Neun-Jahres-Ergebnisse zur Ranibizumab-Monotherapie der choroidalen Neovaskularisation infolge pathologischer Myopie

Mit einer Prävalenz von 0,9 bis 3,1% in der westlichen Bevölkerung und einer noch höheren Rate von etwa 9% in den asiatischen Ländern ist die hohe Myopie in den Industrieländern eine der häufigsten Ursachen von Sehstörungen und Blindheit im rechtlichen Sinn [1]. Sie ist durch eine Achslänge des Auges von mehr als 26 mm oder einen Refraktionsfehler von -6,0 Dioptrien oder mehr gekennzeichnet [2]. Manifeste degenerative Veränderungen der Sklera, Choroidea und Retina werden als pathologische Myopie (PM) bezeichnet. Diese Veränderungen fördern die Freisetzung von pro-angiogenen Faktoren wie dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF, vascular endothelial growth factor), die eine myope choroidale Neovaskularisation (mCNV) zur Folge haben können. Nach aktuellen Schätzungen liegt das Risiko für die Entwicklung einer CNV bei PM bei 5,2 bis 11,3%, und der natürliche Verlauf dieser Komplikation ist im Allgemeinen ungünstig [3].

Vor den 1990er Jahren bestand die Therapie der Wahl bei mCNV ohne Foveabeteiligung in der direkten Argon-Laserphotokoagulation [1], doch kann diese langfristig zu sich vergrößernden, atrophischen Lasernarben und einem erneuten Auftreten der CNV führen [4,5]. Seit Vorliegen der Ergebnisse der VIP Study Group [6] wurde in den vergangenen 10 Jahren meist die photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin (Visudyne; Novartis AG, Bülach, Schweiz) zur Behandlung der mCNV eingesetzt. Zwar weisen die Patienten nach einjähriger Nachbeobachtung ein stabiles (24 von 81 Patienten; 30%) oder verbessertes (26 von 81 Patienten; 32%) Sehvermögen auf, doch verhindert die PDT den Visusverlust nur für höchstens 2 Jahre und es kann zur Ausbildung einer subretinalen Fibrose kommen [7,8]. Wegen der suboptimalen Behandlungsergebnisse ist die Anwendung der PDT bei mCNV mit dem Aufkommen der Anti-VEGF-Therapie in den letzten Jahren zurückgegangen. Verschiedene randomisierte klinische Studien haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-VEGF-Wirkstoffen bei feuchter altersbedingter Makuladegeneration gezeigt [9,10,11], und die Behandlung wurde rasch auf das diabetische Makulaödem [12,13] und das durch retinalen Zentralvenenverschluss bedingte Makulaödem ausgedehnt [14].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranibizumab in der Behandlung der mCNV wurden in mehreren klinischen Studien nachgewiesen [15,16,17]. Auf Grundlage der Studien REPAIR [18,19] und RADIANCE [20], die die Rolle von Ranibizumab als neue Standardtherapie in der Behandlung von mCNV bestätigten, erfolgte 2013 die Zulassung in der Europäischen Union für die Behandlung der PM-bedingten CNV [21].

Verschiedene Langzeit-Nachbeobachtungsstudien konnten zeigen, dass die zunehmende Verschlechterung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA, best corrected visual acuity) in myopen Augen durch eine Makulaatrophie bedingt ist [22,23,24,25,26]. In ihren Untersuchungen zur Beurteilung der Langzeitwirksamkeit von intravitreal verabreichten Anti-VEGF-Wirkstoffen als Primärtherapie bei mCNV zeigten Lai et al. [27] sowie Franqueira et al. [28], dass Ranibizumab eine erfolgreiche therapeutische Option darstellt und mit einer bis zu 2 bzw. 3 Jahre anhaltenden Visusverbesserung verbunden ist. In einer Untergruppe von Patienten mit mCNV in der Studie von Freitas-da-Costa et al. [29] führte die intravitreale Gabe von Ranibizumab zu wirksamen Ergebnissen, die über einen Zeitraum von 5 Jahren Bestand hatten, sowie zu einer anhaltenden BCVA-Verbesserung. Darüber hinaus beobachteten Ladaique et al. [30] bei mCNV-Patienten, die eine geringe Anzahl von Ranibizumab-Injektionen erhalten hatten, eine signifikante langfristige Visusverbesserung über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 49 Monaten. Unseres Wissens waren die längsten Nachbeobachtungsserien zur Monotherapie mit Ranibizumab in der Behandlung von mCNV diejenige von Hefner und Gerding [31], bei der es sich um eine monozentrische retrospektive Analyse der Visusergebnisse bei 15 therapienaiven mCNV-Augen nach 6-jähriger Nachbeobachtungszeit handelte, sowie diejenige von Ruiz-Moreno et al. [22], einer retrospektiven Multicenterstudie zur Behandlung von mCNV-Augen mit Bevacizumab oder Ranibizumab über einen Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren. Ziel der vorliegenden Studie war die Beurteilung der visuellen und morphologischen Langzeitergebnisse von mCNV-Patienten, die Ranibizumab als Monotherapie gemäß einem streng bedarfsbasierten Pro-renata(PRN)-Schema erhalten hatten, nach 9 Behandlungsjahren.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine retrospektive, nicht randomisierte, multizentrische, interventionelle Fallserie aus 2 ophthalmologischen Spezialkliniken in Europa, dem Hôpital Intercommunal de Créteil, Department of Ophthalmology of the University Paris Est, Créteil, Frankreich, und dem Medical Retina and Imaging Unit of the Department of Ophthalmology, IRCCS Ospedale San Raffaele, University Vita-Salute, Mailand, Italien. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Prinzipien der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Für diese retrospektive Datenanalyse wurde die Genehmigung durch die örtliche Ethikkommission eingeholt. Es erfolgte eine retrospektive Analyse der Patientenakten und bildgebenden Untersuchungen von hoch myopen Patienten mit mCNV in der Vorgeschichte, die sich zwischen Januar 2007 und April 2008 vorgestellt hatten. Alle Patienten waren nur mit intravitrealen Injektionen von 0,5 mg Ranibizumab (Lucentis; Genentech Inc., San Francisco, CA, USA) gemäß einem strengen PRN-Schema behandelt worden, wobei die erste Gabe mindestens 108 Monate vorher erfolgt sein musste.

