Prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes con diagnóstico de VIH sin tratamiento antirretroviral previo Free

La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) define a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como una limitación persistente al flujo aéreo, usualmente progresiva asociada con un incremento en la respuesta inflamatoria en la vía aérea y el pulmón, la cual es resultado del enfisema, inflamación de la vía aérea pequeña, broncoconstricción y exceso de moco o una combinación de estos factores [1]. La obstrucción fija al flujo aéreo se requiere para diagnosticar EPOC y el criterio utilizado por la GOLD es la relación entre dos parámetros espirométricos posterior a la administración de broncodilatador, FEV₁ (volumen espiratorio forzado dentro de 1er segundo)/CVF (capacidad vital forzada) menor del 70% [1].

En América Latina, de acuerdo con el estudio PLATINO (Proyecto Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar) la EPOC tiene una prevalencia del 7.8% en México [2].

Entre los principales factores de riesgo descritos para el desarrollo de EPOC, se encuentra principalmente el tabaquismo (índice tabáquico >10; sin embargo, sólo 10-15% de los pacientes fumadores desarrolla la enfermedad), la exposición al humo derivado de la combustión de la biomasa (índice de biomasa >200 horas/año), edad >40 años, historia de exposición a otros polvos, humos o sustancias químicas [3].

Al considerarse la EPOC como un problema de salud pública a nivel mundial, el desarrollo y agravamiento de comorbilidades propias de los cambios fisiopatológicos que conlleva y el impacto socioeconómico inherente a la prevalencia de la enfermedad, resulta trascendental establecer en forma inicial la relación epidemiológica que pudiera tener con enfermedades de carácter infectocontagioso como el virus de la inmunodeficencia humana (VIH) con la que recientemente se ha señalado cierta asociación [4]. El VIH representa junto con la tuberculosis, la enfermedad infecciosa de mayor distribución a nivel mundial y mayor impacto en tasas de morbimortalidad [5].

Aproximadamente el 9-10% de los individuos con infección por VIH tienen algún grado de obstrucción no reversible al flujo aéreo de acuerdo a las tasas de prevalencia reportadas por estudios realizados en otras partes del mundo [6], los alcances epidemiológicos para la prevalencia de EPOC en la subpoblación de individuos con infección por VIH en México justifica la búsqueda de los datos estadísticos propios de la población en nuestro país con el objeto de establecer medidas prevención específicas para limitar la mayor tasa de complicaciones pulmonares crónicas derivadas de la interacción de las dos enfermedades en cuestión.

Se realizó un estudio transversal, observacional, prolectivo. Los pacientes incluidos en la muestra fueron individuos con infección documentada por VIH sin importar el tiempo desde la adquisición de la misma sin tratamiento antirretroviral (TAR) previo o actual, con o sin antecedentes exposicionales para el desarrollo de EPOC, que cursaron con sintomatología respiratoria crónica sugerente de dicha enfermedad, en los cuales se descartó la presencia de infección respiratoria activa o datos clínicos sugerentes de proceso infeccioso en las últimas 4 semanas, sin antecedente de neumopatía crónica conocida y que fueron capaces de realizar una espirometría con criterios de aceptabilidad y repetibilidad de acuerdo a los estándares de calidad de la American Thoracic Society (ATS). Se incluyó en la muestra a los pacientes que cumplieron con los criterios ya señalados que asistieron a la consulta externa del Hospital de Infectología del Centro Médico Nacional La Raza, del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), entre el 1 de Marzo de 2016 y el 31 de Agosto de 2016, previa firma de consentimiento informado.

Inicialmente se corroboró el diagnóstico de infección por VIH con base en el expediente clínico. Para identificar antecedentes de enfermedades infecciosas previas con afección pulmonar que no hayan condicionado neumopatía crónica conocida se revisó de igual forma el expediente clínico. Todos los pacientes fueron entrevistados y se realizó historia clínica completa con búsqueda intencionada de síntomas respiratorios o antecedentes de neumopatía.

