La imagenología médica tiene un papel clave en la evaluación y el monitoreo de enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el cáncer de pulmón. La aplicación de la inteligencia artificial ha transformado las imágenes médicas en datos susceptibles de minería, al extraer y correlacionar características imagenológicas cuantitativas con los resultados del paciente y el fenotipo de un tumor, en un proceso denominado radiómica. Aunque hay extensas investigaciones sobre la aplicación del proceso en oncología pulmonar, la evaluación de la EPOC mediante radiómica aún está en su infancia. En este trabajo describimos las principales aplicaciones de la radiómica en el cáncer de pulmón y revisamos brevemente el flujo de trabajo, desde la adquisición de imágenes hasta la evaluación del desempeño del modelo. Finalmente, discutimos los medios actuales para valorar la EPOC y la aplicación potencial de la radiómica en esta enfermedad.

Keywords:
Radiómica, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, Cáncer de pulmón

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es uno de los padecimientos pulmonares con mayor prevalencia, pues se estima que afecta a 328 millones de personas en el mundo, y se espera que en dos décadas se convierta en la causa principal de muerte global [1]. La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo de aire, que puede medirse por espirometría. No es completamente reversible, y con frecuencia se debe a la exposición de partículas o gases nocivos (p.ej., humo de tabaco), que causan una respuesta inflamatoria en el pulmón [2,3]. La EPOC es una enfermedad multicomponente, que comprende una combinación de bronquiolitis, enfisema y efectos extrapulmonares [4]. Aunque la espirometría permite cuantificar la limitación en el flujo de aire, no puede evaluar la contribución del daño a las vías respiratorias mayores y menores, ni la extensión y el efecto de la destrucción del parénquima [5]. Las imágenes por tomografía computarizada (TC) tienen un papel creciente en la valoración de la EPOC, puesto que los rasgos detectables en TC pueden sugerir la presencia y gravedad de la EPOC. Estos rasgos pueden evaluarse visualmente [6], pero las investigaciones para automatizar la cuantificación de la extensión y la distribución del enfisema [7,8,9,10], el grosor de las paredes de las vías respiratorias [11] y la afectación de las vías respiratorias menores [12] se encuentran muy avanzadas.

El cáncer de pulmón es la otra enfermedad pulmonar predominante, y es una de las neoplasias con mayor prevalencia en el mundo [13,14,15,16]. Globalmente, el de pulmón es el tipo de cáncer más comúnmente diagnosticado (alrededor de 11% de todas las neoplasias en ambos sexos), y es la principal causa mundial de mortalidad relacionada con el cáncer (alrededor de 18% de la mortalidad total relacionada con el cáncer) [17]. Los cánceres de pulmón pueden dividirse en dos grupos principales: cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar no-microcítico (CPNM) [18]. De acuerdo con su histopatología, el CPNM puede a su vez dividirse en dos subgrupos: carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma [19]. Se ha demostrado que la EPOC es un factor importante de riesgo adicional para el desarrollo del cáncer de pulmón, específicamente de carcinoma de células escamosas [20,21]. La búsqueda del vínculo entre la EPOC y el cáncer de pulmón ha despertado un interés significativo en años recientes [22]. Se ha demostrado que la EPOC y el cáncer de pulmón siguen procesos patológicos comunes [23], al tiempo que el tabaquismo es un factor común importante para la EPOC y el cáncer pulmonar [20], y los pacientes con EPOC y CPNM tienen peor pronóstico de supervivencia que pacientes con CPNM sin EPOC [24]. El vínculo de los mecanismos fisiopatológicos entre la EPOC y el cáncer de pulmón aún no se comprende bien (Fig. 1) [25].

Fig. 1
Fig. 1. Diferentes distribuciones de valores de Unidades Hounsfield extraídas de la región de interés (ROI) (silueta púrpura) para tejido normal (a), tejido de EPOC (b) y de tumor pulmonar (c).
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Diferentes distribuciones de valores de Unidades Hounsfield extraídas de la región de interés (ROI) (silueta púrpura) para tejido normal (a), tejido de EPOC (b) y de tumor pulmonar (c).