Einschlusskriterien waren eine diagnostizierte PM, definiert als Achslänge des Auges >26 mm (bestimmt mittels Carl Zeiss IOLMaster V 4.07; Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA) oder Refraktionsfehler von -6,0 Dioptrien oder mehr, Nachweis myopiebedingter Netzhautveränderungen am hinteren Augenpol wie chorioretinale Atrophie, posteriores Staphylom oder atrophe Areale sowie eine zum Zeitpunkt der Vorstellung (Baseline) vorliegende therapienaive subfoveale oder juxtafoveale myope CNV. Das Vorliegen einer mCNV wurde mittels Fluoreszenzangiographie (FA), die ein hyperfluoreszentes CNV-Gefäßnetz auf den Frühphasenaufnahmen und einen Fluoreszeinaustritt auf den Spätphasenbildern [32] zeigte, oder mittels Spectral-Domain optischer Kohärenztomographie (SD-OCT) bestätigt. Charakteristische SD-OCT-Befunde einer mCNV waren subretinale Flüssigkeitseinlagerung und/oder intraretinale Zystenbildung, Netzhautverdickung oder subretinale hyperreflektive Exsudation oberhalb des retinalen Pigmentepithel-Bruch-Membran-Komplexes, was als Typ-2-CNV gemäß der Stadieneinteilung nach Gass bezeichnet wird [33].

Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllten: PDT oder intravitreale Injektionen von Anti-VEGF-Wirkstoffen in der Vorgeschichte, vitreoretinale Operation, Kataraktoperation innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, okuläre Hypertension oder Glaukom sowie Zeichen, die für eine CNV infolge einer neovaskulären Form der altersbedingten Makuladegeneration oder durch andere Ursachen, wie Trauma, Choroiditis und angioide Streifen, sprachen. Augen mit diabetischer Retinopathie oder retinalem Gefäßverschluss, einer hereditären Erkrankung des Partnerauges, Netzhautablösung oder Foveoschisis, Makulaforamen, Bildung einer epiretinalen Membran, refraktiver Medientrübung oder einer anderen Augenerkrankung mit möglichem Einfluss auf die Sehschärfe bei Studienbeginn wurden ebenfalls ausgeschlossen.

Bei der Ausgangsuntersuchung, die im Rahmen der klinischen Standarduntersuchung erfolgte, wurde bei allen Patienten eine vollständige ophthalmologische Untersuchung durchgeführt, einschließlich Beurteilung der BCVA, gemessen mittels ETDRS (Early Treatment for Diabetic Retinopathy Study)-Standardtafeln im Abstand von 4 m, umgerechnet in den Logarithmus des kleinsten Auflösungswinkels (logMAR) für die statistische Analyse, Spaltlampenuntersuchung, Augeninnendruckmessung, Fundusuntersuchung in Myadriasis, konfokale Scanning-Laser-Ophthalmoskopie (Blue Laser Fundus Autofluoreszenz und FA) sowie SD-OCT mit Eye-Tracking (Spectralis HRA+OCT; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland). Außerdem wurden die demographischen Daten der Patienten, wie Alter, Geschlecht, betroffene Seite und Refraktionsfehler, erfasst.

