los mastocitos para liberar mediadores, así como el reclutamiento de eosinófilos y neutrófilos en los sitios de exposición al alérgeno. El éxito de la ITA se traduce en una mejor calidad de vida, una reducción de los síntomas y del uso de fármacos, y previene la progresión y nuevas sensibilizaciones. Tipos celulares: BP, basófilo; MC, mastocito; EO, eosinófilo; PC, célula plasmática; ILCs, células linfoides innatas; Th2, células T helper 2; Th1, células T helper 1; Th0, células T helper 0; Treg, células T reguladoras; Tfh, células T foliculares helper, Tfr, células foliculares reguladoras; Breg, Br1, células B reguladoras. La figura se creó con BioRender.com.

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Numerosos estudios mecanísticos en humanos, así como en modelos animales, aportan pruebas convincentes de que las células Th2 específicas para los alérgenos desempeñan un papel esencial en la inflamación alérgica [174]. También se ha postulado que la desviación y la supresión inmunitaria activa de estas células Th2 contribuyen a la ITA. Los primeros estudios sobre la ITA utilizando clones de células T específicas para alérgenos muestran que el fenotipo Th2 de la respuesta Th específica para alérgenos cambia hacia un fenotipo Th1 [175]. Esta desviación inmunitaria mediante la inducción de respuestas de tipo Th1 se propuso como mecanismo de la ITA en varios estudios, en los que las células Th1 contrarrestan o suprimen la actividad de las células Th2 que subyace a la alergia mediada por IgE [100, 175-178]. Estos primeros estudios demostraron que la ITA puede dar lugar a un control de la respuesta inmunitaria Th2, medido por la reducción en el número y la actividad de las células Th2 y sus citocinas asociadas (IL-4, IL-5 e IL-13, Fig. 2, Fig. 3).

Tras el descubrimiento de las células T CD4+CD25+, que contribuyen a mantener la autotolerancia, en 1995 [179], el papel de las células T reguladoras (Tregs) en la ITA ganó atención en este campo. Las Tregs específicas para los alérgenos pueden suprimir las respuestas inmunitarias impulsadas por las Th2, y el balance entre las células Th2 y las Tregs es esencial para la inducción o supresión de la inflamación alérgica. Existen varias subpoblaciones distintas de Tregs, incluidas las Tregs tímicas o naturales (nTregs), que se originan en el desarrollo de las células T tímicas y reconocen los autoantígenos, y las Tregs inducibles (iTregs, como las células Tr1 IL-10+), que se inducen en la periferia y son generalmente específicas para antígenos distintos de los propios [53, 180]. Las Tregs naturales manifiestan su capacidad supresora mediante el contacto intercelular directo, expresan FOXP3, CD25 (receptor de IL-2) y tienen una baja expresión de CD127 (receptor de IL-7); asimismo, estas células funcionan a través de las proteínas relacionadas con el TNFR inducidas por glucocorticoides (GITR), la proteína 4 asociada con linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y el TGF-β unido a la superficie [181, 182]. En individuos sanos, no-alérgicos, estas nTregs pueden regular también las respuestas de las células T específicas para los alérgenos [166, 183]. Tras una inmunoterapia exitosa, tanto por vía sublingual como subcutánea, se comprobó que las nTregs aumentaban en número y actividad [184, 185]. Las Tregs inducibles ejercen sus propiedades reguladoras mediante la producción de IL-10 (células Tr1) y TGF-β. Se ha demostrado que las células Tr1 suprimen las respuestas proliferativas de las células Th y la liberación de citocinas de tipo Th2 inducidas por alérgenos, mientras que la producción de TGF-β limita la diferenciación de las células Th2 al regular a la baja el factor de transcripción proteína de unión a GATA 3 (GATA3) e inducir la expresión de FOXP3 y CTLA-4 en las nTregs [186]. Asimismo, los niveles elevados de TGF-β después de la ITA pueden estimular a las células B para que produzcan IgA [187]. Por último, en 2011 se identificó un subconjunto específico de células T reguladoras foliculares (células Tfr), y se reportó que tenían una capacidad significativa de producir IL-10 tras la ITA [188]. De este modo, estas células Tfr podrían regular directamente las respuestas por anticuerpos inducidas por la ITA.

Células B reguladoras

Las células B reguladoras (Bregs) son células B inmunosupresoras que secretan IL-10 y son capaces de inhibir la inflamación. Además de producir IL-10, pueden secretar altas concentraciones de IL-35 y TGF-β, lo que contribuye a su capacidad supresora [189]. Los primeros hallazgos que identificaron la capacidad inmunosupresora de las células B se remontan a la década de 1970, y fueron en gran medida resultado de experimentos sobre la sensibilización del sistema inmunitario utilizando OVA en cobayos [92]. En 2013, Van de Veen et al. demostraron la existencia de Bregs que producen IL-10 (BR1) en pacientes alérgicos al veneno de abeja, y mostraron dos contribuciones importantes para la tolerancia al alérgeno in vivo: que las células BR1 producen IgG4 específica, y que la producción de IL-10 contribuye a la supresión de las células T [188, 190].

Respuestas de la inmunidad humoral

Durante una ITA exitosa, la respuesta inmune humoral contribuye significativamente a reducir las reacciones alérgicas, induciendo anticuerpos neutralizantes y suprimiendo la IgE específica. Para lograr la desensibilización al alérgeno es crucial un control adecuado de la respuesta de las células B durante la ITA [44]. Con independencia de la vía de administración, la ITA suele dar lugar a un aumento inicial rápido pero transitorio de los niveles de IgE específica en el suero. Sin embargo, a largo plazo, la ITA hará descender los niveles de IgE específica para el alergeno en el suero, lo que fomenta la tolerancia clínica a largo plazo [106]. Además, numerosos estudios demuestran un aumento entre 10 y 100 veces en los niveles séricos de IgG (total) y de IgG4 específica para el alergeno (spIgG4) tras una ITA exitosa, que a menudo se denominan anticuerpos neutralizantes o bloqueadores, capaces de amortiguar las respuestas mediadas por IgE [191, 192]. Se ha demostrado que, en los fluidos nasales, la spIgG4 es capaz de atrapar los alérgenos antes de que puedan entrecruzar la IgE unida a la superficie de mastocitos y basófilos, inhibiendo así la liberación de mediadores inflamatorios [193]. Además, spIgG4 puede interactuar con FcγRIIb, receptor de IgG en la superficie celular, con acción inhibitoria, y suprimir la señalización mediada por IgE [194, 195]. SpIgG4 puede también repolarizar los macrófagos del fenotipo alérgico M2a hacia un fenotipo tolerogénico M2b, caracterizado por la secreción de IL-10 y CCL1 [195]. Aunque los niveles de spIgG producidos en la ITA no muestran una correlación fuerte con la reducción de las puntuaciones de los síntomas, se ha reportado una asociación fuerte cuando se compara la mejora de los síntomas con la capacidad de la IgG bloqueadora para competir con la IgE por la unión con el alergeno y prevenir la activación de las células efectoras [196].