Se realizó, por un neumólogo experto, espirometría pre y post-broncodilatador, utilizando un espirómetro portátil (Datospir Micro, Sibelmed®, Barcelona), de acuerdo a los estándares de la ATS, se clasificó a los pacientes con diagnóstico de EPOC a aquellos individuos en los que se documentó una relación post-broncodilatador FEV₁/CVF <0.70 y que además no cumplieron criterio de reversibilidad tras la aplicación de broncodilatador. Así mismo, se solicitó determinación de células CD4+ y carga viral RNA VIH-1 en el laboratorio del Hospital de Infectología. Como parte de los estudios de imagen se realizó tomografía computada de alta resolución en el departamento de radiología del Hospital General Centro Médico Nacional La Raza, a todos los participantes, en búsqueda de cambios compatibles con enfisema centroacinar, panacinar o paraseptal definido como áreas de baja atenuación en la tomografía computada de alta resolución menores a -950 unidades Hounsfield (UH), validado por un neumologo experto.

Se realizó el análisis descriptivo de las características sociodemográficas, antecedentes personales, síntomas respiratorios, hallazgos tomográficos y resultados espirométricos de los pacientes con VIH. Las variables cualitativas fueron expresadas mediante conteos y porcentajes, mientras que las variables numéricas fueron resumidas con mediana y rango intercuartilar (percentile 25, percentile 75). Para comparar las mediciones espirométricas, previo y posterior al broncodilatador, se utilizó la prueba de Wilcoxon.

Se calculó la prevalencia de obstrucción al flujo aéreo no reversible con intervalos de confianza (IC) al 95%, asumiendo una distribución binomial.

Para comparar las características sociodemográficas, antecedentes personales, síntomas respiratorios, hallazgos tomográficos y resultados espirométricos entre los sujetos que presentaron obstrucción al flujo aéreo no reversible y aquéllos que no la presentaron, se utilizó la prueba exacta de Fisher (para variables cualitativas) y la prueba U de Mann-Whitney (para variables cuantitativas).

Finalmente, se realizó un modelo de regresión lineal múltiple para evaluar la correlación entre la FEV₁/CFV post-broncodilatador y las variables edad, índice de masa corporal, índice tabáquico, exposición a biomasa, carga viral y conteo de CD4. El análisis se llevó a cabo utilizando el programa Stata (versión 13). Un valor de p <0.05 fue considerado como estadísticamente significativo.

Se incluyeron un total de 66 pacientes con diagnóstico de VIH, sin tratamiento antirretroviral previo, 64 hombres y 2 mujeres, con mediana de edad de 31.5 años. Con respecto al estado civil, 84.8% fueron solteros, 13.6% casados y 1.5% refirieron vivir en unión libre. El 31.8% tuvieron grado de estudio licenciatura, 47% bachillerato y 19.7% secundaria. El peso, la talla y el índice de masa corporal presentaron medianas de 65 kg, 1.7 m, 23 kg/m² respectivamente.

Con respecto a las comorbilidades, el 39.4% de los sujetos refirieron diagnóstico previo de hipertensión arterial, el 12.1% diagnóstico de diabetes, 16.7% zoonosis positiva y 10.6% combe positivo. En relación a los factores de riesgo para el desarrollo de EPOC, las medianas para índice tabáquico y exposición a biomasa fueron de 0.5 y 0 respectivamente. Es decir, no se identificaron antecedentes exposicionales significativos en ninguno de los individuos con y sin obstrucción al flujo aéreo (table 1).

En relación a las características relacionadas a la infección por VIH, para el inicio de la vida sexual activa se obtuvo una mediana de 18 años y con respecto al número de parejas sexuales la mediana fue de 10. El tiempo transcurrido desde la realización del diagnóstico se estimó en 0.8 años (table 2).

Los síntomas respiratorios más frecuentes, referidos por los sujetos con VIH fueron: 10.6% para tos crónica (>de 2 semanas de evolución), 9.1% disnea en la escala Medical Modified Research Council (MmRC) 1.3% expectoración y 1.5% sibilancias; éstos síntomas se presentaron tanto en los sujetos con obstrucción al flujo aéreo como en los que presentaban una espirometría normal, sin predominio por alguno de los dos grupos.

