Submakuläre Blutungen bei neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration: Eine Meta-Analyse und Meta-Regression über den Einsatz von tPA und Anti-VEGF

Submakuläre Blutungen (SMH) stellen eine schwere und verheerende Komplikation im Zusammenhang mit der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD) dar [1]. Das Vorhandensein von SMH führt zu einer raschen Verschlechterung der Sehschärfe und beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich [2]. Neben den direkten zytotoxischen Wirkungen auf die Netzhaut können SMH auch die wirksame Verabreichung und Wirkung einer gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Therapie behindern. Im Laufe der Jahre wurde eine Vielzahl von Behandlungsmodalitäten erforscht, darunter die pneumatische Verdrängung (PD), die Laserphotokoagulation und chirurgische Eingriffe [3]. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass die Kombination von rekombinantem Gewebeplasminogenaktivator (tPA) und Anti-VEGF-Wirkstoffen einen synergistischen Ansatz bei der Behandlung dieser komplexen Erkrankung bieten könnte [4]. tPA ist für seine fibrinolytischen Eigenschaften bekannt, die die Auflösung von Blutgerinnseln erleichtern und dadurch die Verdrängung von submakulärem Blut unterstützen [5]. Andererseits hemmen Anti-VEGF-Wirkstoffe die angiogenen Faktoren, die für die Neovaskularisierung der Aderhaut verantwortlich sind, die der nAMD zugrunde liegt [6]. Diese doppelte Wirkstrategie befasst sich sowohl mit den ursächlichen als auch mit den Folgeaspekten der Krankheit und bietet einen umfassenden Behandlungsansatz. Trotz des vielversprechenden Potenzials dieser kombinierten Modalität gibt es nach wie vor nur wenige solide, aggregierte Daten, um ihr Wirksamkeitsprofil endgültig zu bestimmen. Die Verabreichungsmethode – entweder die invasivere Pars-plana-Vitrektomie (PPV) für die subretinale tPA-Verabreichung oder der weniger invasive intravitreale Ansatz – wird noch diskutiert. Die relative Wirksamkeit dieser Strategien bedarf weiterer Klärung und erfordert eine systematischere Forschung. Die Wahl zwischen diesen Ansätzen hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter die Größe und Lage der SMH, der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten und die Expertise des Chirurgen. Unsere Meta-Analyse zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen, indem sie prospektive und retrospektive Studien systematisch überprüft, in denen der kombinierte Einsatz von tPA und Anti-VEGF bei der Behandlung von SMH als Folge von nAMD untersucht wurde. Mithilfe eines Meta-Regressionsansatzes versuchen wir, die folgenden klinisch relevanten Fragen zu beantworten:

1) Gibt es einen Nutzen der Kombination von tPA und Anti-VEGF-Therapie für Patienten mit SMH aufgrund von nAMD?

2) Was ist effektiver: die PPV für die subretinale tPA-Verabreichung oder ein weniger invasiver intravitrealer Ansatz?

3) Sollten die Anti-VEGF-Wirkstoffe auf die gleiche Weise gegeben werden, wenn tPA subretinal verabreicht wird?

Diese Übersichtsarbeit, Meta-Analyse und Meta-Regression entsprechen den PRISMA-Richtlinien und stehen im Einklang mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki [7]. Suchanfragen wurden in Ovid MEDLINE, Embase und der Cochrane Library für den Zeitraum von Januar 2006 bis September 2023 durchgeführt. Die primären Schlüsselwörter, die diese Suche leiteten, umfassten «submacular hemorrhage, sub-macular hemorrhage, SMH; recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA, rtPA, r-tPA, rTPA, tPA» zusammen mit den Begriffen «anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF, ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, bevacizumab».

