Abstract
Tumor biopsies in uveal melanoma (UM) serve mainly the purpose of prognostication and assessment of individual metastatic risk, but can be used for diagnosis in selected cases. The importance of precise information is paramount for selecting adequate surveillance protocols, patient counseling, and optimization of treatment strategies. However, intratumoral heterogeneity and sample representativity are major concerns and can interfere with the correct prediction of the patient’s prognosis. We report a series of cases of UM with distinct morphologically identifiable areas, highlighting the differences in clinical behavior, as well as histopathological and genetic features.
Abstract aus Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al.: Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol 2021;7:17–25.
Transfer in die Praxis von PD Dr. Ira Seibel (Berlin)
Hintergrund
Diese drei Fälle zeigen sogar makroskopisch, was sonst oft nur histologisch und genetisch sichtbar wird: die Tumorheterogenität (Tab 1, Abb 1-3).
Übersicht demografischer, klinischer, pathologischer und genetischer Daten der 3 Fallbeispiele

Fall 1. a Fundusfotografie eines bilobulären uvealen Melanoms nasal der Papille, bestehend aus 2 unterschiedlichen Anteilen. b Der Ultraschall zeigt die 2 Lappen des Tumors sowie eine inferior lokalisierte Netzhautablösung. c, d Die Fundusfotos 1 Jahr nach Behandlung mittels episkleraler Brachytherapie zeigen eine deutliche Regression des amelanotischen Teils, jedoch eine Stabilität des pigmentierten Teils. e, f Die Ultraschalluntersuchung zeigt eine Regression des amelanotischen Teils, jedoch Stabilität des pigmentierten.
Fall 1. a Fundusfotografie eines bilobulären uvealen Melanoms nasal der Papille, bestehend aus 2 unterschiedlichen Anteilen. b Der Ultraschall zeigt die 2 Lappen des Tumors sowie eine inferior lokalisierte Netzhautablösung. c, d Die Fundusfotos 1 Jahr nach Behandlung mittels episkleraler Brachytherapie zeigen eine deutliche Regression des amelanotischen Teils, jedoch eine Stabilität des pigmentierten Teils. e, f Die Ultraschalluntersuchung zeigt eine Regression des amelanotischen Teils, jedoch Stabilität des pigmentierten.
Fall 2. a Weitwinkel-Fundusfotografie eines bilobulären amelanotischen uvealen Melanoms nasal der Papille. b Der Ultraschall zeigt die 2 Anteile des Tumors. c Das Fundusfoto 6 Monate nach Protonentherapie zeigt deutlich eine komplette Regression des einen Lappens, aber Stabilität des anderen. d Die Ultraschalluntersuchung zeigt nur den verbleibenden Tumorlappen nach Protonentherapie. Fall 3. e Die Fundusfotografie des bilobuläen, inferior lokalisierten, uvealen Melanoms zeigt einen amelanotischen Teil und ein weiter anterior gelegenes pigmentiertes Areal. f Die Ultraschalluntersuchung zeigt ein großes uveales Melanom, das einen großen Teil des Glaskörperraums einnimmt.
Fall 2. a Weitwinkel-Fundusfotografie eines bilobulären amelanotischen uvealen Melanoms nasal der Papille. b Der Ultraschall zeigt die 2 Anteile des Tumors. c Das Fundusfoto 6 Monate nach Protonentherapie zeigt deutlich eine komplette Regression des einen Lappens, aber Stabilität des anderen. d Die Ultraschalluntersuchung zeigt nur den verbleibenden Tumorlappen nach Protonentherapie. Fall 3. e Die Fundusfotografie des bilobuläen, inferior lokalisierten, uvealen Melanoms zeigt einen amelanotischen Teil und ein weiter anterior gelegenes pigmentiertes Areal. f Die Ultraschalluntersuchung zeigt ein großes uveales Melanom, das einen großen Teil des Glaskörperraums einnimmt.