Como uno de los objetivos secundarios, se realizó tomografía computada de alta resolución, sin embargo sólo 28.8% de los sujetos pudieron ser evaluados mediante este estudio de imagen no encontrando cambios que sugirieran enfisema o alteraciones estructurales asociadas a EPOC. No se registraron otro tipo de hallazgos en relación a afección intersticial o alveolar.

No se observaron disminuciones significativas de dichos valores en la medición post-broncodilatador en comparación con la pre-broncodilatador. Esto al considerar todas las mediciones por espirometría sin considerar por separado a los individuos que mostraron obstrucción al flujo aéreo (table 3).

Evaluando los resultados de la espirometría, se observó una prevalencia de EPOC definida por obstrucción no reversible al flujo aéreo en 5 casos, es decir en 7.6% (IC 95% 2.5-16.8) de los sujetos de la muestra. Con respecto a los 5 pacientes que presentaron obstrucción al flujo aéreo (relación FEV₁/CVF <70), cuatro de ellos presentaron un FEV₁ por arriba del 80%, es decir se clasificaron con un grado de obstrucción GOLD 1 (obstrucción leve); el sujeto restante presentó un FEV₁ entre 50 y 80% del predicho, se clasificó como GOLD 2, es decir con obstrucción moderada. De igual forma, pudo corroborarse la disminución de mesoflujos definidos por un FEF 25-75 (flujo espiratorio forzado medido entre el 25% y el 5% de la maniobra de expiración forzada) por debajo del 60% del predicho en 3 individuos (1.98%).

Al realizar una análisis por separado de los grupos con y sin obstrucción al flujo aéreo, no se encontraron diferencias en relación a los antecedentes de combe, zoonosis, diabetes, hipertensión, índice tabáquico, exposición a biomasa, inicio de vida sexual activa, número de parejas sexuales, tiempo de evolución de la infección por VIH ni de infecciones oportunistas. Sin embargo, el grupo con obstrucción al flujo aéreo no reversible presentó un menor conteo de CD4 (27.3 vs 225.9) y una mayor carga viral (165,000 vs 57,722) en comparación con el grupo sin obstrucción (fig. 1).

De igual forma no se encontraron diferencias con respecto a los síntomas respiratorios (tos, disnea, expectoración o sibilancias) ni en los hallazgos tomográficos entre los sujetos con y sin obstrucción al flujo aéreo no reversible. Los pacientes con obstrucción presentaron una mediana para la relación FEV₁/CVF de 69.3 (68.3, 69.9) en la medición pre-broncodilatador y 69.3 (69, 69.8) en la maniobra post-broncodilatador (table 4). Por otro lado, los sujetos sin obstrucción tuvieron una mediana de 83.2 (77.7, 88.1) y 83.3 (78.6, 88.2) respectivamente. Con respecto al FEV₁ para los pacientes con obstrucción, las medianas fueron de 78 (76, 82) y 79 (77, 80) en las mediciones pre y post-broncodilatador, con respecto a los individuos sin obstrucción se registraron medianas de 111 (98, 135) y 113 (96, 136). Es decir, los sujetos con obstrucción presentaron medianas menores en todas las mediciones espirométricas pre y post-broncodilatador, sin embargo los valores espirométricos más bajos no se relacionaron con incremento en los síntomas respiratorios, la presencia de áreas con disminución de la atenuación o alteraciones estructurales en la tomografía de tórax de alta resolución.

Finalmente se realizó un modelo de regresión lineal múltiple para evaluar la correlación entre la FEV₁/CFV post-broncodilatador y las variables edad, índice de masa corporal, índice tabáquico, exposición a biomasa, carga viral y conteo de CD4, se observó una correlación entre la carga viral con la medición de FEV₁/CVF: a menor carga viral se observó una mayor FEV₁/CVF. No se observaron correlaciones entre la edad, índice de masa corporal, índice tabáquico ni conteo de células CD4 (table 5).