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Fig. 1. Diferentes distribuciones de valores de Unidades Hounsfield extraídas de la región de interés (ROI) (silueta púrpura) para tejido normal (a), tejido de EPOC (b) y de tumor pulmonar (c).
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Diferentes distribuciones de valores de Unidades Hounsfield extraídas de la región de interés (ROI) (silueta púrpura) para tejido normal (a), tejido de EPOC (b) y de tumor pulmonar (c).

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El tratamiento de pacientes que padecen cualquiera de estas enfermedades puede mejorar grandemente al aplicar enfoques personalizados, donde el tratamiento se basa en las características individuales de los pacientes y de sus enfermedades, en vez de confiar en estadísticas de subpoblación obtenidas en ensayos clínicos. El posible papel de la inteligencia artificial en la ruta de este cambio de paradigma hacia la selección de un tratamiento individualizado es un tema de activa investigación [26]. Por ejemplo, en la práctica clínica se emplean biopsias para fenotipificar el tumor, pero la naturaleza heterogénea de las células cancerosas limita la capacidad de la biopsia para capturar completamente su condición [27,28]. Por otra parte, la imagenología médica tiene el potencial de evaluar de manera no-invasiva las diferencias fenotípicas de los tumores en tres dimensiones [29], y en época reciente se ha beneficiado con los grandes avances en el campo de la inteligencia artificial [30,31]. En particular, se ha investigado el uso de la radiómica o análisis cuantitativo de las imágenes (o sea, la extracción con alta eficiencia de características cuantitativas de imágenes médicas y su correlación con el pronóstico y el diagnóstico final) para decodificar fenotipos tumorales a partir de varias fuentes, como TC, imágenes por resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (TEP). Pueden extraerse miles de rasgos radiómicos individuales de cada región de interés (ROI) y analizarse con mayor profundidad mediante herramientas de aprendizaje automático para investigar su correlación con las observaciones biológicas y clínicas [32,33,34,35,36,37]. Por lo tanto, la aplicación de la radiómica en la EPOC y en el cáncer de pulmón podrá mejorar el flujo de trabajo en el diagnóstico, manejo y seguimiento de los pacientes. Esta técnica puede proporcionar sistemas de apoyo no-invasivos, confiables y económicos para llegar a una decisión clínica, reduciendo la necesidad de efectuar procedimientos invasivos.

El proceso de radiómica previo a su automatización consta de varios pasos (Fig. 2): (1) recolección de imágenes médicas (p.ej., TC, resonancia magnética, TC/TEP) para la población objetivo; (2) segmentación de la ROI que se investigará; (3) extracción de rasgos radiómicos de la ROI; (4) selección de los rasgos radiómicos que mejor se correlacionen con el resultado de interés; (5) construcción de la firma radiómica, y (6) la evaluación del desempeño del modelo en varios conjuntos de datos mediante distintas métricas, como curvas de característica operativa del receptor, áreas bajo la curva o curvas de recuperación de precisión. Este flujo de trabajo se ha descrito con detalle en estudios previos [30,37,38].

Fig. 2
Fig. 2. Representación gráfica del flujo de trabajo en radiómica.
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Representación gráfica del flujo de trabajo en radiómica.

Fig. 2
Fig. 2. Representación gráfica del flujo de trabajo en radiómica.
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Representación gráfica del flujo de trabajo en radiómica.

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Calidad de los estudios radiómicos

A pesar del potencial de la radiómica para facilitar la medicina de precisión, como se ha resaltado en numerosas publicaciones, varios obstáculos aún limitan el uso generalizado de las firmas radiómicas, y por tanto su traducción en aplicaciones clínicas. La limitación más importante y la mejor conocida es la falta de reproducibilidad de los biomarcadores radiómicos [39,40,41]. Varios estudios han investigado la estabilidad de los rasgos radiómicos con experimentos de pruebas consecutivas [42,43,44], y han informado que un porcentaje considerable de los rasgos no son reproducibles en entornos de pruebas consecutivas, es decir, utilizando los mismos parámetros de adquisición y reconstrucción con equipo del mismo proveedor para realizar la exploración. El estudio de Zhovannic y cols. [45] demostró que 62 de los rasgos radiómicos son sensibles a diferencias en los parámetros de adquisición y reconstrucción utilizando equipo de imagenología del mismo proveedor. Otros estudios investigaron la sensibilidad de los rasgos radiómicos a diferencias en la segmentación, o lo que se conoce como variabilidad entre observadores [46].