Die Ausgangs-Fluoreszenzangiographie wurde zum Nachweis einer subfovealen und juxtafovealen CNV (1-200 μm vom Zentrum entfernt) und zum Ausschluss von Patienten mit extrafovealer CNV herangezogen [34]. Zusätzlich erfolgte eine Analyse der Behandlungsergebnisse in Bezug auf die BCVA, die Anzahl an Injektionen sowie die zentrale Foveadicke (ZFD) entsprechend der subfovealen oder juxtafovealen Lokalisation der CNV.

Als SD-OCT Protokoll wurde mindestens ein 20 × 50 Makulawürfel verwendet, entsprechend einem 49-Linienraster mit einem Abstand zwischen den Scanlinien von 120 μm, zentriert auf die Makula und gegebenenfalls auf die CNV. Je nach Topographie des Staphyloms konnten die Scans vertikal, horizontal oder schräg ausgerichtet sein. In der SD-OCT war die subretinale Fibrose definiert als ein subretinales hyperreflektives Band oder kuppelförmiges hyperreflektives Material zwischen der neurosensorischen Retina und dem retinalen Pigmentepithel (RPE). SD-OCT-Aufnahmen einer geographischen Atrophie waren durch eine Ausdünnung des retinalen Pigmentepithels, Verlust der ellipsoiden Zone, Einsenkung der inneren Retinaschichten infolge eines Verlusts der äußeren Schichten und eine verstärkte Sichtbarkeit von Bruch-Membran und Chorioidea mit Schallschatten gekennzeichnet. Die Integrität oder Unterbrechung der ellipsoiden Zone der Photorezeptoren wurde von zwei verschiedenen Befundern (M.R.P. und V.C.) festgestellt und die Übereinstimmung wurde mit Cohens κ-Koeffizient berechnet.

Die Berechnung der ZFD erfolgte automatisiert durch die Software (Spectralis acquisition and Viewing Modules; Version 5.6.1.0, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Deutschland) und wurde, sofern erforderlich, durch denselben Befunder (M.R.P.) hinsichtlich etwaiger Segmentationsfehler manuell angepasst. Die Ergebnisse wurden 3 Untergruppen zugeordnet: ZFD ≤ 250 μm, ZFD zwischen 250 und 350 μm und ZFD ≥ 350 μm.

Alle intravitrealen Injektionen wurden nach dem üblichen Verfahren im Operationssaal unter sterilen Kautelen durchgeführt. Die intravitreale Dosis von 0,05 ml Ranibizumab wurde durch die Pars-plana im Abstand von 3,5-4 mm vom Limbus injiziert. Zwei Minuten vor der Injektion wurden eine Lokalanästhesie und Oberflächendesinfektion mit 5%iger Povidon-Jod-Lösung durchgeführt. Zur Kontrolle der CNV-Aktivität wurden die Patienten von Studienbeginn bis zum Nachuntersuchungstermin nach 24 Monaten monatlich untersucht und anschließend entsprechend einem PRN-Schema erneut behandelt. Die intravitrealen Injektionen erfolgten am selben Tag wie die Nachuntersuchung oder innerhalb von 48 Stunden. Bei jedem Nachuntersuchungstermin wurde die aktuelle Anamnese in Hinblick auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der medikamentösen Therapie erhoben. Im Rahmen der Untersuchung wurden eine vollständige ophthalmologische Beurteilung und eine OCT-Bewertung gemäß den gleichen Verfahren wie bei Studienbeginn durchgeführt. Bei einer Verschlimmerung der subjektiven Symptome ohne offensichtliche exudative Veränderungen in der SD-OCT sowie bei Verdacht auf mCNV-Aktivität wurde eine Fluoreszenzangiographie durchgeführt. Nach Inaktivierung der CNV wurden die Patienten alle 2 Monate zur Kontrolle einbestellt, außer bei einer subjektiven Verschlechterung der Sehschärfe, zunehmender Metamorphopsie oder Zeichen einer Reaktivierung in der SD-OCT oder FA. Die Läsion wurde als inaktiv angesehen, wenn nach der intravitrealen Behandlung an mindestens 2 aufeinander folgenden Nachuntersuchungsterminen keiner der folgenden Befunde erhoben wurde: neue intraretinale oder subretinale Blutung in der Funduskopie, subretinale Flüssigkeitseinlagerung, intraretinale Zystenbildung oder hyperreflektive unscharf begrenzte Läsion in der SD-OCT-Untersuchung [35] oder angiographisch aktive Läsion mit Fluoreszeinaustritt auf den Spätphasenbildern. Eine Visusverschlechterung, die durch einen oder mehrere dieser Befunde bedingt war, galt als Kriterium für eine erneute Behandlung.