En nuestro estudio encontramos una prevalencia de obstrucción no reversible al flujo aéreo medida mediante espirometría compatible con diagnóstico de EPOC del 7.6%. Estos hallazgos contrastan con lo reportado por Kunisaki y cols. [7], en un estudio internacional que incluyó una muestra de 1026 pacientes en 20 países con una prevalencia en forma conjunta para México y Sudamérica de pacientes con VIH sin experiencia a TAR de 2.7 y 3.3% utilizando criterio GOLD y límite inferior de la normalidad respectivamente, con una prevalencia global estimada de 5.5%, aunque dicho estudio solo incluyó individuos con un conteo de CD4 >500 cél/µL, mientras que el nuestro no consideró como criterio de inclusión un conteo de CD4 o carga viral específico.

Pudimos documentar que los individuos en los que se realizó el diagnóstico EPOC presentaron un menor conteo de CD4 (27.3 vs 225.9 cells/µL) y una mayor carga viral (165,000 vs 57,722) en comparación con los sujetos sin obstrucción al flujo aéreo, dicha observación con respecto al conteo de CD4 coincide con lo reportado por Crothers y cols., en un estudio de cohorte [8], en el que además se estimó una prevalencia de 10% de EPOC en sujetos con VIH sin importar experiencia a TAR. En relación a la carga viral, en un análisis de una muestra más grande de la Veterans Ageing Cohort Study realizado por Crothers [9] se encontró una incidencia significativamente mayor de EPOC en pacientes con mayor carga viral. Sin embargo tras realizar un modelo de regresión lineal múltiple no encontramos una correlación significativa para conteo de CD4 o carga viral en relación al cociente FEV₁/CVF en nuestro grupo estudio.

En relación a los síntomas respiratorios referidos, 10.6% de los sujetos presentó tos crónica (> de 2 semanas de evolución), 9.1% refería disnea mMRC1, 3% expectoración de aspecto hialino y sólo 1.5% sibilancias, es decir, una prevalencia muy baja si se considera lo reportado por Díaz y cols. [10], en una cohorte de 327 pacientes con VIH sin complicaciones pulmonares previas, donde hasta 42% reportaron haber cursado con disnea y 40% presentaron con tos, aunque en dicho estudio hasta 52.2% de los pacientes con VIH eran fumadores activos con una media de 12.2 paquetes/año, lo cual podría explicar la proporción tan alta de síntomas respiratorios, contrario a nuestra muestra donde ninguno de los sujetos tenía un índice tabáquico o de biomasa significativo.

En relación a la tomografía de alta de resolución, se realizó en 19 pacientes (28.8%). En ninguno de ellos se observaron áreas con disminución de la atenuación ≤950 UH compatibles con enfisema. Cabe señalar que Gelman y cols. [11], realizaron tomografía computarizada (TC) de tórax en inspiración y espiración a 48 sujetos VIH+ y 11 VIH-, encontrando que hasta 62.5% de los sujetos VIH+ presentaban atrapamiento aéreo focal comparado con sólo 27.3% de los sujetos VIH-, considerando que las medianas de índice tabáquico expresadas en paquetes/año fueron de 14.36 vs 18.59 respectivamente, la prevalencia de cambios enfisematoides fue mayor en el grupo de sujetos con VIH. El índice tabáquico significativo en dicha muestra, podría explicar la discrepancia con respecto a nuestros hallazgos, donde ninguno de los sujetos en los que se realizó la tomografía presentó los cambios ya descritos.

Por otra parte, no se encontraron diferencias entre los grupos con y sin obstrucción al flujo aéreo no reversible en relación a los antecedentes de combe, zoonosis, enfermedades crónicodegenerativas, índice tabáquico, exposición a biomasa, inicio de vida sexual activa, número de parejas sexuales, tiempo de evolución de la infección por VIH ni de infecciones oportunistas. Esto puede ser explicado porque particularmente en el grupo de sujetos que se incluyó en la muestra, la frecuencia de antecedentes exposicionales fue muy baja.