Artikel wurden zunächst anhand von Titeln und Abstracts gescreent, gefolgt von einer umfassenden Volltextüberprüfung. Wir konzentrierten uns ausschließlich auf Studien, die kombinierte Anti-VEGF- und tPA-Interventionen für SMH bei nAMD-Patienten untersuchten. Randomisierte klinische Studien sowie prospektive und retrospektive klinische Studien aus der Praxis wurden eingeschlossen. Es wurden nur Studien berücksichtigt, die in begutachteten Fachzeitschriften und in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Studien, die nicht die Mindestanforderungen an Daten für eine effektive Bewertung der Effektstärke erfüllten, sowie solche, die doppelte Daten präsentierten, wurden ausgeschlossen. Die Gutachter (D.M. und S.M.) arbeiteten unabhängig voneinander, um Artikel zu sichten und auszuwählen. Unstimmigkeiten zwischen den Entscheidungen der beiden Gutachter wurden von einer dritten Person (D.V.) beigelegt.

Daten wurden mithilfe eines standardisierten Formulars extrahiert und zusammengefasst. Dieses Formular umfasste Schlüsseldetails wie den Namen des Erstautors, das Erscheinungsjahr, das Herkunftsland, das Studiendesign, die Anzahl der Teilnehmer und wesentliche Daten zur Studienpopulation (einschließlich Alter, Geschlecht, Dauer der SMH, Ausgangsvisus, Größe der SMH und spezifische Interventionsmaßnahmen). Das primäre Wirksamkeitsziel war die Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) vom Ausgangswert bis 1 Monat (frühe Ergebnisse) und 6 Monate (späte Ergebnisse) nach der Intervention. Für Studien ohne Daten über 6 Monate wurde das BCVA-Ergebnis zum nächstgelegenen Follow-up-Zeitpunkt in der Analyse verwendet. Die BCVA wurde mithilfe der logMAR-Skala angegeben. Sekundäre Messgröße war die Häufigkeit einer erfolgreichen SMH-Verdrängung. Die Newcastle-Ottawa-Skala (NOS) wurde verwendet, um die methodische Qualität und das Risiko für Bias der eingeschlossenen Studien zu bewerten [8].

Das Hauptziel der vorliegenden Meta-Analyse war es, eine gepoolte Schätzung für die Wirksamkeit abzuleiten, definiert als Veränderung der BCVA vom Ausgangswert. Bei Bedarf wurden die Variablen von Interesse in logMAR-BCVA-Werte umgewandelt [9]. Fixed-Effects- und Random-Effects (Zufallseffekte)-Modelle wurden verwendet, um Schätzungen zu erstellen. Heterogenität wurde mithilfe der I2-Statistik bewertet [10]. Publikationsverzerrung wurde durch lineare Regression nach Egger und mit Trichterplots visualisiert. Anschließend wurde eine Meta-Regressionsanalyse vorgenommen. Primäre Moderatoren wurden auf der Grundlage vorhandener Evidenz vorab ausgewählt. Moderatorvariablen, die in der Meta-Regression enthalten waren, umfassten den Ausgangs-BCVA, das durchschnittliche Alter zu Beginn, die durchschnittliche SMH-Dauer sowie spezifische Interventionsmaßnahmen wie die Lokalisation der tPA- und Anti-VEGF-Verabreichung.

Die erste Suche ergab 257 Berichte. Nach Sichtung der Titel und Abstracts sowie nach der Entfernung von Duplikaten wurden 66 potenziell relevante Artikel identifiziert. Die Volltexte dieser Artikel wurden anschließend extrahiert und gründlich auf ihre Eignung hin überprüft. Letztendlich wurden in die endgültige Analyse 22 Studien einbezogen, die insgesamt 29 verschiedene Patientenpopulationen beschrieben, die die Einschlusskriterien erfüllten. Das Flussdiagramm, das den Auswahlprozess darstellt, ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Charakteristika der 29 Populationen, die für die statistische Analyse ausgewählt wurden, sind in Tabelle 1 [11‒32] detailliert aufgeführt. Einige dieser Studien umfassten mehrere heterogene Gruppen; für die Zwecke dieser Analyse wurde jede Gruppe als eigenständige Population behandelt. Die meisten der eingeschlossenen Studien waren Beobachtungs- oder Real-World-Studien, gekennzeichnet durch 1-armige interventionsbasierte Designs und retrospektive Krankenaktenstudien. Unter den 22 Studien handelte es sich bei 1 um eine randomisierte klinische Studie, bei 1 um eine prospektive Kohortenstudie und bei 20 um retrospektive Kohortenstudien. Die Stichprobengröße in diesen Studien variierte erheblich, von 3 bis 64 Augen, insgesamt wurden 781 Augen eingeschlossen.