Del mismo modo, la spIgA para el alergeno tiene funciones importantes para capturar al antígeno en la mucosa respiratoria, así como para controlar la captación de antígenos por parte de las APCs dentro de la mucosa oral (como las células de Langerhans, las DCs mieloides y plasmocitoides) y para modular ciertos subconjuntos de células inmunitarias [197]. La IgA sérica está presente en su forma monomérica y se origina en las células plasmáticas de larga duración de la médula ósea, mientras que la IgA secretoria (o salival) (S-IgA) está presente en forma de dímero, contiene una cadena de unión (J) y es producida por las células B activadas localmente en los tejidos de la mucosa. En 2002, Böttcher et al. reportaron que niveles más altos de S-IgA en bebés sensibilizados con Fel d1 tienen un efecto protector contra los síntomas alérgicos [198]. Se considera que el TGF-β es la principal citocina que induce el cambio de clase de células B a favor de la IgA, y representa un factor clave en las respuestas tolerogénicas reguladoras. Pilette et al. evaluaron los niveles séricos de Phl p5-spIgA1, Phl p5-spIgA2 y anticuerpos IgA poliméricos (cadena J positiva) antes y después de la SCIT para GP en pacientes alérgicos, y descubrieron que las respuestas IgA inducidas por la ITA son selectivas para la subclase IgA2 y se asocian con niveles más altos de IL-10 y una mayor expresión local de TGF-β [187]. Estos resultados sugieren una contribución significativa de los anticuerpos spIgA2 a la inducción de tolerancia tras la ITA.

Respuesta de las células linfoides innatas a la ITA

Aunque las células linfoides innatas de tipo 2 contribuyen de forma importante a la inflamación alérgica en los tejidos de barrera [199], hay pocos datos sobre los efectos de la ITA en las ILC2. Lao-Araya et al. reportaron una reducción en las ILC2 CRTH2+CD127+ de linaje negativo en la sangre de pacientes con rinitis alérgica bajo SCIT durante la temporada de polen, y concluyeron que era plausible que la supresión de las ILC2 contribuyera a la tolerancia observada tras la exposición al polen después de la SCIT [200]. Asimismo, los pacientes alérgicos a HDM tratados con SCIT específica mostraron una reducción en el número de ILC2 en la sangre periférica después de al menos un año de tratamiento [201]. En un modelo murino de SCIT utilizando polen de abedul, el número de ILC2 IL-5+ se redujo significativamente en el líquido de lavado broncoalveolar y en el tejido pulmonar después de la SCIT, en comparación con ratones tratados como control [202]. En general, estos hallazgos sugieren que las ILC2 también podrían verse suprimidas tras una ITA exitosa, aunque esto debe confirmarse en la mucosa de las vías respiratorias superiores o inferiores en lugar de la sangre periférica de los pacientes con rinitis y asma alérgica, respectivamente.

Células dendríticas: subestimadas como reguladoras de la tolerancia

Las células dendríticas (DCs) tienen un papel esencial al determinar el resultado de cualquier respuesta inmune: gobiernan la decisión de la inducción de la inmunidad frente a la tolerancia [203]. Aunque su función en el sistema inmunitario está bien definida, su papel tolerogénico en la respuesta a los alérgenos inhalados se puso de manifiesto por primera vez en 2001, en un reporte que describía la capacidad de las DCs pulmonares para producir IL-10 [204]. Esta capacidad es esencial para la tolerancia, y las DCs pulmonares pueden inducir tolerancia a la exposición de antígenos aerosolizados [204]. Las DCs utilizan señales del sistema inmune innato y adaptativo para inducir tolerancia o inmunidad. La ausencia de daños o de patrones moleculares asociados a patógenos, la presencia de citocinas antiinflamatorias o las interacciones análogas con las Tregs contribuyen a la inducción de tolerancia por parte de las DCs. Las DCs tolerogénicas interactúan con las células T CD4+ vírgenes para inducir anergia o la diferenciación de las Tregs adaptativas. Aunque la capacidad de las DCs para inducir tolerancia a los antígenos inhalados en las células T vírgenes es de gran interés, la situación en la ITA es bastante diferente, dada la presencia de células Th2 de memoria para los alérgenos. Por lo tanto, para la inducción de tolerancia durante la ITA, es necesario suprimir las células Th2 de memoria previamente polarizadas y activadas. Es probable que esto implique la supresión activa por parte de una población de células T CD4+ productoras de IL-10 [205] además de la mencionada depleción de clones de células T específicas para alérgenos [173], cuyo mecanismo celular aún no se ha dilucidado.

La ausencia de eosinófilos disminuye la inflamación en la reacción de fase tardía

En una ITA exitosa, se observa una reducción significativa de la respuesta inmediata de la piel a la inyección de alérgenos, y hay signos de reducción en la reacción de fase tardía en las capas mucosas de las vías respiratorias superiores después de 6‒8 meses [206]. La respuesta de fase tardía depende de la afluencia y activación de células efectoras/de memoria Th2, seguida de la activación y el mantenimiento de la inflamación eosinofílica en los tejidos expuestos al alérgeno [207]. Los efectos de la ITA en las respuestas de la fase tardía son importantes para la eficacia clínica (a largo plazo), y en el caso del asma alérgica se ha demostrado que se correlacionan con una reducción en la hipersensibilidad de las vías respiratorias, así como en el número y la actividad de los eosinófilos [208]. Se demostró que la ITA con GP en pacientes con rinitis reduce el número de eosinófilos y basófilos en el epitelio nasal durante la estación del polen [209].