Fall 3. a Die Makroskopie des Augapfels zeigt ein kleines, nicht pigmentiertes Areal an der Tumorbasis (Pfeil). b Der enukleierte Augapfel zeigt, wie das inferior gelegene choroidale Melanom den Ziliarkörper infiltriert (Hämatoxylin and Eosin). c 10-fache Vergrößerung des pigmentierten Teils (Inset mit 40-fach vergrößerter Ansicht von Epithelioid- und Spindelzellen). d 10-fache Vergrößerung des amelanotischen Bereichs (Inset mit 40-fach vergrößerter Ansicht der Epithelioidzellen). e Die PAS-gefärbte, 10-fach vergrößerte Ansicht des pigmentierten Teils zeigt vaskuläre Loops (Pfeil); im Vergleich dazu die Ansicht des amelanotischen Bereichs in gleicher Vergrößerung ohne vaskuläre Loops (f).
Fall 3. a Die Makroskopie des Augapfels zeigt ein kleines, nicht pigmentiertes Areal an der Tumorbasis (Pfeil). b Der enukleierte Augapfel zeigt, wie das inferior gelegene choroidale Melanom den Ziliarkörper infiltriert (Hämatoxylin and Eosin). c 10-fache Vergrößerung des pigmentierten Teils (Inset mit 40-fach vergrößerter Ansicht von Epithelioid- und Spindelzellen). d 10-fache Vergrößerung des amelanotischen Bereichs (Inset mit 40-fach vergrößerter Ansicht der Epithelioidzellen). e Die PAS-gefärbte, 10-fach vergrößerte Ansicht des pigmentierten Teils zeigt vaskuläre Loops (Pfeil); im Vergleich dazu die Ansicht des amelanotischen Bereichs in gleicher Vergrößerung ohne vaskuläre Loops (f).
Es ist gut bekannt, dass ein Tumor nicht aus einer einheitlichen, klonalen Zellpopulation besteht, sondern sich aus verschiedenen Zellpopulationen zusammensetzt, die alle unterschiedliche Wirkungen auf das Tumorumfeld haben können.
In der Krebsgenomforschung spielen zurzeit nicht nur die genetischen Veränderungen, sondern auch die epigenetischen Veränderungen eine bedeutende Rolle.
Epigenetische Veränderungen sind eine veränderte DNA-Methylierung, posttranslationale Histon-Modifikation (Methylierung und Acetylierung) und kleine nicht kodierende RNAs; sie alle spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung, aber auch bei der Heterogenität von Tumoren. Sie führen zu einer anormalen Genregulation durch das Stummschalten von Tumorsupressorgenen oder zu einer Aktivierung von Onkogenen [1].
Es wird somit deutlich, dass der Tumor sogar dann, wenn er anders als in dem o.g. Artikel makroskopisch völlig homogen aussieht, in sich inhomogen ist und damit, zumindest theoretisch, bei der Biopsie einzelner Zellen unterschiedliche Ergebnisse herauskommen könnten. Biopsien des uvealen Melanoms werden aus diagnostischen Gründen, aber vor allem auch aus prognostischen Gründen durchgeführt. Die Risikoeinschätzung, Metastasen zu entwickeln, ging von histologischen Merkmalen über zu genetischen Merkmalen, die aus einer Tumorprobe untersucht werden können.
Fazit für die Praxis
Eine befürchtete Sorge ist, dass die Probe zu klein ist und gegebenenfalls gerade im Falle einer guten Prognose an der falschen Stelle durchgeführt wurde. Da die Prognoseeinteilung in «gute» oder «schlechte Gruppen» immer von mehreren Genveränderungen abhängt, ist dieses Risiko jedoch als gering einzuschätzen. Eine Voraussetzung ist immer, dass qualitativ verwertbares Material zur genetischen Untersuchung vorliegt. Je nach etablierter Methode kann auch eine Kombination von unterschiedlichen Genanalysemethoden (MLPA und FISH) sinnvoll sein. Untersucht wurde in diesem Zusammenhang auch, ob es Unterschiede im Biopsatvolumen durch unterschiedliche Biopsietechniken gibt [2, 3]. Durch eine transvitreale Feinnadelaspiration kann generell weniger Gewebe entnommen werden als durch die transvitreale Vitrektomie, sodass wir in der Klinik generell die Biopsie mittels Vitrektom bevorzugen. Bei schon makroskopisch inhomogenen Befunden sollten alle Bereiche separat biopsiert werden.
Disclosure Statement
Bezüglich des vorliegenden Wissenstransfers liegen keine Interessenskonflikte vor.