Primäre Endpunkte waren die mittlere Änderung der BCVA, die Wiederbehandlungshäufigkeit und die Veränderung der zentralen Foveadicke. Zu den sekundären Endpunkten gehörte die Strukturanalyse der ellipsoiden Zone mittels SD-OCT.

Die Datenanalyse erfolgte mit SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) Version 20.0 für Mac (IBM, Chicago, IL, USA). Qualitative Variablen wurden als Prozentsätze angegeben und quantitative Variablen als Mittelwerte mit Standardabweichung oder Prozentsätze.

Für die seriellen Vergleiche der BCVA und der morphologischen Merkmale in der SD-OCT zwischen Studienbeginn und der letzten Nachuntersuchung wurden der Wilcoxon-Test für paarige Stichproben und sowie der Mann-Whitney-Test verwendet. Zur Quantifizierung der Inter-Rater-Übereinstimmung bei den qualitativen Variablen wurde der Cohens κ-Koeffizient berechnet. Das gewählte statistische Signifikanzniveau lag bei p < 0,05.

In die Studie wurden 17 Augen von 17 Patienten (12 Frauen, Durchschnittsalter bei Studienbeginn: 57,9 ± 7,7 Jahre, Spanne: 44-69) eingeschlossen. Alle Patienten waren kaukasischer Abstammung und die mittlere Achslänge der Augen betrug 28,83 ± 1,46 mm (Spanne: 26,71-30,28). Der mittlere Refraktionsfehler (sphärisches Äquivalent) lag bei -12,77 ± 2,85 Dioptrien (Spanne: -8 bis -20). Die CNV befand sich in 8 Augen (47%) subfoveal und in 9 Augen (53%) juxtafoveal. Alle Patienten wurden für mindestens 9 Jahre nachbeobachtet. Jeder Patient nahm im Mittel an 7,3 ± 1,3 Nachuntersuchungsterminen pro Jahr teil. Siebzehn Partneraugen wurden wegen einer Nachbeobachtungsdauer nach Anti-VEGF-Therapie von weniger als 9 Jahren (11/17, 65%), vorausgegangener PDT (5/17, 29%) oder einer vitreoretinalen Operation (1/17,6%) von der Studie ausgeschlossen.

Bei Studienbeginn betrug die mittlere logMAR BCVA 0,58 ± 0,27 logMAR (56,2 ± 13,5 ETDRS-Buchstaben). In Table 1 sind die 9-Jahres-Veränderungen der mittleren BCVA-Werte zwischen Monat 12 und dem letzten Nachuntersuchungstermin zusammengefasst. Die mittlere logMAR BCVA betrug 12 Monate nach den ersten intravitrealen Injektionen 0,31 ± 0,24 logMAR (69,7 ± 12,2 ETDRS-Buchstaben) (p = 0,004), nach 24 Monaten lag dieser Wert bei 0,30 ± 0,26 logMAR (69,9 ± 12,8 ETDRS-Buchstaben) (p = 0,004), nach 36 Monaten bei 0,41 ± 0,34 logMAR (64,6 ± 17,2 ETDRS-Buchstaben) (p = 0,11), nach 72 Monaten bei 0,56 ± 0,33 logMAR (57,5 ± 16,6 ETDRS-Buchstaben) (p = 0,86) und nach 108 Monaten bei 0,55 ± 0,35 logMAR (57,4 ± 17,7 ETDRS-Buchstaben) (p = 0,82). Der mittlere Unterschied in der BCVA zwischen Studienbeginn und letztem Nachuntersuchungstermin betrug +1,2 ± 15,6 ETDRS-Buchstaben entsprechend einer Zunahme von 56,2 ± 13,5 Buchstaben bei Studienbeginn auf 57,4 ± 17,7 Buchstaben. Nach einer initialen Verbesserung der Sehschärfe nach 12 und 24 Monaten (p < 0,05) war ab Monat 36 kein statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Studienbeginn nachweisbar (Tab. 1). Beim letzten Nachuntersuchungstermin betrug die Verbesserung bei 17,65% der Augen (3/17) ≥3 ETDRS-Zeilen. Bei 11,76% (2/17) der Fälle kam es während der Nachbeobachtung zu einer BCVA-Verschlechterung um ≥3 ETDRS-Zeilen, die mit der Ausdehnung der vorbestehenden RPE-Atrophie, der Entwicklung einer RPE-Atrophie um die CNV oder einer fibrotischen subfovealen Vernarbung in Zusammenhang stand. Bei 70,58% der Augen (12/17) lag die BCVA innerhalb von 3 ETDRS-Zeilen. Bei 88,23% der Augen (15/17) war keine BCVA-Verschlechterung zu beobachten. Die Sehschärfe beim letzten Nachuntersuchungstermin entsprach nicht in allen Fällen der im Nachbeobachtungszeitraum gewonnenen BCVA (Tab. 1). Sowohl die Untergruppe mit subfovealer CNV als auch die Untergruppe mit juxtafovealer CNV zeigte nach 12-monatiger (p = 0,03) bzw. 24-monatiger (p = 0,04) Nachbeobachtung eine statistisch signifikante BCVA-Verbesserung gegenüber Studienbeginn (p = 0,01; Wilcoxon-Vorzeichenrangtest). Darüber hinaus wies die Gruppe mit juxtafovealer CNV nach 24 Monaten einen signifikant besseren Visus auf als die Gruppe mit subfovealer CNV (p = 0,01; Mann-Whitney-U-Test). Dieser Unterschied war beim letzten Nachuntersuchungstermin nicht mehr statistisch signifikant (p = 0,46; Mann-Whitney-U-Test), was auf eine zunehmende Vergrößerung der juxtafovealen Läsion zurückzuführen war, die sich zu einer subfovealen CNV entwickelte.