Parámetros del resultado clínico de una ITA exitosa

Para determinar la eficacia clínica de la ITA, es importante evaluar de manera objetiva los resultados clínicos generales, tanto en los ensayos clínicos como en la práctica habitual. Ciertos parámetros del resultado clínico se utilizan ampliamente para evaluar el éxito de la ITA, incluyendo el uso de medicamentos y las puntuaciones de los síntomas, así como la calidad de vida (Fig. 2). Dado que la carga personal de la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes no pueden evaluarse por completo mediante mediciones clásicas, con frecuencia se emplea la calidad de vida relacionada con la salud autocalificada (HRQL) para evaluar la eficacia de la ITA. El indicador primario de resultados recomendado en los ensayos clínicos es la puntuación total combinada (TCS): la suma de la puntuación total de los síntomas (TSS) y la puntuación total del uso de medicamentos (TMS), según las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2008 [210]. Aunque la comparación de los resultados de las puntuaciones se utiliza ampliamente en ensayos clínicos con buena potencia para describir la eficacia del tratamiento, una revisión reciente resaltó la gran variabilidad entre la aplicación de diferentes sistemas de puntuación y, lo que es más importante, las diferencias en la interpretación de los resultados y la dificultad para evaluar los regímenes de tratamiento estándar en la práctica diaria [211].

A lo largo de la última década de empleo e investigación de la ITA, se han puesto de manifiesto varias limitaciones importantes de esta estrategia de tratamiento, que es necesario abordar. Además de mejorar la eficacia del tratamiento (un inicio temprano de la tolerancia, así como asegurar que haya efectos sostenidos) y la seguridad del producto (eliminar el riesgo de anafilaxia o efectos secundarios en la fase tardía), es necesario mejorar la adherencia del paciente (pocas dosis, preferiblemente sin inyecciones). Además, la ITA no debe tener potencial de sensibilización (y por tanto ser adecuada como profilaxis). Además, desde el punto de vista farmacéutico, la ITA debe ser aplicable a todas las fuentes de alérgenos (preferiblemente mezclas de alérgenos combinadas) y fácil de producir [212]. Las estrategias dirigidas a superar muchas de estas limitaciones han dado lugar a la evaluación de nuevas vías de administración, una mejor estandarización de los extractos de alérgenos, el uso de alérgenos principales purificados, alérgenos recombinantes o incluso péptidos derivados de alérgenos. Además, independientemente de la vía de administración, la ITA puede complementarse con un adyuvante para mejorar su eficacia terapéutica y, por tanto, acortar la duración del tratamiento.

Adyuvantes

En cuanto a la mejora de la seguridad y la eficacia de la ITA, numerosas investigaciones se han centrado en el desarrollo de nuevos adyuvantes (en latín, adjuvare = ayudar) para el tratamiento. El uso de adyuvantes es un método prometedor que podría contribuir a aumentar la eficacia y la seguridad, y a acortar la duración del tratamiento. En general, los adyuvantes pueden caracterizarse como sustancias con capacidad para estimular o potenciar el efecto terapéutico de la inmunoterapia con alérgenos a través de diversos mecanismos, sin ser sustancias inmunógenas en sí mismos.

En la actualidad, en los tratamientos de ITA se utilizan cuatro adyuvantes aprobados, seguros y disponibles en el mercado [213]. Estos son el hidróxido de aluminio (Al(OH)3, o alum), el más comúnmente utilizado, así como la tirosina microcristalina (MCT), el fosfato de calcio (CaP) y el lípido monofosforilo A (MPLA). Los resultados en modelos murinos experimentales, así como de estudios con pacientes, han permitido conocer el mecanismo de acción de la suplementación adyuvante en el tratamiento con ITA. El mecanismo general de acción de los adyuvantes en la ITA consiste en mejorar la inmunogenicidad del alérgeno, a la vez que precipita y retiene al alérgeno en el lugar de la inyección para minimizar el riesgo de liberación sistémica y la aparición de anafilaxia. En el caso del alum, los alérgenos pueden ser absorbidos por la superficie del compuesto, que funciona como depósito, induciendo un sistema de liberación lenta en el cuerpo desde el lugar de la inyección [214].

Como adyuvante en la ITA, el alum mejora la inmunogenicidad y la tolerabilidad de los alérgenos, pero también aumenta los títulos de IgG e IgE, y ha mostrado capacidad para inducir una respuesta de las células Th2 en modelos experimentales. El mecanismo del alum se ha dilucidado con detalle en modelos murinos [215, 216]. En general, hay tres mecanismos posibles para explicar el aumento de las respuestas humorales inducidas por la ITA suplementada con alum: (i) el alum sirve como depósito de liberación lenta, (ii) el alum altera los alérgenos solubles y los convierte en partículas para que puedan fagocitarlos las APC, (iii) la inflamación local inducida por el alum conduce al reclutamiento, la activación y una mayor captura de antígenos por parte de las APCs [217]. De hecho, tras la inyección de un preparado de alérgeno absorbido en alum se produce una inflamación inmediata en el lugar de la inyección por la liberación de quimiocinas y citocinas que reclutan eosinófilos, neutrófilos y monocitos [214, 215]. Independientemente de su uso generalizado en la clínica, el alum posee varios efectos adversos, entre ellos una fuerte capacidad inmunoestimuladora ‒ incluido su potencial para inducir células Th2 ‒ que, en teoría, podría contrarrestar la eficacia clínica en la ITA. Además, los resultados de varios estudios muestran que el uso de alum puede provocar la formación de nódulos urticantes y dar lugar a reacciones de hipersensibilidad al propio alum [218]. Además, se ha postulado que la predisposición de un individuo a una concentración de aluminio excepcionalmente alta, como la que se consigue en la SCIT a largo plazo, puede inducir toxicidad [218]. En un estudio reciente, Benito-Villalvilla et al. demostraron que el uso de alum en el tratamiento con ITA con alergoides disminuye la expresión de PD-L1 y la producción de IL-10 por parte de las DCs humanas, y aumenta los niveles de citocinas proinflamatorias [219]. Asimismo, el uso de alum dio lugar a una reducción en el número de Tregs funcionales FOXP3+ y promovió respuestas Th1/Th2/Th17 [219]. Visto en conjunto, el uso de alum en la clínica para la ITA inyectable a largo plazo no es óptimo, y se necesitan alternativas más seguras.

