Background: The pathogenetic mechanims of neutrophilic asthma are not well understood now. Whether T helper (Th)17-mediated immunity contributes to the pathogenesis of neutrophilic asthma in human is still under investigation. The aim of this study was to explore the relationship between Th17-mediated immunity and airway inflammation in childhood neutrophilic asthma. Methods: Twenty-eight children with exacerbated asthma and without using any glucocorticoids were divided into three groups: eosinophilic asthma (EA, n  =  12) group, neutrophilic asthma (NA, n  =  10) group and paucigranulocytic asthma (PGA, n  =  6) group according to the induced sputum cytology. Ten healthy children were recruited as healthy control (HC, n  =  10) group. Peripheral Th17 and Th2 cells, and the expression of Ki-67 in peripheral Th17 cells were detected by flow cytometry. The mRNA expression of retinoic acid-related orphan receptor γt (RORγt) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was detected by qRT-PCR. The concentrations of IL-17, IL-8 and IL-5 in sputum, as well as IL-17 in plasma and culture supernatant of activated PBMCs were measured by ELISA. Results: The percentage of Th17 cells in peripheral Th cells, and the concentrations of IL-17, IL-8 in sputum, as well as IL-17 in culture supernatant of activated PBMCs were all increased in NA group, and positively correlated with neutrophil level in sputum and with each other. Also, the mRNA expression of RORγt in PBMCs and Ki-67 positivity in peripheral Th17 cells were both increased in NA group. The percentage of Th2 cells in peripheral Th cells, and the concentration of IL-5 in sputum were both increased in EA group, and positively correlated with eosinophil level in sputum and with each other. Conclusions: Both Th17- and Th2-mediated immunity are involved in the pathogenesis of childhood asthma. There is predominance of Th17-mediated immunity and Th17 cells proliferation in childhood neutrophilic asthma.

Keywords:
Asthma, Children, IL-17, Neutrophils, Th17 cells

Resumen de Wei Q, Liao J, Jiang M, et al.: Relationship between Th17-mediated immunity and airway inflammation in childhood neutrophilic asthma. Allergy Asthma Clin Immunol. 2021;17(1):4.

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Contexto del estudio

El asma grave no controlada en niños involucra un grupo de pacientes de difícil manejo. En estos niños se observan con frecuencia antecedentes de internaciones frecuentes, visitas a las unidades de emergencia habituales y esquemas de tratamientos complejos. Se estima que esta entidad afecta al 2–5% de los pacientes asmáticos y conlleva un mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el futuro.

Ante un paciente pediátrico con sospecha clínica de asma grave no controlada es indispensable realizar un estudio exhaustivo y determinar en primera instancia:

  • Si el diagnóstico de asma es correcto,

  • la presencia de factores medioambientales que actúen como disparadores de las exacerbaciones,

  • la adherencia al tratamiento

  • la presencia de factores psicológicos y stress como desencadenantes, y

  • la presencia de comorbilidades (asma plus).

En el 50% de los niños una vez completada la evaluación exhaustiva podrá descartarse el diagnóstico de asma grave no controlada. En el 50% restante, al igual que en la población adulta, resulta esencial fenotipificar al paciente para poder implementar un tratamiento personalizado y adecuado. En relación a los fenotipos de asma descriptos en pediatría, si bien se observan similitudes con el adulto sabemos que la gran mayoría de los pacientes se encuentran dentro del fenotipo T2 alto alérgico, y en menor medida se encuentran pacientes con fenotipo T2 alto eosinofílico no atópico. El asma infantil con fenotipo T2 bajo, en la que encontramos al asma neutrofílica es mucho menos frecuente. Es quizás por este motivo que es el fenotipo menos estudiado y descripto en pediatría, no obstante, resulta esencial poder entender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes en estos niños, para poder ofrecerles un tratamiento adecuado.

Recordemos que el neutrófilo es una célula primordial en la respuesta inmune innata, involucrada fundamentalmente en la respuesta frente a hongos y bacterias extracelulares. Su reclutamiento y expansión es estimulado por las células tipo Th17 e influido por diversos factores:

  • El uso de corticoides tópicos inhalatorios posee un efecto antiapoptótico en el neutrófilo y puede aumentar su concentración en el esputo.

  • La exposición al humo de tabaco también aumenta su reclutamiento.

Los linfocitos colaboradores Th17 y su capacidad de promover la inflamación en el asma neutrofílica ha sido estudiada en modelos murinos. Este subgrupo de linfocitos se caracteriza por sintetizar IL17 y expresar un receptor huérfano relacionado con el ácido retinoico (retinoic acid-related orphan receptor γt, RORγt).

En base a estos hallazgos y para comprender mejor la relación entre la inmunidad mediada por Th17 y el asma neutrofílica infantil, Qing Wei y colegas desarrollaron un estudio prospectivo en niños con asma grave.

Resultados del estudio

Se reclutaron 28 niños con diagnóstico de asma grave, sin uso de corticoides al momento del estudio y 10 controles sanos. De acuerdo a la celularidad del esputo inducido se los dividió en 3 grupos: asma eosinofílica (n = 12), asma neutrofílica (NA) (n = 10) y asma paucigranulocitica (n = 6). En todos los pacientes se realizó la determinación de células th17 y th2 en sangre periférica, la expresión de RORγt en células mononucleares de sangre periférica (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) y Ki 67. Se dosaron IL-17, IL 8, IL 5 en el esputo. La IL 17 también se determinó en plasma y en el sobrenadante de PBMC.

En el análisis estadístico de los datos se demostró, en los niños con fenotipo neutrofílico, una mayor concentración de Th17, IL17 e IL8 en el esputo y un aumento de Th17 en el sobrenadante de PBMC con valores estadísticamente significativos. Los niños con NA también presentaron una mayor expresión del receptor RORγt y Ki67 en las células th17 (ambos indicadores de proliferación de esta estirpe celular). En base a estos hallazgos los autores concluyen que la inmunidad mediada por células TH17 está implicada en el desarrollo de asma neutrofílica infantil.

Conclusiones y recomendaciones para la práctica

El asma grave en pediatría representa un desafío para el especialista. El hecho de ser una presentación poco habitual influye quizás en que sea un fenotipo poco estudiado. Muchos de los estudios sobre asma neutrofílica fueron realizados en adultos y sus conclusiones, extrapoladas a la población infantil. En un futuro sería interesante poder realizar estudios en niños que involucren un mayor número de pacientes y donde se evalúe también la exposición al humo de tabaco en el hogar, ya que es un factor que puede modificar la presencia de neutrófilos en el esputo. El valor del estudio de Qing Wei et al. radica en haber demostrado la influencia de linfocitos Th17 en una población de niños con asma grave y fenotipo neutrofílico.

No existen conflictos de interés.

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Guía española para el Manejo del Asma 2020 (GEMA5.0). Disponible en www.separ.es/node/1812 (último acceso 10.03.2021).
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2021
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