Während der 9-jährigen Nachbeobachtung erhielten die Patienten im Mittel 1,24 ± 1,70 intravitreale Ranibizumab-Injektionen pro Jahr (Spanne 2-25), wobei die Anzahl der Injektionen bei Augen mit juxtafovealer CNV statistisch nicht signifikant höher war (1,30 ± 1,68, Spanne: 5-25) als bei Augen mit subfovealer CNV (1,17 ± 1,74, Spanne: 2-23) (p = 0,68). Die Anzahl intravitrealer Injektionen im Studienzeitraum ist in Abbildung 1 dargestellt. Die mittlere Anzahl an Injektionen betrug nach 12 Monaten 3,53 ± 1,70, nach 24 Monaten 2,47 ± 1,89, nach 36 Monaten 1,88 ± 1,89, nach 48 Monaten 1,61 ± 1,78, nach 60 Monaten 1,59 ± 1,87, nach 72 Monaten 1,55 ± 1,85, nach 84 Monaten 1,49 ± 1,82, nach 96 Monaten 1,36 ± 1,75 und nach 108 Monaten 1,24 ± 1,70.

Die mittlere Dauer der CNV-Inaktivität betrug 46,59 ± 25,41 Monate (Spanne: 12-96) und der Zeitraum bis zur ersten Wiederbehandlung lag zwischen einem Monat bei 8 Patienten und 26 Monaten in nur einem Auge. In den ersten 24 Monaten der Nachbeobachtung und unter einem strengen PRN-Schema blieb die CNV in einem Auge (5,88%) nach 2 intravitrealen Injektionen über die gesamte Nachbeobachtungsdauer hinweg dauerhaft inaktiviert. Beim Nachbeobachtungstermin nach 36 Monaten zeigten 3 von 17 Augen (17,65%) eine eindeutige Inaktivierung der mCNV mit einem Mittelwert von vier intravitrealen Behandlungen bei jedem Patienten. Zwischen der Injektion bei Studienbeginn und dem Nachuntersuchungstermin nach 24 Monaten war bei 7 von 17 Augen (41,18%) keine erneute Behandlung mit intravitrealen Ranibizumab-Injektionen erfolgt. Zwischen Monat 24 und 36 stieg der Anteil unbehandelter Augen auf 70,59% (12/17) und zwischen 36 und 48 Monaten lag dieser Anteil bei 58,82% (10/17). Im Nachbeobachtungszeitraum von 48 bis 84 Monaten blieben 9 von 17 Augen (52,94%) unbehandelt. Zwischen Monat 84 und 96 sowie zwischen Monat 96 und 108 der Nachbeobachtung erhielten 70,59% (12/17) bzw. 88,24% (15/17) Augen keine intravitreale Injektion (Abb. 1). Die ZFD ging von 339,12 ± 100,55 μm bei Studienbeginn auf 281,65 ± 103,27 μm bei der Abschlussuntersuchung zurück (p = 0,10), wobei der mittlere Rückgang 57,47 ± 91,71 μm betrug (Table 1). Nach 84 und 96 Monaten war eine statistisch signifikante Verringerung der ZFD (p < 0,05) gegenüber Studienbeginn feststellbar. Bis zum Ende des Nachbeobachtungszeitraums fielen diese Werte unter das statistische Signifikanzniveau (Table 1). Eine Analyse der Untergruppen nach Foveadicke bei Studienbeginn ergab 4 Augen (23,53%) mit einer ZFD ≤ 250 μm, 6 Augen (35,29%) mit einer ZFD zwischen 250 und 350 μm und 7 Augen (41,18%) mit einer ZFD ≥ 350 μm. Beim letzten Nachuntersuchungstermin zeigte sich bei 6 Augen (35,29%) eine ZFD ≤250 μm, bei 8 Augen (47,06%) eine ZFD zwischen 250 und 350 μm und bei 3 Augen (17,65%) eine ZFD ≥ 350 μm.