Actualmente están en desarrollo varios adyuvantes para su uso en la ITA. Estos adyuvantes experimentales se dirigen principalmente a los receptores inmunitarios innatos, como los receptores tipo Toll (TLR) de los macrófagos y las DCs. Diferentes TLRs pueden dirigir a las DCs para inducir diferentes poblaciones de células Th: Las respuestas de tipo Th1 son potenciadas por TLR-4 y TLR-9, y las respuestas Th2 por TLR-2 [220]. Un ejemplo de adyuvante experimental es el uso de oligodeoxinucleótidos inmunoestimulantes sintéticos que estimulan el TLR9 [221]. Otro ejemplo es el uso de partículas similares a virus (VLPs), nanopartículas de unos 20–200 nm de diámetro que son biodegradables y pueden diseñarse o producirse para portar alérgenos en su superficie. El uso de VLPs para mejorar la eficacia del tratamiento se ha demostrado en muchos estudios, como revisan Anzaghe et al. [222]. Adicionalmente, los liposomas, compuestos por bicapas lipídicas, pueden utilizarse para encapsular alérgenos y funcionar como adyuvantes y portadores. Aunque un ensayo RDBPC en pacientes con asma alérgica tratados con extracto de HDM encapsulado en liposomas mostró resultados prometedores en cuanto a la inducción de respuestas IgG bloqueadoras y la disminución del número de eosinófilos, no se reportaron datos de seguridad en este estudio [213]. Por último, nanopartículas poliméricas biodegradables como las de quitosano y ácido poliláctico-glicólico (PLGA) son excelentes vehículos de transporte, no-tóxicos, completamente biocompatibles y capaces de mejorar la penetración de macromoléculas a través de la capa mucosal. Liu et al. ilustraron los efectos benéficos del uso de quitosano con una nanovacuna de quitosano-Der f en un modelo murino de ITA intranasal [223]. También en un modelo murino, Saint-Lu et al. demostraron que las formulaciones de quitosano tienen propiedades mucoadhesivas, indujeron una mayor captación de OVA aplicada por vía sublingual y mejoraron la inducción de tolerancia al disminuir la AHR, los eosinófilos, así como las respuestas específicas Th2 [224]. Más recientemente, se utilizaron nanopartículas de PLGA para mejorar la eficacia de la SLIT en un modelo murino de rinitis alérgica [225]. En este caso, la SLIT formulada con PLGA y rChe a3 (proteína recombinante de Chenopodium album/polcalcina) redujo la inflamación por Th2 y la eosinofilia, y aumentó el número de Tregs en comparación con los ratones control [225].

Otros adyuvantes como moduladores de la respuesta inmunitaria adaptativa

Las Tregs naturales pueden suprimir las respuestas de las células T específicas para los alérgenos, en parte a través de proteínas de superficie celular como CTLA4 [226]. Se encontró que las nTregs aumentaron en número y actividad después de una ITA exitosa [184, 185]. Por otro lado, las Tregs inducibles ejercen sus propiedades reguladoras mediante la producción de IL-10 y TGF-β. La producción de TGF-β limita la diferenciación de las células Th2 al regular a la baja el GATA3 y aumentar la expresión de FOXP3 y CTLA-4 en las nTregs [186] (Fig. 4). CTLA-4 es un homólogo de CD28 que se expresa de forma constitutiva en las nTregs, mientras que sólo se expresa de forma transitoria en las células T efectoras CD4 y CD8 después de su activación, y actúa como señal coinhibitoria para restringir las respuestas inmunitarias de las células T [227]. Las proteínas de fusión entre el dominio extracelular de CTLA-4 y la porción Fc de la molécula de inmunoglobulina, CTLA-4Ig, tienen potentes propiedades inmunosupresoras en estudios animales de trasplante y autoinmunidad, y poseen potencial terapéutico en afecciones inflamatorias crónicas. Por ejemplo, Abatacept® es un medicamento aprobado por la FDA (basado en la proteína de fusión CTLA-4Ig) para el tratamiento de la artritis reumatoide [228]. Se cree que CTLA-4Ig interactúa con CD80/CD86 en las células presentadoras de antígenos para evitar la coestimulación dependiente de CD28 de las células Th vírgenes y de memoria [222]. Adicionalmente, CTLA-4Ig puede ejercer parcialmente efectos directos sobre las DCs a través de la señalización CD80/CD86, que conduce a la activación de la vía alternativa NF-κB y un aumento en la expresión de indolamina 2,3 dioxigenasa (IDO), una enzima inmunorreguladora que cataboliza el triptófano [227]. A su vez, se ha demostrado que la actividad de la IDO aumenta el número y la actividad de las células nTreg, lo que conduce a la supresión de las funciones efectoras de las células Th [229]. Anteriormente, en un modelo murino de asma alérgica inducido por OVA, se demostró que la IDO interviene en la inducción de tolerancia después de un tratamiento exitoso con SCIT [230, 231]. Más aún, se utilizó el mismo modelo murino de asma alérgica para demostrar que la coadministración de CTLA-4Ig en la SCIT con OVA suprimía la AHR, la eosinofilia de las vías respiratorias y los niveles de spIgE [227]. Dado que este efecto en el modelo murino de asma alérgica fue independiente de la actividad de la IDO, se concluyó que CTLA-4Ig actúa principalmente bloqueando la señal coestimuladora CD28 en las células T.

1,25-dihidroxivitamina D3

La modulación de la respuesta inmunitaria adaptativa es un enfoque interesante para potenciar la inducción de células Treg y lograr una supresión inmunitaria eficaz en la ITA. Se ha demostrado que la 1,25-dihidroxivitamina D3 (VitD3) es capaz de modular la inmunidad. La VitD3 en su forma fisiológicamente activa se une al receptor de la vitamina D (VDR), un receptor hormonal nuclear, para ejercer sus efectos biológicos. La VitD3 mejora el procesamiento del calcio en los intestinos y ayuda a controlar los niveles de calcio y fosfato en el suero, contribuyendo al metabolismo óseo. Además, la VitD3 tiene propiedades inmunorreguladoras que convergen en la inducción de DCs tolerogénicas. La VitD3 puede adquirirse a través de la dieta, mediante componentes alimentarios específicos como el pescado graso. Adicionalmente, se sintetizan grandes cantidades de VitD3 activa en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol, tras la exposición a los rayos UVB. Tras su hidroxilación en la piel o en el hígado, la 25-hidroxivitamina D3 es hidroxilada nuevamente en los riñones por la enzima 1-α-hidroxilasa, dando lugar al metabolito fisiológicamente activo VitD3. La VitD3 se une al receptor nuclear VDR, que se heterodimeriza con los receptores nucleares de la familia del receptor X retinoico y se une a los elementos de respuesta de la VitD3 en los promotores de los genes que responden a la vitamina [232]. La piel, el pulmón, el colon, los ganglios linfáticos y las principales células del sistema inmunitario expresan tanto la 1-α-hidroxilasa, enzima de paso limitante, necesaria para la hidroxilación final para producir VitD3 biológicamente activa, como el receptor de la vitamina D. Por lo tanto, las CD, los macrófagos y las células B y T son capaces de producir localmente VitD3, que puede actuar sobre las células inmunes de forma autocrina o paracrina mediante la unión con el VDR.