De este modo, debemos esforzarnos por unificar la adquisición y reconstrucción de imágenes entre diferentes centros de atención a la salud, para facilitar la investigación en análisis cuantitativo de imágenes e integrar estos métodos en los sistemas de apoyo para decisiones clínicas.

Se han propuesto varios lineamientos para garantizar que los estudios radiómicos sean metodológicamente sólidos y reproducibles. Se requiere una comunicación clara en la investigación radiómica para minimizar el sesgo y mejorar la aplicación general de los modelos predictivos. Por ejemplo, la iniciativa de Comunicación Transparente de un Modelo de Predicción Multivariable para el Pronóstico o Diagnóstico Individual (Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis, TRIPOD) ha emitido varias recomendaciones en términos de comunicación de la metodología de modelos predictivos [47]. Sin embargo, el Puntaje de Calidad Radiómica se estableció específicamente para la investigación en radiómica [38]; es una lista de verificación que contiene 16 elementos para evaluar el diseño y los informes de un estudio radiómico. El Puntaje de Calidad Radiómica incluyen una segmentación robusta, la estabilidad de pruebas consecutivas, la descripción del protocolo de imagenología empleado y validación interna/externa. Debido al rápido avance en este campo, se requiere mejorar la estandarización de este puntaje para garantizar un flujo de trabajo de alta calidad. Adicionalmente, la Iniciativa de Estandarización de Biomarcadores en Imágenes (Image Biomarker Standardisation Initiative, IBSI) es una guía publicada recientemente para atender la estandarización del cálculo de rasgos y el preprocesamiento de imágenes [48].

Diagnóstico

Varios estudios han explorado el uso de la radiómica en el tamizaje del cáncer de pulmón. El advenimiento de la TC de baja dosis (TCBD) alteró el panorama del tamizaje del cáncer de pulmón. Algunos estudios indican que las imágenes por TCBD, a diferencia de los marcadores moleculares en sangre, esputo y cepillado bronquial, detectan muchos tumores en estadios tempranos. Por ejemplo, el Ensayo Nacional de Tamizaje Pulmonar (National Lung Screening Trial, NLST) en los EE. UU. demostró en una gran población de 53,454 participantes con alto riesgo de cáncer pulmonar una reducción relativa de 20% en la mortalidad cuando los participantes se sometieron a tres exploraciones anuales de tamizaje (con TCBD) en vez de una sola radiografía de tórax con vista anteroposterior [49]. Kumar et al. [50] utilizaron un conjunto de datos de la LIDC-IDRI (Lung Image Database Consortium-Image Datebase Resource Initiative) para diferenciar entre lesiones benignas y malignas, y obtuvieron una sensibilidad y una especificidad de 79.06 y 76.11%, respectivamente. Otras publicaciones han mostrado resultados prometedores en el diagnóstico del cáncer de pulmón [51,52,53].

Estadificación

La estadificación tumoral/nodular/metastásica (TNM) del cáncer de pulmón es asimismo importante para el tratamiento del cáncer. Varios estudios mostraron el valor añadido de los rasgos radiómicos en la estadificación del cáncer de pulmón. Un estudio de Aerts y cols. [54] que incluyó 1019 pacientes para extraer 440 TC radiómicas por paciente informó que los rasgos radiómicos se asociaron con el estadio global (TNM) del cáncer de pulmón. El estudio de Wu y cols. [55] que utilizó rasgos radiómicos extraídos de TEP/TC para predecir el estadio temprano de metástasis a distancia (MD) en 101 pacientes con CPNM en estadios iniciales mostró que los rasgos radiómicos por TEP se correlacionaron con la MD y agregaron valor a la estadificación M. Por su parte, Coroller y cols. [35] aplicaron la radiómica en 182 adenocarcinomas de pulmón para predecir la MD, y mostraron el buen desempeño de la radiómica en la estadificación M.