In der SD-OCT-Abschlussuntersuchung fanden sich bei 11,76% (2/17) der Augen Zeichen für ein Exsudat, einschließlich subretinale Flüssigkeitseinlagerung, intraretinale Zystenbildung oder subretinale hyperreflektive Exsudation. Bei 88,24% der Augen (15/17) wurden keine Zeichen einer CNV-Aktivität festgestellt. Bei 7 von 17 Patienten (41,18%) war eine subretinale Fibrose zu beobachten mit subfovealer fibrotischer Invasion in 3 Augen (17,65%). Die beim letzten Nachuntersuchungstermin durchgeführten SD-OCT-Scans der Makula zeigten bei 64,71% der Augen (11/17) eine Integrität der ellipsoiden Zone der Photorezeptoren (Abb. 2). Bei 35,29% der Augen (6/17) war eine Unterbrechung der ellipsoiden Zone nachweisbar (Abb. 3).

Bei Studienbeginn wurden 13 phake Augen (76,47%) und 4 pseudophake Augen (23,53%) festgestellt. Während der Nachbeobachtung wurde bei zwei über 70-jährigen Patienten eine komplikationslose Phakoemulsifikation aufgrund zunehmender Linsentrübung durchgeführt, bei Patient 2 erfolgte diese nach 39 Monaten und bei Patient 10 nach 64 Monaten.

Es waren keine systemischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der medikamentösen Therapie, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, kongestive Herzinsuffizienz, venöse thrombotische Ereignisse, arterielle thrombotische Ereignisse, zerebrale, pulmonale oder gastrointestinale Blutungen und Todesfälle unabhängig von der Ursache während der 9-jährigen Nachbeobachtung zu verzeichnen [36,37].

In der vorliegenden Studie war während der 9-jährigen Nachbeobachtung einer Ranibizumab-Monotherapie bei PM-bedingter CNV ein stabiler Visus von 56,2 ± 13,5 bei Studienbeginn auf 57,4 ± 17,7 beim letzten Nachuntersuchungstermin (p = 0,82) zu verzeichnen. Cohen et al. [25] zeigten eine mittlere BCVA-Verbesserung von 7,63 ± 15,60 Buchstaben im Zeitverlauf über eine Nachbeobachtungsdauer von mindestens 24 Monaten (39,3 ± 11,3 Monate, Spanne: 24-69). Bei 12% der Augen kam es während der Nachbeobachtung zu einer relativen Verschlechterung der BCVA, die mit der Ausdehnung der vorbestehenden RPE-Atrophie, der Entwicklung einer RPE-Atrophie um die CNV oder einer fibrotischen subfovealen Vernarbung in Zusammenhang stand [25]. In einer anderen Studie berichteten Ruiz-Moreno et al. [22] über die 6-Jahres-Ergebnisse einer Behandlung mit intravitrealem Ranibizumab bei mCNV bei 17 Augen. Bei der letzten Untersuchung nach 72 Monaten war eine Verbesserung um 3,5 ± 13,1 Buchstaben gegenüber Studienbeginn nachweisbar. Nach 1, 2 und 3 Jahren fiel die mittlere BCVA signifikant besser aus als bei Studienbeginn (p = 0,01), wohingegen nach 4, 5 und 6 Jahren kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt wurde (p = 0,07, p = 0,3 und p = 0,5). In ihrer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse von 15 hoch myopen Augen mit mCNV, die mit einer Ranibizumab-Monotherapie behandelt und über 6 Jahre nachbeobachtet wurden, berichteten Hefner und Gerding [31] eine mittlere logMAR Visusänderung von 0,65 ± 0,28 bei Studienbeginn auf 0,39 ± 0,26 beim letzten Nachuntersuchungstermin (p = 0,016). Bemerkenswert ist, dass der Visusgewinn nach der deutlichen initialen BCVA-Verbesserung im ersten Behandlungsjahr über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum stabil blieb.