Se considera que las APCs que expresan VDR son las principales células objetivo de los efectos inmunomoduladores de la VitD3. En estas células, se ha demostrado que la VitD3 inhibe la expresión de NF-κB, impidiendo la maduración de las DCs, lo que da lugar a una expresión relativamente baja de MHC-II y de moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86), al tiempo que aumenta la producción de IL-10 [233]. Este fenotipo de DCs se considera tolerogénico, y facilita la generación de células Treg adaptativas (Tabla 2). Curiosamente, aunque las DCs plasmocitoides tienen la capacidad intrínseca para inducir células Treg al interactuar de manera análoga con ellas [234], la VitD3 es capaz de inducir selectivamente capacidades tolerogénicas incluso en DCs mieloides convencionales [235]). Sin embargo, es poco probable que los niveles fisiológicos de VitD3 (40–130 pM) en el plasma sean suficientes para activar la señalización del VDR en las DCs, lo que indica que la producción local de VitD3 es clave para inducir DCs tolerogénicas mediante esta vía.

Tab. 2.

Efectos de la VitD3 en las células inmunes e inflamatorias

Efectos de la VitD3 en las células inmunes e inflamatorias
Efectos de la VitD3 en las células inmunes e inflamatorias

Adicionalmente, se ha demostrado que la VitD3 afecta directamente a las células T in vitro e in vivo. Boonstra et al. demostraron que la VitD3 puede aumentar la diferenciación de células Th2 y la producción de citocinas cuando está presente durante la activación de las células T in vitro [236] (Tabla 2). Un efecto similar sobre las células Th2 in vivo puede ser indeseado, porque podría reducir el potencial efecto adyuvante de la VitD3 durante la ITA, al potenciar la diferenciación Th2 [237]. Sin embargo, se ha demostrado que la VitD3 en combinación con dexametasona (un glucocorticoide sintético antiinflamatorio) induce células Treg productoras de IL-10 in vitro [238]. En voluntarios humanos, se ha demostrado que la administración oral de VitD3 aumenta selectivamente la expresión de IL-10 por parte de las células T CD4+ [239]. Además, Jeffrey et al. demostraron que la estimulación de células T CD4+CD25 humanas en presencia de VitD3 in vitro induce la expresión de CTLA4 y Foxp3, e inhibe la producción de citocinas [240]. Estas células T fueron capaces de suprimir la proliferación de células T efectoras activadas, lo que demuestra que las células Treg inducidas por VitD3 tienen capacidad supresora. Es interesante señalar que la aplicación tópica (en la superficie dorsal de la piel) de VitD3 en ratones BALBc con asma inducida por OVA potenció el efecto supresor de las células T CD4+CD25+ en los NLs de drenaje hacia las células Th2 [241]. Asimismo, la transferencia pasiva de células T CD4+CD25+ de ratones tratados con VitD3 a ratones sensibilizados con OVA suprimió la inflamación de las vías respiratorias inducida por el antígeno y disminuyó ligeramente la AHR. Por tanto, los efectos de la VitD3 sobre las células Th parecen depender del contexto, y podrían utilizarse para suprimir las respuestas de las células Th2 de memoria in vivo.

Los macrófagos son más conocidos por su capacidad de liberar citocinas como la IL-1 y el TNF-α para inducir inflamación local y reclutar células efectoras para eliminar patógenos en el lugar de la inflamación. Clásicamente divididos en los fenotipos M1 y M2, los macrófagos M1 liberan mediadores proinflamatorios (NO, TNF-α, IL-23, IL-12 e IL-1b), eliminan patógenos y promueven funciones efectoras Th1 y Th17. Los macrófagos activados alternativamente, o macrófagos M2, se asocian con las respuestas Th2 y la cicatrización de heridas; producen IL-10, que tiene propiedades antiinflamatorias [242]. La VitD3 es capaz de estimular la diferenciación de monocitos en macrófagos con fenotipo M2 antiinflamatorio (Tabla 2) [243].

La VitD3 tiene efectos antiproliferativos en múltiples etapas de la diferenciación de las células B, que al activarse expresan 1-α-hidroxilasa y VDR. Además, la VitD3 estimula la producción de IL-10 por parte de las células B maduras y regula a la baja la expresión de CD86, lo que sugiere una menor capacidad para estimular las células Th [232]. Por otra parte, estudios recientes han demostrado que la VitD3 inhibe directamente la secreción de IgG y la generación de células de memoria y plasmáticas, y promueve la apoptosis de las células B [244].

En general, la insuficiencia de vitamina D está muy extendida, y se ha postulado que contribuye a la alergia y al asma [245]. En algunos casos, la suplementación de VitD3 en estudios clínicos ha tenido efectos positivos en ciertos parámetros de respuesta. Por ejemplo, la suplementación con VitD3 durante el embarazo redujo el riesgo de sibilancias recurrentes e infecciones agudas del tracto respiratorio en los primeros años de vida [245, 246]. Además, se ha demostrado que la suplementación con VitD3 en pacientes con asma reduce la tasa de exacerbaciones que requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos [247]. La revisión sistemática de Martineau et al. describió claramente que el número medio de ataques de asma por paciente al año se redujo de 0.44 a 0.28 con la VitD, y que la suplementación con VitD redujo el riesgo de hospitalización en 50% (de 6 por 100 a 3 por 100) durante un ataque (ambas son evidencias de alta calidad) [248]. Se cree que el mecanismo de acción incluye tanto la modulación inmunológica hacia una respuesta más tolerogénica como un refuerzo de las propiedades de barrera y antivirales del epitelio bronquial [245]. En estudios clínicos recientes en los que se utilizaron protocolos de tratamiento SCIT y SLIT con base en alérgenos, se reportaron datos contradictorios con respecto a la eficacia de los suplementos de VitD durante la ITA [249-251]. Baris et al. sólo encontraron efectos menores de la suplementación con VitD3 en la SCIT con HDM en 50 niños con asma alérgica, reportando un aumento en las células T FoxP3+ y una menor puntuación de los síntomas del asma como las únicas mejoras con respecto al tratamiento de control, sin la vitamina [249]. Por el contrario, la modulación de los niveles séricos de VitD en pacientes adultos con rinitis alérgica sólo produjo resultados favorables en la SCIT, de acuerdo con los cuestionarios de calidad de vida y las pruebas de resultados sino-nasales, cuando el estado de VitD era suficiente [251]. Por otro lado, se informó de que la suplementación con VitD3 en la SLIT con GP suprime los síntomas nasales y asmáticos en comparación con el grupo de control [250]. La discrepancia entre estos estudios podría deberse a las diferencias en el alergeno utilizado (HDM o GP), la duración del tratamiento (12 y 5 meses) o la vía de aplicación de la vacuna con alérgenos.