Genética e histopatología

Además del diagnóstico y la estadificación del cáncer de pulmón, se ha extendido el uso de la radiómica para predecir mutaciones genéticas o tipos patológicos diferentes del cáncer pulmonar. Un estudio de Zhang y cols. [56] que incluyó 298 pacientes encontró una correlación entre la mutación en el receptor del factor de crecimiento epidérmico y los rasgos radiómicos de TC. Liu y cols. [57,58] llegaron a los mismos resultados. Ríos Velasquez y cols. [59] desarrollaron un modelo radiómico que clasifica las mutaciones en pacientes con adenocarcinoma pulmonar. Esta investigación encontró que la firma radiómica basada en imágenes de TC puede predecir efectivamente el estatus del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Wu y cols. [52] utilizaron dos cohortes de pacientes holandeses con CPNM para predecir los tipos histológicos de cáncer pulmonar (adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas).

Respuesta a la terapia

Las firmas radiómicas pueden emplearse para predecir la respuesta de los pacientes a terapias específicas. Aerts y cols. [60] informaron que los rasgos radiómicos obtenidos de imágenes de TC antes del tratamiento fueron capaces de predecir el estatus de mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico en pacientes con CPNM, y se correlacionaron con la respuesta al gefitinib. Coroller y cols. [61] demostraron que los rasgos radiómicos basados en imágenes de TC adquiridas antes del tratamiento pueden predecir la respuesta patológica a la quimiorradiación en pacientes con CPNM. Mattonen y cols. [62,63] predijeron mediante radiómica la recurrencia del cáncer pulmonar luego de recibir terapia de radiación ablativa estereotáctica. En otro estudio, en el que se empleó δ-radiómica (un método para analizar la diferencia de rasgos radiómicos obtenidos de exploraciones longitudinales) para predecir el resultado de la terapia con radiación en pacientes con CPNM de estadio III, se informó que el cambio en los valores de los rasgos radiómicos podría estar vinculado con la respuesta del tumor a la radiación [64]. Hao y cols. [65] utilizaron las características radiómicas del tejido peritumoral derivadas de imágenes de TEP para estudiar su correlación con la falla a distancia en CPNM y cáncer cervical. Los resultados mostraron una relación entre los límites del tumor y la falla a distancia, sugiriendo que esta estrategia podría ser útil para predecir la respuesta temprana a la radioterapia en pacientes con CPNM y cáncer cervical. En un estudio reciente de Khorramin y cols. [66] se extrajeron rasgos radiómicos basados en TC de tejido peri- e intratumoral de pacientes con adenocarcinoma, y se encontró que tienen el potencial para predecir la respuesta a la quimioterapia; los rasgos se correlacionaron con el tiempo de progresión y con la supervivencia total en pacientes con CPNM.

Pronóstico

Varios estudios investigaron el pronóstico del cáncer de pulmón utilizando una estrategia basada en la radiómica. Coroller y cols. [35] encontraron una relación pronóstica entre los rasgos radiómicos, la MD y la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón. Aerts y cols. [54] encontraron una asociación entre el pronóstico del cáncer pulmonar y los rasgos radiómicos. Balagurunathan y cols. [42] mostraron la existencia de una correlación entre el pronóstico de cáncer pulmonar y los rasgos radiómicos. Song y cols. [67] demostraron una conexión entre rasgos extraídos de imágenes de TC y la supervivencia global en pacientes con CPNM.