Um die klinische Wirksamkeit der kombinierten tPA- und Anti-VEGF-Therapie bei Patienten mit SMH aufgrund einer nAMD zu bewerten, führten wir 3 separate Meta-Analysen durch. Diese konzentrierten sich auf Unterschiede in den Nachbeobachtungszeiträumen, wobei speziell zwischen frühen und späten Ergebnissen sowie der Rate der erfolgreichen Verdrängung der SMH unterschieden wurde. Eine bemerkenswerte Heterogenität kennzeichnete die 1-Monats-Follow-up-Studien (I² = 82,255%; p < 0,001), was zur Anwendung eines Random-Effects-Modells führte. Dieses Modell deckte eine signifikante Verbesserung der BCVA auf, dokumentiert durch eine Änderung um −0,379 logMAR (95%-Konfidenzintervall (KI): −0,494; −0,265; p < 0,001) (Abb 2). Auch in den späten Follow-up-Befunden konnte eine ausgeprägte Heterogenität festgestellt werden (I² = 92,638%; p < 0,001), was zur Einführung eines weiteren Zufallseffekte-Modells führte. Diese anschließende Analyse markierte eine Veränderung von −0,474 im logMAR (95%-KI: −0,560; −0,389; p < 0,001) (Abb 3). Bei der Bewertung der langfristigen Raten erfolgreicher SMH-Verdrängung wurde eine moderate Heterogenität beobachtet (I² = 58,997%; p < 0,001), was die fortgesetzte Verwendung des Random-Effects-Modells rechtfertigte. Dies ergab eine Erfolgsquote von 86% bei der SMH-Verdrängung (95%-KI: 76–93%) (Abb 4). Eine Leave-one-out-Sensitivitätsanalyse bestätigte die Robustheit dieser Ergebnisse, da keine einzelne Studie einen wesentlichen Einfluss auf die Gesamteffektgröße hatte. Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass die Kombination von tPA und Anti-VEGF-Therapie die Sehschärfe von nAMD-Patienten mit SMH wirksam verbessert.

Unter Verwendung einer Meta-Regression haben wir die Wirksamkeit eines chirurgischen Ansatzes, der die PPV mit subretinalem tPA, PD und Anti-VEGF kombiniert, im Vergleich zu einer minimal-invasiven Strategie mit intravitrealem tPA, PD und Anti-VEGF evaluiert. Nach 1 Monat ergab die Analyse keinen statistisch signifikanten Unterschied (p = 0,173), allerdings mit einer leichten Tendenz zum chirurgischen Eingriff, was durch einen logMAR-Koeffizienten von −0,18 belegt wird (95%-KI: −0,43; +0,08) (Abb 5a). Eine erweiterte Analyse der Langzeitergebnisse spiegelte diese Ergebnisse wider und konnte keinen wesentlichen Unterschied feststellen (p = 0,976) (Abb. 5b). Die Erfolgsquote bei der SMH-Verdrängung unterschied sich zwischen den beiden Techniken nicht wesentlich (p = 0,721).

Wir haben die Meta-Regression angewendet, um eine weitere wichtige klinische Frage zu beantworten: Ist ein subretinaler Anti-VEGF-Wirkstoff bei Patienten, die subretinales tPA und eine PPV erhalten, überlegen gegenüber einem intravitrealen Anti-VEGF-Wirkstoff? In einer Analyse von 498 Augen aus 18 verschiedenen Populationen, die mit subretinalem tPA behandelt wurden, wurde zu keinem Zeitpunkt, weder zum frühen (p = 0,6) noch zum späten (p = 0,65), ein signifikanter statistischer Unterschied beobachtet. Der Langzeitkoeffizient betrug −0,06 logMAR (95%-KI: −0,29; +0,17) (Abb 6), was auf eine nicht signifikante Präferenz für die intravitreale Verabreichung hinweist.

