Abstract
Molecular recognition events between proteins drive biological processes in living systems. However, higher levels of mechanistic regulation have emerged, in which protein-protein interactions are conditioned to small molecules. Despite recent advances, computational tools for the design of new chemically induced protein interactions have remained a challenging task for the field. Here we present a computational strategy for the design of proteins that target neosurfaces, that is, surfaces arising from protein-ligand complexes. To develop this strategy, we leveraged a geometric deep learning approach based on learned molecular surface representations and experimentally validated binders against three drug-bound protein complexes: Bcl2-venetoclax, DB3-progesterone and PDF1-actinonin. All binders demonstrated high affinities and accurate specificities, as assessed by mutational and structural characterization. Remarkably, surface fingerprints previously trained only on proteins could be applied to neosurfaces induced by interactions with small molecules, providing a powerful demonstration of generalizability that is uncommon in other deep learning approaches. We anticipate that such designed chemically induced protein interactions will have the potential to expand the sensing repertoire and the assembly of new synthetic pathways in engineered cells for innovative drug-controlled cell-based therapies.
Abstract aus Marchand A, Buckley S, Schneuing A, et al.: Targeting protein-ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool. Nature 2025;639:522–531.
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Olaf Strauß (Berlin)
Diagnostisch haben sich KI-Anwendungen schon in die Position als Beschleuniger klinischer Anwendungen gebracht. Eine der Studien mit Durchbruchcharakter wurde 2018 von Poplin et al. [1] publiziert. Hier reichten Fundusfotos von gesunden Personen und Patienten mit systemischen Erkrankungen, um klinische Parameter wie den mittleren arteriellen Blutdruck, den Body-Mass-Index (BMI), den Raucherstatus oder sogar das Geschlecht durch den Algorithmus «Google DeepMind» vorauszusagen.
Das Papier von Marchand et al. [2] demonstriert erfolgreiche Versuche, mithilfe von KI-gesteuertem molekularen Design sogenannte «Small Molecules» zu entwickeln, die auch noch hochgradig spezifisch ihre Wirkung zeigen können.
In der Augenheilkunde hat vor allem die Therapie durch molekular spezifische Therapeutika grundlegende Fortschritte zeigen können. Das bezieht sich nicht nur auf die Neutralisation des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) bei der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD). Gerade auf dem Gebiet der immunologischen Erkrankungen des Auges haben die sogenannten «Biologika» effiziente Wirkungen zeigen können. Diese Biologika basieren fast ausschließlich auf der Molekülstruktur von Antikörpern oder Antikörperfragmenten, die spezifisch das Zielmolekül neutralisieren können. Die gleiche Wirkung und Effizienz könnten sogenannte «Small Molecules» haben. Hier handelt es sich um relativ einfache, kleine organische Verbindungen, die viele Vorteile auf vielen Ebenen mit sich bringen können. Ein gutes Beispiel hierfür sind die molekularen Chaperone, wie zum Beispiel die 4-Phenylbuttersäure (4-PBA), die in der Behandlung der Alzheimer’schen Erkrankung eingesetzt wird. Ein anderes Beispiel ist «Trikafta», ein Präparat, das aus drei solcher «Small Molecules» besteht und bei der Mukoviszidose, einer Erbkrankheit, erfolgreich eingesetzt wird [3].
Das Potenzial dieser «Small Molecules» ist unbestritten, jedoch ist die Entwicklung therapeutisch geeigneter Substanzen schwierig. Es gibt bisher keine Modelle, die vorhersagen können, welche Substanz den gewünschten, molekular genauen Effekt erzielen kann. Der Weg zur wirksamen Substanz bestand bisher auf der Basis von Assays, die Aussagen mit Schlüsselcharakter für die entsprechende Erkrankung zulassen, sowie einem Screening von Molekülen aus Substanzbibliotheken mit zum Teil bis zu 1 Million Substanzen. Häufig müssen die Kandidaten, die aus dem Screening hervorgehen, noch durch gezielte Veränderungen in ihrer Spezifität und Effizienz weiterentwickelt werden. Marchand et al. [2] zeigen nun, auf welche Strukturen eines therapeutischen Targets eine KI angesetzt werden kann, um passgenaue und funktionell effektive Substanzen als Small Molecules zu designen. Ferner zeigen die Autoren, dass diese Substanzen spezifisch an Bcl-2 (induziert Apoptose), Progesteron oder PFL-1 (Proliferin, ein Molekül, das die Proliferation fördert) binden, aber auch im zellulären System wirken. Die weitere Verbreitung eines solchen KI-basierten Moleküldesigns könnte die Entwicklung neuer Therapien erheblich beschleunigen.
Fazit für die Klinik
Mit dem Paper von Marchand et al. wird ein «Proof-of-Principle» für das KI-basierte Design von Small Molecules als spezifische und effektive Therapeutika geliefert. Dieser Weg ließe sich sicherlich auf therapeutische Ziele in der Augenheilkunde ausdehnen und könnte somit die Entwicklung neuer Therapeutika beschleunigen.
Disclosure Statement
Der Autor hat in der Vergangenheit aktiv an Fortbildungen, die durch Bayer oder durch Novartis veranstaltet wurden, teilgenommen.