Además de los estudios clínicos, se han utilizado modelos experimentales murinos de enfermedad alérgica de las vías respiratorias para estudiar el efecto de los niveles de VitD3 en los parámetros de la enfermedad [252]. En estos modelos, la deficiencia perinatal de VitD en ratones tiene efectos inmunomoduladores tales como un sesgo hacia Th2 y un número reducido de Tregs IL-10+, que aparecen de forma exagerada cuando hay exposición a alérgenos [253]. Los modelos murinos de SCIT que exploran la eficacia de los suplementos de VitD son bastante escasos. En un estudio, Heine et al. mostraron que la deficiencia de VitD promovía la sensibilización alérgica, y la coadministración de 25(OH)D en la SCIT con OVA redujo la inflamación de las vías respiratorias, las citocinas Th2 y la AHR tras la exposición a alérgenos [254]. Más aún, el suplemento de VitD en la SCIT con alergoide Der p2 en ratones BALBc redujo las citocinas Th2 y la eosinofilia de las vías respiratorias y aumentó el número de Tregs residentes en el pulmón [255]. Además, en dos estudios similares, un aumento en la suplementación estándar de VitD3 en el alimento, de 2000 UI/kg a 10,000 UI/kg, dio como resultado una reducción de la AHR y de la inflamación de las vías respiratorias, lo que indica que los niveles sistémicos de VitD3 afectan la inflamación de las vías respiratorias y la AHR [256, 257]. Por último, la VitD3 demostró ser eficaz como coadyuvante en el modelo murino de inflamación alérgica con OVA-SCIT, mejorando la eosinofilia en las vías respiratorias y las citocinas relacionadas con Th2, y reduciendo los niveles de IgE específica [231].

Para obtener una respuesta óptima al tratamiento en la ITA, es de vital importancia seleccionar la forma más apropiada para administrar el alergeno, o un derivado suyo. Tradicionalmente, los alergólogos de todo el mundo están familiarizados con los regímenes de tratamiento basados en la aplicación de extractos crudos de alérgenos, que son fáciles de producir, preparar y comercializar a bajo costo. Los extractos crudos contienen múltiples alérgenos de importancia de una fuente específica, y es fácil combinarlos cuando los pacientes están polisensibilizados. A pesar del éxito clínico de los extractos crudos en la SCIT y la SLIT, la seguridad de este tratamiento siempre ha sido motivo de preocupación, y la estandarización de los extractos de alérgenos naturales sigue siendo un desafío importante. El uso de extractos crudos de alérgenos para la ITA y para fines de diagnóstico tiene varias desventajas: la producción de los extractos crudos muestra gran variación de un lote a otro, incluyendo el porcentaje del alérgeno principal; los extractos pueden sufrir contaminación de otras fuentes, y siempre contienen una mezcla de sustancias alergénicas y no-alergénicas. El extracto de polen de hierba timotea, por ejemplo, consta de una variedad de proteínas y glicoproteínas alergénicas y no-alergénicas, junto con ácidos nucleicos, carbohidratos y numerosos metabolitos menores. La mayoría de los eventos adversos en la SCIT son resultado de la activación de basófilos y mastocitos dependientes de IgE tras la inyección o administración de extractos de alérgenos crudos [212] que conservan su alergenicidad.

Se han hecho numerosos intentos para reducir la alergenicidad del tratamiento de inmunoterapia mientras se conserva el potencial para suprimir la actividad Th2 y restaurar la tolerancia al alérgeno (Fig. 5). Como ejemplos están la modulación de la estructura terciaria del alérgeno mediante modificaciones químicas, estrategias de ingeniería de ADN recombinante para las proteínas, la conjugación de oligómeros de ADN bacteriano con alérgenos purificados o la producción de multímeros de alérgenos [258]. Ya en la década de 1970, Marsh et al. investigaron el uso del componente alergénico purificado del GP de centeno del grupo I en cobayos para determinar la posibilidad de destruir selectivamente las propiedades alergénicas, conservando su capacidad inmunizante original [110]. Sin embargo, los resultados mostraron que los alergoides no tenían actividad residual de hapteno (es decir, no se unían a la IgE unida a las células) y eran incapaces de inhibir la liberación de histamina tras la exposición al alérgeno [259].

Fig. 5.

Visión general de la reducción de la alergenicidad. De izquierda a derecha: los extractos de alérgenos crudos, como polen, polvo doméstico, caspa de animales, esporas de moho, cosméticos, plumas, etc., son altamente capaces de inducir una reacción alérgica tras la sensibilización. Los extractos crudos contienen alérgenos importantes que pueden purificarse de forma natural, o su ARNm aislado puede utilizarse para producir alérgenos recombinantes con alergenicidad reducida. Normalmente, tanto los alérgenos purificados como los recombinantes mantienen los sitios de reconocimiento por parte de las células T, así como los sitios de unión a la IgE, mientras que un hipoalérgeno se caracteriza por una menor reactividad de IgE y la conservación de los epítopos para las células T. Las secuencias peptídicas más cortas que incluyen el reconocimiento de las células T pueden identificarse y aislarse mediante el mapeo de epítopos de células T a partir de clones de células T específicos de alérgenos. Para obtener péptidos epitópicos de células B, se seleccionan secuencias peptídicas sin capacidad de unión a IgE ni capacidad de estimulación de células T, pero que poseen fuertes respuestas inductoras de IgG. Estos péptidos epitópicos creados a partir de células B prometen ser vacunas muy seguras y tienen un gran potencial en la prevención de alergias. Figura creada con BioRender.com.

Fig. 5.

Visión general de la reducción de la alergenicidad. De izquierda a derecha: los extractos de alérgenos crudos, como polen, polvo doméstico, caspa de animales, esporas de moho, cosméticos, plumas, etc., son altamente capaces de inducir una reacción alérgica tras la sensibilización. Los extractos crudos contienen alérgenos importantes que pueden purificarse de forma natural, o su ARNm aislado puede utilizarse para producir alérgenos recombinantes con alergenicidad reducida. Normalmente, tanto los alérgenos purificados como los recombinantes mantienen los sitios de reconocimiento por parte de las células T, así como los sitios de unión a la IgE, mientras que un hipoalérgeno se caracteriza por una menor reactividad de IgE y la conservación de los epítopos para las células T. Las secuencias peptídicas más cortas que incluyen el reconocimiento de las células T pueden identificarse y aislarse mediante el mapeo de epítopos de células T a partir de clones de células T específicos de alérgenos. Para obtener péptidos epitópicos de células B, se seleccionan secuencias peptídicas sin capacidad de unión a IgE ni capacidad de estimulación de células T, pero que poseen fuertes respuestas inductoras de IgG. Estos péptidos epitópicos creados a partir de células B prometen ser vacunas muy seguras y tienen un gran potencial en la prevención de alergias. Figura creada con BioRender.com.