La naturaleza heterogénea de la EPOC hace difícil el diagnóstico. Sin embargo, es crucial descifrar esta variedad de presentaciones para alcanzar un diagnóstico preciso en estadios tempranos y mejorar el pronóstico del paciente [5]. En la práctica clínica se emplean diferentes valoraciones para la EPOC, incluyendo la prueba de función pulmonar y la TC cuantitativa (Quantitative Computed Tomography, QCT). Las pruebas de función pulmonar son esenciales para diagnosticar y clasificar la EPOC. Una prueba de función pulmonar de uso común es la espirometría, que se emplea para medir el volumen de espiración forzada en 1 s (VEF1) y la capacidad vital forzada (CVF) como parámetros principales [68]. Sin embargo, la espirometría por sí misma no ofrece información sobre la ubicación del enfisema [68]. La QCT es una estrategia prometedora, capaz de cuantificar el enfisema, así como las anormalidades de las vías respiratorias y el atrapamiento de aire [5]. Se ha comprobado la capacidad de la QCT para evaluar la existencia y el grado de enfisema [69,70,71,72,73,74,75]. Por ejemplo, usualmente se emplean parámetros de densitometría en TC tales como el área relativa de baja atenuación [76,77,78,79,80,81] y el percentil de la distribución de frecuencia-atenuación [9,82,83,84] para evaluar el grado de enfisema. Es común medir las anormalidades en las vías respiratorias mediante el cálculo de la raíz cuadrada en un perímetro interno de 10 mm utilizando la regresión lineal [85,86,87,88]. Este método se considera el criterio de referencia y se ha demostrado que guarda una correlación significativa con la medición histológica de las vías respiratorias menores [89]. El atrapamiento de aire se observa como atenuación reducida en imágenes de TC espiratorias [90], por lo que es la mejor forma de evaluar el atrapamiento de aire en la EPOC [87]. Con frecuencia, las mediciones de atrapamiento de aire mediante TC tienen una correlación muy alta con pruebas de función pulmonar en pacientes con EPOC [91].

A pesar de la capacidad de la QCT para cuantificar la EPOC, su interpretación aún es lenta, cualitativa, requiere la participación de un experto y hay tendencia a la variabilidad en el diagnóstico entre expertos. El enfoque métrico (radiómica) en imágenes de TC podría cuantificar la EPOC, así como revelar el mecanismo oculto de la enfermedad y el vínculo entre el cáncer de pulmón y la EPOC, en una clasificación fenotípica más poderosa y mejor equilibrada. Una firma radiómica sería más fácil de aplicar en un sistema de apoyo para decisiones clínicas, y tomaría menos tiempo que la QCT tal como se aplica actualmente. Por lo tanto, se sugieren varias aplicaciones potenciales de los rasgos radiómicos. El análisis de texturas, por ejemplo, ha mostrado su efectividad para valorar el grado del enfisema. Un estudio de Ginsburg y cols. [92] demostró la efectividad de una estrategia basada en texturas para diferenciar entre los pulmones de pacientes que nunca habían fumado tabaco, fumadores sin enfisema y fumadores con enfisema, indicando su potencial para identificar lesiones relacionadas con el tabaquismo en un estadio temprano, antes de que el enfisema se desarrolle. Otro estudio de Castadi y cols. [93] aplicó una técnica basada en histogramas locales para cuantificar la pauta distintiva del enfisema, usando imágenes de TC exploratoria en 9313 sujetos fumadores en el estudio COPODGene. Los resultados del estudio sugieren que la información extraída de las pautas del enfisema en TC tuvo mayor capacidad predictiva que las mediciones de enfisema basadas en umbrales, como el «área de baja atenuación menor que -950». Como se describió líneas arriba, las aplicaciones de la radiómica en el tamizaje del cáncer de pulmón mostraron resultados interesantes. El tamizaje automatizado de TC de tórax de rutina para diagnosticar la EPOC es por tanto un uso posible, con capacidad para detectar casos sospechosos de sarcopenia no solamente en el pulmón, sino en el tejido muscular. La detección y diferenciación entre estadios y fenotipos de EPOC, especialmente en estadios iniciales, permitirá brindar al paciente un tratamiento oportuno y adecuado. En un estudio, Lafata y cols. [94] informaron el potencial de los rasgos radiómicos extraídos de imágenes de TC para los cuantificar cambios en la función pulmonar y asociarlos con la prueba de espirometría. La misma estrategia radiómica podría extenderse para investigar su relación con otros criterios de referencia en la EPOC, como las pruebas de caminata, el cociente VEF/CVF (índice de Tiffeneau) y la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con EPOC, lo que permitiría un diagnóstico exacto de la gravedad de la EPOC. Adicionalmente, el uso de la radiómica podría mejorar el desempeño de los modelos multifactoriales actuales (nomogramas), añadiendo rasgos radiómicos a los factores clínicos existentes (edad, sexo, número de paquetes-año, tabaquismo actual, puntaje de desempeño, jadeo), como se mostró ya en una publicación [95]. La δ-radiómica ya ha demostrado su capacidad para predecir la respuesta a la terapia en el cáncer de pulmón. Por lo tanto, la técnica podría emplearse para identificar cuantitativamente la evolución de la enfermedad y el efecto de los (nuevos) tratamientos. Asimismo, la δ-radiómica podría aplicarse para evaluar la diferencia entre escaneos de inspiración y espiración, y para explorar información oculta que podría ayudar a evaluar la extensión y la gravedad del enfisema pulmonar, el atrapamiento de aire y las anormalidades en las vías respiratorias. La radiómica podría usarse para predecir si el paciente responderá a ciertas intervenciones, como la reducción endoscópica del volumen pulmonar y los esteroides inhalados.