Andere Moderatoren, Mehrere zusätzliche Moderatorvariablen wurden auf ihren potenziellen Einfluss auf die Ergebnisse untersucht. Dazu gehörten der Anteil des weiblichen Geschlechts, das durchschnittliche Ausgangsalter, das Intervall bis zur Operation, das spezifische Anti-VEGF-Medikament, das verabreicht wurde, und die Art des Gases, das für die PD verwendet wurde. Keiner dieser Faktoren zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Studien­ergebnisse.

In der vorliegenden Meta-Analyse wurde eine Asymmetrie im Trichterdiagramm festgestellt. Eggers lineare Regression (Achsenabschnitt = −3,66; p < 0,001) und Beggs Rangkorrelationstest (Kendalls τ = −0,276; p = 0,003) deuten ebenfalls auf das Vorliegen eines Publikationsbias hin. Nachdem fehlende Studien im Trichterdiagramm ergänzt wurden, führte die Anpassung der Effektgröße zur möglichen Publikationsbiaskorrektur mittels der Trim-and-Fill-Methode zu einer verringerten, jedoch immer noch hochsignifikanten Schätzung des Unterschieds im gepoolten Mittel (bereinigt = −0,36 logMAR; 95%-KI: −0,44; −0,28; p < 0,0001). Eine Technik zur Entfernung einer Studie und eine Technik zur kumulativen Meta-Analyse wurden verwendet, um den potenziellen Einfluss des Effekts kleiner Studien zu bewerten. Beide Techniken zeigen negative Ergebnisse.

SMH stellen eine der visuell verheerendsten Augenerkrankungen dar, die als Komplikation einer nAMD auftreten. Die akkumulierte Ansammlung von Blut unter der Fovea führt zu irreversiblen Schäden an den Photorezeptoren und den Zellen des retinalen Pigmentepithels, was häufig zu einer dauerhaften Sehbeeinträchtigung führt, wenn sie unbehandelt bleibt [1]. Die Behandlung von SMH bei nAMD bleibt aufgrund des Mangels an großen kontrollierten klinischen Studien zur Bewertung optimaler Behandlungsansätze eine klinisch herausfordernde Situation [10‒31]. Diese Meta-Analyse unterstützt nachdrücklich die Anwendung einer kombinierten tPA- und Anti-VEGF-Therapie bei SMH von Patienten mit nAMD. Die gepoolte Analyse von 29 Populationen zeigte statistisch signifikante Verbesserungen der BCVA kurzfristig um 0,38 logMAR und langfristig um 0,47 logMAR. Zusätzlich beobachteten wir eine Erfolgsrate von 86% bei der Verdrängung der SMH. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Forschungen überein, die die synergistischen Vorteile der fibrinolytischen Eigenschaften von tPA und der antiangiogenen Wirkungen von VEGF-Inhibitoren bei der umfassenden Behandlung von SMH befürworten [4]. Eine Schlüsselerkenntnis ist, dass die Methode der tPA-Verabreichung, ob subretinal oder intravi­treal, die visuellen Ergebnisse nicht signifikant beeinflusst hat. Diese Erkenntnis steht im Einklang mit früheren Studien, die nahelegen, dass, obwohl die subretinale Verabreichung von tPA möglicherweise gezielter ist, dies nicht zwangsläufig zu höheren Erfolgsraten oder besseren visuellen Ergebnissen im Vergleich zur intravitrealen Verabreichung führt [29‒31]. Allerdings konnte unsere aggregierte Datenanalyse individuelle Faktoren wie Blutungsgröße und Chronizität, die die klinische Entscheidungsfindung beeinflussen können, nicht berücksichtigen. Ein entscheidender Aspekt, den unsere Studie nicht bewertet hat, ist die Größe der SMH, ein Element, das in der bestehenden Literatur als entscheidend für die Auswahl der therapeutischen Strategie hervorgehoben wird. Die Empfehlungen des Konsensusdokuments der Vision Academy befürworten speziell die chirurgische Intervention mit subretinaler tPA-Verabreichung und Anti-VEGF-Injektion vor allem für schwere Fälle von SMH, wobei die Entscheidung auf Faktoren wie der Dicke und Lage der Blutung basiert [33]. In Bezug auf dieses Thema zeigte eine Subanalyse der STAR-Studie den Einfluss von Größe und Dicke der SMH auf die Behandlungsergebnisse. Die Erkenntnisse deuteten darauf hin, dass die Größe und Dicke der SMH keinen signifikanten Einfluss auf die relative Wirksamkeit von PPV mit subretinalem tPA, PD und intravitrealem Ranibizumab versus PD mit intravitrealem tPA und Ranibizumab haben, was darauf hindeutet, dass diese morphologischen Merkmale der SMH möglicherweise keine Behandlungswahl vorschreiben [18]. In Zukunft sind größere Studien erforderlich, um genauer zu untersuchen, ob Indikatoren für die Schwere der Blutung die optimale Patientenauswahl für unterschiedliche tPA-Ansätze anleiten können. Bei Patienten, die mit subretinalem tPA behandelt wurden, hatte auch der Ort der Anti-VEGF-Verabreichung keinen Einfluss auf die Ergebnisse der Sehschärfe, obwohl eine nichtsignifikante Tendenz zur intravitrealen Injektion beobachtet wurde. Darüber hinaus sollte beachtet werden, dass die optimale Dosierung und das optimale Volumen der Anti-VEGF-Wirkstoffe für die subretinale Verabreichung unklar bleiben, was einen Ansatz für zukünftige pharmakokinetische Forschung darstellt.

