Erste Erfahrungen mit Brolucizumab bei therapieresistenter neovaskulärer AMD Free

Abstract aus Bulirsch LM, Saßmannshausen M, Nadal J, et al.: Short-term real-world outcomes following intravitreal brolucizumab for neovascular AMD: SHIFT study. Br J Ophthalmol 2022;106:1288–1294.

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist die Hauptursache für die Erblindung älterer Menschen in den Industrieländern [1]. Mit dem Beginn der Therapie gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) hat sich das Sehergebnis von Patienten mit neovaskulärer AMD (nAMD) verbessert und die Häufigkeit der Erblindung ist messbar zurückgegangen [2, 3].

Neben dem erwarteten weltweiten Anstieg der AMD-Prävalenz aufgrund demografischer Veränderungen und einer höheren Lebenserwartung ist die Belastung für Patienten und Pflegepersonal hoch, wenn Patienten mit wiederholten intravitrealen Injektionen und Überwachungsbesuchen über einen langen Zeitraum bei einer chronischen Erkrankung behandelt werden müssen. Verschiedene (reale) praxisbezogene Studien haben gezeigt, dass die visuellen Ergebnisse im Vergleich zu den Ergebnissen prospektiver randomisierter klinischer Studien (RCT) schlechter sind [4]. Die Unterbehandlung ist einer der Hauptfaktoren, der zum Teil auf die mangelnde therapeutische Compliance zurückzuführen ist. Darüber hinaus sprechen einige Patienten und bestimmte Subphänotypen der nAMD nicht gut an [5, 6]. Daher besteht ein großer ungedeckter Bedarf an wirksameren Wirkstoffen mit längerer Haltbarkeit.

Brolucizumab (Novartis), ein 1-kettiges Antikörperfragment, wurde kürzlich im Oktober 2019 bzw. im Februar 2020 von den Zulassungsbehörden in den USA und der Europäischen Union sowie in anderen Ländern für die Behandlung der nAMD zugelassen [7]. Potenzielle Vorteile von Brolucizumab sind vermutlich auf sein niedriges Molekulargewicht und die damit verbundene bessere Gewebepenetration sowie die höhere molare Konzentration zurückzuführen [7, 8]. 2 Zulassungsstudien haben kürzlich gezeigt, dass Brolucizumab dem Vergleichsmedikament Aflibercept in Bezug auf das visuelle Ergebnis nicht unterlegen ist [7]. Post-hoc-Analysen zeigten insgesamt günstige anatomische Effekte [9, 10]. Allerdings wurden sowohl in RCT als auch in Berichten nach der Markteinführung Sicherheitssignale gemeldet, zu denen das Auftreten einer intraokularen Entzündung (IOE) und einer retinalen Vaskulitis mit oder ohne Okklusion gehörte [7, 10, 11].

Ziel der SHIFT-Studie war es, über die ersten praktischen Erfahrungen mit der Behandlung von nAMD mit Brolucizumab in einem einzigen europäischen klinischen Zentrum zu berichten, und zwar im Hinblick sowohl auf die funktionelle und anatomische Krankheitskontrolle als auch auf die unerwünschten Wirkungen nach der Zulassung im Februar 2020 in Europa.

Die SHIFT-Studie ist eine retrospektive, beobachtende, monozentrische Studie an Patienten mit exsudativer AMD, die zwischen dem 16. März 2020 und dem 15. Oktober 2020 in der Augenklinik der Universität Bonn in der klinischen Routineversorgung mit 6 mg Brolucizumab intravitreal behandelt wurden. Alle Patienten wurden zuvor wiederholt wegen rezidivierender Flüssigkeitsansammlungen, nachgewiesen durch optische Kohärenztomografie (OCT), behandelt, trotz häufiger Verabreichung anderer Anti-VEGF-Wirkstoffe, einschließlich Ranibizumab, Aflibercept und Bevacizumab.

Zwischen dem 16. März 2020 und dem 15. Oktober 2020 wurden insgesamt 207 Brolucizumab-Injektionen mit einem Mittelwert (± SD) von 3,09 ± 1,55 (Bereich 1–7) Brolucizumab-Injektionen pro Auge durchgeführt. 63 Augen von 57 Patienten (30 Frauen, 52,6%) mit einem mittleren (± SD) Alter von 79,5 ± 6,7 (58–94) Jahren wurden mit mindestens einer intravitrealen Brolucizumab-Injektion (Baseline) behandelt und bei der ersten Visite nach der Brolucizumab-Injektion (Visite 1) nach durchschnittlich 4,3 ± 0,8 Wochen (2,9–7,7) weiter untersucht.