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En 1999 Valenta et al. revisaron un nuevo concepto sobre el uso de alérgenos recombinantes para el diagnóstico y el tratamiento en la ITA [260]. Este concepto se basa en las limitaciones de usar extractos crudos con fines diagnósticos para determinar el patrón de sensibilización contra los componentes individuales de ese alérgeno en un sujeto. El perfil de reactividad específica de IgE de un paciente puede definirse cuantitativamente por medio de alérgenos recombinantes en una herramienta de diagnóstico in vitro, como una matriz de alérgenos recombinantes [261]. Las IgE de reacción cruzada también pueden cuantificarse con este método, cuando se utiliza un gran conjunto de componentes individuales en la matriz de diagnóstico, lo que puede ayudar a detectar patrones de sensibilización clínicamente importantes hacia una gran variedad de alérgenos para cada paciente individual. Este diagnóstico resuelto por componentes también permitiría seleccionar los principales alérgenos que se utilizarían para la inmunoterapia específica de forma altamente personalizada, lo que allanaría el camino a la ITA de precisión. In 2005, Jutel et al. publicaron los resultados de un estudio RDBPC de SCIT con cinco alérgenos recombinantes de GP en pacientes alérgicos, con o sin asma. En él, las puntuaciones de medicación para los síntomas y las respuestas de inmunoglobulina específica (disminución de la IgE y aumento de la IgG4) mostraron la eficacia del tratamiento y un buen perfil de seguridad [191]. Desde entonces, se han llevado a cabo numerosos estudios experimentales y clínicos utilizando alérgenos purificados o recombinantes para la ITA, la mayoría de ellos con éxito, como señalaron Zhernov et al. en 2019 [262].

En el año 2000, los resultados obtenidos en pacientes alérgicos de poblaciones suecas y francesas con alérgenos hipoalergénicos de polen de abedul, modificados genéticamente y utilizados en pruebas de punción cutánea, mostraron una menor reactividad [263, 264]. Los derivados genéticamente modificados con características hipoalergénicas también mostraron un riesgo menor de efectos secundarios anafilácticos y, por lo tanto, representan nuevos candidatos para la ITA con alergenicidad reducida (Fig. 5). Sin embargo, aunque se demostró que la alergenicidad era menor, algunos estudios todavía reportaron efectos secundarios por respuestas alérgicas de fase tardía, y no todos los estudios clínicos DBPC de ITA con alérgenos modificados genéticamente indicaron efectividad [264]. Además, Puhorit et al. reportaron algunos efectos secundarios de fase tardía y una tendencia débil hacia la mejora en la puntuación de los síntomas y la respuesta de anticuerpos bloqueadores después de la SCIT con derivados genéticamente modificados de Bet v1 en pacientes alérgicos al polen de abedul [265].

En general, una partícula de alérgeno contiene varios epítopos distintos, tal y como los definió Jerne en 1960 (Fig. 5) [266]. Un sistema inmune sensibilizado produce anticuerpos IgE específicos contra determinados epítopos que forman parte del alérgeno [267]. Estos anticuerpos reconocen parte de la proteína en su estructura nativa plegada en 3D, lo que se denomina epítopo conformacional. Sin embargo, el mismo antígeno es también reconocido por las células T CD4+. Estas células reconocen un péptido corto y lineal que se presenta en el contexto de la MCH-II a través de las células presentadoras de antígenos. Por lo tanto, el alergeno tiene epítopos de células B y de células T, que son partes distintas y, en el caso de los epítopos de células B, no lineales del alérgeno. Los epítopos de células T suelen ser cortos (∼15‒30 aminoácidos), carecen de estructura conformacional y no pueden enlazar la IgE unida a la célula ni activar los mastocitos/basófilos, mientras que los epítopos de células B sí se entrecruzan con la spIgE y provocan desgranulación y liberación de mediadores [268]. Se clasificaron y estudiaron los epítopos de células B lineales (para las ITA alimentarias) y conformacionales (para los alérgenos inhalados) para comprender la regulación inmunitaria de los determinantes alergénicos de las células B y la naturaleza de las ITA, utilizando productos recombinantes (Fig. 5). En un paciente sensibilizado, el uso de epítopos de células T en la ITA podría permitirnos modular de forma segura las respuestas de las células T. Esto ha impulsado la producción de terapias avanzadas para guiar la respuesta inmune celular hacia la tolerancia periférica. En la actualidad, se desarrollan péptidos cortos que incluyen epítopos dominantes de células T con mínima unión a IgE e insuficiente capacidad de estimulación de las células inflamatorias. Tras un breve tratamiento, su presentación en una forma no inmunogénica induce la ausencia de respuesta de las células T de forma duradera y específica [269]. En 2018, Niederberger et al. reportaron resultados positivos en un estudio RDBPC multicéntrico de SCIT, en el que se utilizó BM32. BM32 es una vacuna que contiene péptidos fusionados con epítopos de células B no-alérgicos, derivados de sitios de unión alérgeno-IgE para GP, utilizando la proteína PreS de la hepatitis B [270]. La SCIT con BM32 fue bien tolerada, indujo niveles de IgG específica y mejoró los síntomas clínicos después de dos años en comparación con pacientes tratados con placebo. A continuación, un ensayo RDBPC de fase II en el que se utilizaron péptidos derivados de Fel d1 (Cat-PAD) en pacientes con rinoconjuntivitis mostró mayor eficacia y seguridad hasta un año después del inicio del tratamiento [271]. En un seguimiento del mismo estudio, sujetos expuestos a alérgenos de gato en una cámara de exposición ambiental dos años después del inicio del tratamiento seguían mostrando menos síntomas de rinoconjuntivitis [272]. Sin embargo, actualmente no existen ensayos adecuados de fase III (más de 300 pacientes) que utilicen péptidos en regímenes de SCIT o SLIT.

El uso de alérgenos purificados o recombinantes o de péptidos derivados de alérgenos en la ITA aún no ha demostrado ser más eficaz que el tratamiento con extractos crudos que se utiliza habitualmente en la clínica. Por lo tanto, el desarrollo de una mejor inmunoterapia con alérgenos sigue siendo un tema de investigación en curso[273].