In unserer Serie fanden wir nach mehr als 9-jähriger Nachbeobachtung eine mittlere Visusverbesserung von 1,2 ETDRS-Buchstaben in Augen mit mCNV, die mit Ranibizumab behandelt worden waren. Im Einzelnen war in der Studienkohorte nach einem mittleren initialen Visusgewinn nach zwei Jahren (69,9 Buchstaben) eine progrediente und langfristige Verschlechterung der BCVA zwischen dem dritten und dem fünften Jahr zu beobachten (von 64,6 auf 57,7 Buchstaben). Zwischen 72 Monaten und dem letzten Nachuntersuchungstermin nach 108 Monaten (57,4 Buchstaben) blieb der Visus im Vergleich zu den Ausgangswerten (56,2 Buchstaben) stabil. Beim letzten Nachuntersuchungstermin fiel die BCVA bei 88,23% der Augen unverändert oder besser aus als bei Studienbeginn, wobei 70,58% der Augen eine unveränderte BCVA und 17,65% der Augen eine Verbesserung um drei oder mehr ETDRS-Zeilen aufwiesen. Nach 12 Monaten war mit einem mittleren Gewinn von 13,5 Buchstaben ein ähnliches Ergebnis zu beobachten wie nach 12 Monaten in der RADIANCE-Studie [20]. Allerdings fiel im vorliegenden Bericht der Visusgewinn (13,7 ETDRS-Buchstaben) nach 2-jähriger Nachbeobachtung besser aus als in der Serie von Ruiz-Moreno et al. [22]. Diese Daten sind vermutlich auf die höhere Ausgangs-Sehschärfe in dieser Studie (60,5 Buchstaben) als in unserer Serie (56,2 Buchstaben) zurückzuführen, da die Wahrscheinlichkeit für eine stärkere Visus-Verbesserung bei einem niedrigeren BCVA-Ausgangswert höher ist [25].

Hinsichtlich der Anzahl intravitrealer Ranibizumab-Injektionen finden sich in der Literatur je nach mittlerer Nachbeobachtungsdauer unterschiedliche Ergebnisse. In den meisten Serien sind diese Unterschiede durch die Aufsättigungsphase von 3 intravitrealen Injektionen im ersten Behandlungsjahr bedingt. Silva et al. [15] gaben einen Mittelwert von 3,6 intravitrealen Ranibizumab-Injektionen nach 12-monatiger Nachbeobachtung an. Ähnliche Daten fanden sich in der Studie von Cohen et al. [25] mit einer mittleren Anzahl von 3,5 intravitrealen Ranibizumab-Injektionen (Spanne: 1-12) über einen mittleren Nachbeobachtungszeitraum von 39,3 Monaten. Pece et al. [38] berichteten über 2,3 intravitreale Injektionen in der mit Ranibizumab behandelten Untergruppe während einer 20-monatigen Nachbeobachtung; ebenso wie Iacono et al. [16], die eine mittlere Anzahl von 2,5 intravitrealen Ranibizumab-Injektionen über einen Zeitraum von 18 Monaten angaben. Eine 6-jährige Analyse von Ruiz-Moreno et al. [22] ergab einen Mittelwert von 3,3 Injektonen, und in der längsten Studie zur Ranibizumab-Monotherapie bei mCNV von Hefner and Gerding [31] erhielten die Patienten im Mittel 3,5 Injektionen (Spanne: 1-12) während einer mittleren Nachbeobachtungsdauer von 85 Monaten. In unserer Serie über einen Nachbeobachtungszeitraum von 108 Monaten lag die mittlere Anzahl von intravitrealen Ranibizumab-Injektionen für die einzelnen Patienten bei 1,2 pro Jahr (Spanne: 2-25). Obwohl die Anzahl der erforderlichen Injektionen in unserer Analyse etwas niedriger war als in den beschriebenen Studien, kam es unter dem strengen PRN-mCNV-Behandlungsschema zu einer signifikanten Visus-Verbesserung nach 12- und 24-monatiger Nachbeobachtung. Diese Wirksamkeit hatte langfristig Bestand mit gegenüber den Ausgangswerten unveränderter oder verbesserter BCVA nach neun Behandlungsjahren. Wir nehmen an, dass eine frühzeitige Diagnose und Behandlung einer therapienaiven mCNV oder mCNV-Reaktivierung die Anzahl der intravitrealen Anti-VEGF-Injektionen, die erforderlich ist, um die CNV zu inaktivieren, verringert. In Bezug auf die Anzahl der Injektionen war in den Untergruppen mit juxtafovealer und subfovealer CNV kein statistisch signifikanter Unterschied zu verzeichnen (p = 0,68). Tendenziell war die Anzahl an Ranibizumab-Injektionen in der Kohorte mit subfovealer CNV jedoch geringer. Dieser Unterschied zwischen den beiden Untergruppen könnte dadurch bedingt sein, dass Symptome in den Augen mit subfovealer CNV früher aufgetreten waren als in den Augen mit juxtafovealer mCNV, was zu einer zeitgerechten Behandlung und weniger intravitrealen Injektionen geführt hat. Die Ergebnisse unserer 12-monatigen Analyse entsprechen allgemein denen in der Literatur [15], in der von einer mittleren Anzahl von 3,5 Injektionen berichtet wird, wobei allerdings wegen der unterschiedlichen Studiendesigns keine direkten Vergleiche möglich waren.