El campo de aplicación de la radiómica está creciendo rápidamente y ya ha mostrado su potencial para evaluar casos de cáncer de pulmón en términos de detección, respuesta al tratamiento y pronóstico. Se han empleado diferentes mediciones por QCT para cuantificar anormalidades en la EPOC tales como enfisema, atrapamiento de aire y remodelación de las vías respiratorias. La aplicación de la radiómica en la EPOC aún no se ha investigado extensamente. Mostramos ejemplos del uso potencial de la radiómica en el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la EPOC, así como la dirección que pueden tomar futuras investigaciones.

Los autores agradecen el apoyo financiero de ERC por las subvenciones avanzadas (ERC-ADG-2015, No. 694812 - Hypoximmuno) y ERC-2018-PoC (No. 81320-CL-IO). Esta investigación también recibió el apoyo de la Fundación de Tecnología Holandesa STW (subsidio No. P14-19 Radiomics STRaTegy), la división de ciencias aplicadas de NWO, y el Programa de Tecnología del Ministerio de Asuntos Económicos. Los autores también agradecen el apoyo financiero de SME Fase 2 (RAIL - No. 673780), EUROSTARS (DART, DECIDE), PREDICT (ITN - No. 766276), la Convocatoria Traslacional Conjunta TRANSCAN (JTC2016 «CLEARLY» - No. UM 2017-8295) Interreg V-A Euregio Meuse-Rhine («Euradiomics»), Kankeronderzoekfonds Limburg (KOFL) de la Fundación Limburg para la Salud, y la Sociedad Holandesa para el Cáncer.

El Dr. Philippe Lambin informa, en el marco del trabajo enviado a publicación y fuera de él, acuerdos de subvención/investigación patrocinada con Varian Medical, Oncoradiomics, ptTheragnostic y Health Innovation Ventures. Recibió honorarios como consejero/presentador y/o el reembolso de gastos de viajes/honorarios como autor externo de subvenciones y/o contribución en especie de Oncoradiomics, BHV, Merck, Varian, Elekta y Convert Pharmaceuticals. El Dr. Lambin es accionista (minoritario) en la compañía Oncoradiomics SA y Convert Pharmaceuticals SA y es coinventor de dos patentes emitidas con regalías en radiómica (PCT/NL2014/050248, PCT/NL2014/ 050728) autorizadas a Oncoradiomics, y una patente emitida sobre mtDNA (PCT/EP2014/059089) autorizada a ptTheragnostic/DNAmito, tres invenciones no-patentables (software) autorizadas a ptTheragnostic/DNAmito, Oncoradiomics y Health Innovation Ventures. El Dr. Woodruff y el Dr. Leijenaar son accionistas (minoritarios) en la compañía Oncoradiomics.

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