Con respecto a las fortalezas de nuestro estudio y a pesar de que se calculó la proporción en un solo centro de referencia, no existe antecedente a nivel nacional de la estimación de prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en pacientes con VIH y es el primer trabajo en evaluar la función pulmonar en pacientes sin experiencia a tratamiento antirretroviral sin importar el conteo de CD4 o la carga viral al momento de la inclusión. Drummond y cols. [12], reportaron el uso de TAR, como un factor independiente asociado con mayor prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva, con lo que al incluir sólo pacientes naive en nuestra muestra, se elimina este factor confusor a la hora de interpretar los resultados. Así mismo se incluyó además de los parámetros básicos para interpretación de la espirometría, la evaluación de los mesoflujos para valoración de cambios incipientes en la vía aérea pequeña, detectándose una disminución por debajo del 60% del valor predicho en 1.98% de los pacientes, lo que podría sugerir un cambio significativo de tipo obstructivo que aún no se manifiesta por alteración del cociente FEV₁/CVF o del FEV₁, lo cual coincide en forma parcial con lo reportado con Onyedum [13] quien encontró que los valores de FEF 25-75% eran significativamente menores en hombres y mujeres con VIH comparados con controles VIH negativos, sin embargo la proporción de pacientes con VIH que presentan alteración en este parámetro espirométrico por debajo de un valor predicho específico no ha sido establecida. Así mismo, se utilizó la relación FEV₁/CVF <0.7 como parámetro para realizar el diagnóstico lo que permite homogeneizar criterios con respecto a otros estudios publicados previamente.

Este estudio tiene ciertas limitaciones, la primera de ellas es que la mediana de edad de la muestra fue de sólo 31.5 años, lo que podría subestimar la prevalencia, ya que la EPOC tiende a presentarse con mayor frecuencia en sujetos mayores de 40 años y se registra un incremento en la incidencia conforme aumenta la edad. Por otro lado, el estudio se realizó en un centro de referencia para pacientes con VIH, lo que podría sobreestimar la prevalencia de neumopatía crónica y el tentativo menor conteo de CD4 y mayor carga viral en sujetos referidos para tratamiento al momento de la inclusión.

Se han descrito múltiples factores de riesgo para el desarrollo de EPOC a nivel mundial, entre los que destacan por orden de importancia la exposición a humo de tabaco, humos derivados de la combustión de la biomasa, gases industriales, etc. Sin embargo el papel de la infección por VIH como factor independiente para desarrollo del mismo ha sido recientemente descrito, implicando vías fisiopatológicas comunes que comprometen alteración del balance proteasa/antiproteasa, activación de metaloproteinasas, incremento del estrés oxidativo y formación de radicales libres, los resultados de nuestro estudio se correlacionan con lo recientemente publicado por Ronit y cols. [14], en donde se documenta al VIH como un factor de riesgo para la disminución del FEV₁ y la CVF, sin tener relación con tabaquismo o estrato socioeconómico bajo. Considerando nuestros hallazgos, surgen varias preguntas, sobre todo con respecto a las potenciales diferencias en relación a la tasa de declinación de la función pulmonar, comportamiento general de la enfermedad y características de las exacerbaciones en los sujetos con EPOC relacionada a infección por VIH y aquella clásicamente asociada a tabaco y humos derivados de la combustión. Cuál de ellas tiene mejor pronóstico, cuál se asocia a mejor respuesta a tratamiento o si los efectos deletéreos a nivel de parénquima pulmonar y vía aérea aumentan a medida que disminuye el conteo de CD4 y se incrementa la carga viral; son interrogantes que requieren de investigación complementaria.

Así mismo, nuestra investigación sugiere la necesidad de una evaluación con pruebas de función respiratoria de forma rutinaria en pacientes con VIH al momento del diagnóstico y durante su seguimiento en forma periódica ya que como se observó en los sujetos de nuestra muestra, se registró una disminución en los parámetros espirométricos incluso sin síntomas respiratorios significativos. Por tanto, la identificación y manejo en forma temprana de las alteraciones estructurales incipientes que condicionan disminución del flujo aéreo podría disminuir la progresión de la enfermedad y por ende intervenir sobre las vías fisiopatológicas que perpetúan el daño sobre la vía aérea de pequeño y gran calibre.

Los resultados de nuestro estudio sugieren que los individuos con diagnóstico de VIH que muestran un menor conteo de CD4 y mayor carga viral tienden a presentar disminución de los valores espirométricos independientemente de la edad, tiempo de evolución de la infección por VIH y otros factores exposicionales.

Por la presente los autores declaran que no tienen conflictos de interés con respecto a esto artículo de revisión.