Die mittlere bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA) betrug zu Beginn der Studie 0,39 ± 0,28 (0–1,2) logMAR. Nach der Umstellung auf Brolucizumab wurde bei Besuch 1 eine mittlere Veränderung der Sehschärfe von 0,03 ± 0,14 (95%-Konfidenzintervall (KI): –0,01; 0,06) logMAR festgestellt (p = 0,115).

Bei den quantitativen Strukturparametern lag die mittlere (± SD) foveale Netzhautdicke (FCP) bei 363,32 ± 133,03 (89–826) µm, die mittlere zentrale Netzhautdicke (CSRT) bei 409,43 ± 112,32 (224–784) µm und das mittlere Makulavolumen bei 2,72 ± 0,51 (2,07–4,63) mm³ zu Studienbeginn. Bei Visite 1 betrug die mittlere Veränderung des FCP –66,81 ± 72,63 (–85,1; –48,5) µm, der CSRT –66,76 ± 60,71 (–82,05; –51,47) µm und des Makulavolumens –0,27 ± 0,24 (–0,33; –0,2) mm³ (alle: p < 0,001).

Von den 63 Augen von 57 Patienten, die mit Brolucizumab behandelt wurden, entwickelten 7 Augen (11,1%) von 7 Patienten (3,38% pro 207 verabreichte Injektionen) mit einem Durchschnittsalter von 80,7 ± 9,1 Jahren (4 Frauen, 57,1%) eine IOE unterschiedlichen Grades, die als arzneimittelbedingt angesehen wurde. Von den 7 Augen mit IOE wurde bei 2 Patienten nur eine anteriore Uveitis mit Vorderkammerzellen festgestellt. 4 Augen wiesen zusätzlich Anzeichen einer intermediären Uveitis mit Auftreten von Vorderkammer- und Glaskörperzellen auf. Bei einem Patienten wurde eine segmentale periarterioläre Gefäßeinscheidung ohne gleichzeitigen retinalen Gefäßverschluss festgestellt. Aufgrund der Entwicklung einer IOE suchten 4 Patienten bei einem außerplanmäßigen Besuch einen Arzt auf, während 3 Patienten bei einem regulären Besuch vorgestellt wurden. Sobald Anzeichen einer IOE-Entwicklung festgestellt wurden, wurde die Behandlung mit Brolucizumab für nAMD abgesetzt und die Patienten wurden auf ein anderes Anti-VEGF-Medikament umgestellt.

Was den Zeitpunkt der Entwicklung einer IOE betrifft, so entwickelten 4 Patienten Anzeichen einer IOE nach der ersten Brolucizumab-Injektion, wobei die ersten Symptome im Durchschnitt nach 19,0 ± 6,5 (12–25) Tagen auftraten. Der Arzt wurde im Durchschnitt 23,8 ± 6,4 (13–29) Tage nach der Injektion aufgesucht. Bei den 3 Patienten mit IOE-Entwicklung nach der zweiten Brolucizumab-Injektion traten die ersten Symptome im Mittel nach 7,3 ± 5,6 (2–15) Tagen auf. Der Arzt wurde nach 8,7 ± 5,2 (5–16) Tagen aufgesucht. Während des Beobachtungszeitraums entwickelte kein Patient, der mindestens 3 Brolucizumab-Injektionen erhielt, Anzeichen einer IOE.

Die Anfangssymptome unterschieden sich bei den Patienten mit IOE-Entwicklung. 4 Patienten berichteten über eine Augenrötung als erstes Symptom, während 3 Patienten über Floater und/oder trübes Sehen berichteten. Ein Patient berichtete über eine Abnahme der Sehschärfe.

Diese Studie liefert nützliche Informationen für die Nutzung von Brolucizumab zur Behandlung von nAMD-Patienten mit rezidivierenden Flüssigkeitsansammlungen. Unter der Therapie zeigte sich eine signifikante Verringerung der durchschnittlichen Parameter der Netzhautdicke, einschließlich FCP, CSRT und Makulavolumen, was eine günstige Reaktion auf morphologische Anzeichen für die Krankheitsaktivität zeigt.

Bezüglich der IOE ist es wichtig, die Patienten über die Anfangssymptome zu schulen und eine Nachkontrolle 20–25 Tage nach Injektion zu veranlassen. Bei Verdacht auf eine IOE sollte zeitnah eine entzündungshemmende Behandlung eingeleitet werden, weitere Behandlungen mit Brolucizimab sollten abgebrochen werden.

Der Autor erklärt, dass er keine relevanten oder materiellen finanziellen Interessen hat, die sich auf die in dieser Arbeit beschriebene Forschung beziehen.