In unserer Studie fand sich bei der Untersuchung der ZFD-Veränderung von Studienbeginn bis zum letzten Nachuntersuchungstermin ein statistisch nicht signifikanter (p = 0,10) mittlerer Rückgang von 57,47 μm. Insbesondere bestand ein Zusammenhang zwischen einer höheren ZFD und der Entwicklung einer fibrotischen Läsion (Abb. 1) und in Augen mit einer Progression der Atrophie wurde eine Abnahme der ZFD beobachtet (Abb. 2). Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass die automatische Berechnung der ZFD bei der SD-OCT nicht als Methode zu Beurteilung der Wiederbehandlung einer PM nicht zu empfehlen ist, da die atrophischen Veränderungen im natürlichen Verlauf einer hohen Myopie auftreten können und nicht notwendigerweise mit der Behandlung der CNV zusammenhängen [23,39]. In unserer Serie war in einigen Augen nach einem mittleren initialen Visus-Gewinn nach 2 Jahren eine progrediente und langfristige BCVA-Verschlechterung zu beobachten, was den Ergebnissen von Cohen et al. [25] entsprach. Die strukturelle SD-OCT-Analyse dieser Fälle (35,29%, 6/17 Augen) ergab eine vollständige Unterbrechung der ellipsoiden Zone mit chorioretinaler Atrophie um eine rückläufige mCNV (Abb. 3). Diese Daten, die von der aktuellen Literatur zur Progression der chorioretinalen Atrophie in hoch myopen Augen untermauert werden [40], sprechen dafür, dass die Progression der chorioretinalen Atrophie bei Patienten mit Unterbrechung der ellipsoiden Zone tatsächlich eine Erklärung für die große Variabilität der beim letzten Nachuntersuchungstermin festgestellten BCVA-Werte (20-80 ETDRS-Buchstaben) ist. Beim letzten Nachuntersuchungstermin war bei 7 von 17 Patienten (41,18%) eine subretinale Fibrose nachweisbar, mit subfovealer fibrotischer Invasion in drei Augen (17,65%). Die subretinale Fibrose ist eine Folge komplexer Gewebereparaturvorgänge, bei denen es zu Prozessen wie Angiogenese, Bildung von Granulationsgewebe und Remodeling durch Bindegewebe kommt, die die Sehschärfe beeinträchtigen können, insbesondere, wenn sie subfoveal lokalisiert sind. Die fibrotische Veränderung der mCNV kann im Verlauf des natürlichen Heilungsprozesses oder als Folge verschiedener Therapien auftreten. Anti-VEGF-Verbindungen bewirken eine Blockade des pathologischen Gefäßwachstums, indem sie die Migration und Proliferation der Endothelzellen hemmen. Eine Anti-VEGF-Resistenz kann zur Ablagerung von Bindegewebe mit anschließender Narbenbildung führen [41].

Wichtigste Einschränkungen unserer Studie sind die relative geringe Zahl eingeschlossener Augen, das retrospektive Setting der Serie sowie die Tatsache, dass nur Patienten kaukasischer Abstammung eingeschlossen wurden. Trotz der Einschränkung einer geringen Stichprobengröße haben wir statistisch signifikante Ergebnisse in Bezug auf die mittlere BCVA nach 12- und 24-monatiger Nachbeobachtung erzielt. Unsere kleine Fallserie ist allerdings möglicherweise nicht repräsentativ für alle Patienten, die zur Behandlung der gleichen Erkrankung eine Ranibizumab-Monotherapie erhalten. Daher sind zur Beurteilung der funktionellen und anatomischen Ergebnisse in diesen Augen Studien mit größeren Kohorten erforderlich. Zudem wurde kein Versuch unternommen, die Atrophie mittels Fundusautofluoreszenz zu quantifizieren. Abgesehen von den genannten Einschränkungen ist die vorliegende Untersuchung unseres Wissens die längste retrospektive multizentrische Studie, in der Augen mit PM-bedingter CNV nur mit intravitrealen Ranibizumab-Injektionen behandelt wurden.

Insgesamt zeigt unsere Untersuchung, dass ein strenges PRN-Schema bei Patienten, die eine Langzeit-Monotherapie mit Ranibizumab erhalten, unter den Bedingungen der klinischen Praxis bei fast allen Augen zu einer gegenüber Studienbeginn unveränderten oder verbesserten BCVA nach neun Behandlungsjahren geführt hat.

Für die wissenschaftliche Untersuchung und die Erstellung des Artikels wurden keine finanzielle und materielle Unterstützung geleistet. Die Autoren haben keine Eigeninteressen an den in dieser Studie verwendeten Materialien.