Aunque la ITA se ha utilizado con éxito durante más de un siglo, los pacientes con enfermedades alérgicas de las vías respiratorias todavía tienen mucho que ganar con las mejoras en el tratamiento de la ITA, no sólo una mejor calidad de vida y tratamientos más económicos, con mayor eficacia o seguridad, así como de menor duración, sino también un diagnóstico e inicio del tratamiento más tempranos. Podría probarse el tratamiento de las enfermedades alérgicas con ITA desde su inicio en la primera infancia, incluido el tratamiento de los niños con dermatitis atópica, y determinar su capacidad para prevenir la marcha atópica y otros tipos de comorbilidades alérgicas [16]. Las estrategias actuales para mejorar el tratamiento de los trastornos alérgicos mediante la ITA se centran en varios aspectos, entre ellos: (i) estrategias de prevención: estrategias de vacunación contra alérgenos para evitar la progresión de rinitis hacia el asma, o de la monosensibilización a la multisensibilización; (ii) estrategias para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán más con la ITA, identificando los biomarcadores adecuados; (iii) estrategias para aumentar el perfil de seguridad y, por lo tanto, la tolerabilidad de los regímenes de tratamiento, que puede mejorarse con la purificación y con el uso de alérgenos recombinantes o péptidos derivados de alérgenos; (iv) mejorar la eficacia del tratamiento, por ejemplo, con el uso de adyuvantes como el CTLA-4 y la VitD3, o mediante la focalización de antígenos, como con el uso de productos glicados; o mediante la mejora de la formulación del producto mediante el uso de portadores, como los depósitos liposomales formulados para encapsular los alérgenos, complementados o no con adyuvantes (Fig. 6).

Fig. 6.

Perspectivas de diagnóstico e inclusión precisas, posibilidades y estrategias en el amplio campo de la inmunoterapia con alérgenos. Abreviaturas: SPT: prueba de punción cutánea; B: basófilo, Treg: célula T reguladora; Breg: célula B reguladora; spIgE: inmunoglobulina E específica; spIgG4: inmunoglobulina 4 específica; Alum: hidróxido de aluminio; MCT: tirosina microcristalina; MPLA: lípido monofosforilo A; Vit D3: vitamina D3; CTLA-4 Ig: antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos-4-Ig; VLP: partículas similares a virus. Figura creada con BioRender.com.

Fig. 6.

Perspectivas de diagnóstico e inclusión precisas, posibilidades y estrategias en el amplio campo de la inmunoterapia con alérgenos. Abreviaturas: SPT: prueba de punción cutánea; B: basófilo, Treg: célula T reguladora; Breg: célula B reguladora; spIgE: inmunoglobulina E específica; spIgG4: inmunoglobulina 4 específica; Alum: hidróxido de aluminio; MCT: tirosina microcristalina; MPLA: lípido monofosforilo A; Vit D3: vitamina D3; CTLA-4 Ig: antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos-4-Ig; VLP: partículas similares a virus. Figura creada con BioRender.com.

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Una ITA mejorada sería segura y eficaz. Si bien los avances tecnológicos, como el uso de adyuvantes, formulaciones y administración dirigida, pueden mejorar la eficacia de la ITA, otro enfoque para optimizar el tratamiento con ITA es la selección de pacientes y el desarrollo de una ITA de precisión, con múltiples regímenes de tratamiento posibles cuya elección depende del perfil individual del paciente. El tratamiento de los pacientes monosensibilizados que padecen síntomas en las vías respiratorias superiores frente a pacientes multisensibilizados o los que presentan afectación de las vías respiratorias inferiores probablemente requiera protocolos diferentes de tratamiento con ITA. Un enfoque consistiría en combinar los diagnósticos de identificación de componentes con una ‹batería› de péptidos para ITA con alergenicidad reducida e inmunogenicidad mejorada. Además, se necesitan urgentemente otros biomarcadores, además de la IgE específica del alérgeno, que predigan la respuesta a la ITA, lo que permitiría mejorar la selección de pacientes para el tratamiento.

Otras estrategias para desarrollar nuevas vacunas terapéuticas contra la alergia para su uso en la ITA contra HDM, GP o cualquier otro alérgeno incluyen el diseño de vacunas hipoalergénicas recombinantes mixtas, que han demostrado una reactividad IgE limitada, pero conservan sus epítopos de células T y la capacidad de inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes en modelos experimentales, que podrían bloquear la IgE [274, 275]. El uso de estas vacunas recombinantes hipoalergénicas promete inducir menos efectos secundarios durante la terapia. Por ejemplo, los péptidos Der p1 también se han administrado en partículas similares a virus, induciendo respuestas IgG en cuatro semanas tras una única inyección en sujetos sanos [276]. Estos abordajes implican el uso de proteínas o péptidos hipoalergénicos recombinantes, mientras que el uso de proteínas naturales purificadas, de gran pureza y farmacológicamente bien definidas, mantiene la capacidad de entrecruzar la IgE. Aunque se considera que las proteínas hipoalergénicas tienen un mejor perfil de seguridad en el tratamiento, actualmente se desconoce si la eficacia terapéutica de las vacunas hipoalergénicas es comparable con la de los alérgenos que activan la IgE. Los estudios iniciales muestran que las proteínas hipoalergénicas pueden inducir anticuerpos neutralizantes que inhiben el entrecruzamiento de IgE mediado por alérgenos [206, 275]. Las vacunas con entrecruzamiento de IgE podrían tener cierta eficacia terapéutica adicional debido a la llamada desgranulación escalonada de mastocitos y basófilos, que se cree contribuye a la desensibilización inmediata y a la protección contra las respuestas alérgicas, especialmente durante la fase inicial del tratamiento, debido a la inactivación o el agotamiento de estas células efectoras [206]. La investigación posterior deberá establecer si la opción óptima para la ITA estará en los alérgenos naturales purificados, que pueden producirse en cantidades relativamente altas bajo condiciones estrictamente controladas y a un costo relativamente bajo, y permiten abordar ambas respuestas de las células efectoras, la actividad de las células B y T, o bien en las vacunas hipoalergénicas o peptídicas recombinantes, que conllevan costos de producción mucho más altos y abordan principalmente la respuesta de las células T.

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

Este trabajo fue financiado por una subvención de investigación sin restricciones de la Fundación Holandesa del Pulmón (subvención No. NAF10.060, a MCN y AJMvO).

Laura Hesse, J.N.G. Oude Elberink, Antoon J.M. van Oosterhout, Martijn C. Nawijn Allergen immunotherapy for allergic airway diseases: Use lessons from the past to design a brighter future. Pharmacol Ther. 2022;237:108115 (DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108115). ©2022 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. (traducción; abreviaturas acortadas; citación cambiado del estilo Harvard al estilo Vancouver; eliminación de la numeración de los capítulos), protegido por CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.es).

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