Obwohl dies über die Ziele dieser Meta-Analyse hinausgeht, ist es ratsam, bei der Bestimmung der geeignetsten therapeutischen Wahl auch das Sicherheitsprofil der beiden Ansätze zu berücksichtigen. In Bezug auf das Vorkommen von schwerwiegenden Komplikationen wiesen Patienten, die mit PPV und subretinalem tPA behandelt wurden, rezidivierende SMH in 0–22%, Glaskörperblutungen in 0–20% und Netzhautablösungen in 0–11,8% der Fälle auf. Patienten, die eine intravitreale tPA-Injektion erhielten, zeigten rezidivierende SMH in 0–13,6%, Glaskörperblutungen in 0–25% und Netzhautablösungen in 0–5% der Fälle [4]. Diese enorme Variabilität bei den Komplikationsraten unterstreicht die dringende Notwendigkeit einer sorgfältigen Bewertung des Risiko-Nutzen-Verhältnisses jeder Methode, um sicherzustellen, dass therapeutische Entscheidungen auf die individuellen Umstände des Patienten zugeschnitten sind. Im Rahmen der Sicherheitsbewertungen verdienten die Daten aus der randomisierten STAR-Studie Aufmerksamkeit. In der PPV-Gruppe, die mit subretinalem tPA behandelt wurde, wurden unerwünschte Ereignisse in einer Rate von 27% berichtet, darunter Netzhautablösung (9%), Glaskörperblutung (11%) und rezidivierende SMH (4%). Im Gegensatz dazu entsprach in der Gruppe, die intravitreale tPA-Injektionen und PD erhielt, das Gesamtvorkommen unerwünschter Ereignisse dem der PPV-Gruppe mit 27%, mit spezifischen Vorkommen von Glaskörperblutung (11%) und rezidivierenden SMH (14%); Fälle von Netzhautablösung wurden nicht beobachtet [18]. Über die klinischen Ergebnisse hinaus ist es auch entscheidend, die Auswirkungen der Behandlung auf die Lebensqualität zu berücksichtigen. Trotz Verbesserungen bei der Sehschärfe und im Blutungsmanagement wurde gezeigt, dass keiner der Ansätze die Lebensqualität über 6 Monate signifikant verbessert [18]. Die Limitationen dieser Meta-Analyse umfassen die Heterogenität zwischen den Studien, das Risiko des ökologischen Fehlschlusses, bei dem Gruppen-Assoziationen möglicherweise nicht die Beziehungen auf individueller Ebene widerspiegeln, sowie ein potenzieller Publikationsbias. Darüber hinaus erkennen wir die postoperative Positionierung als potenzielle Variable von Interesse an, die die Behandlungsergebnisse beeinflussen könnte. Ihre Integration in unsere Meta-Analyse wurde jedoch durch die erhebliche Variabilität der postoperativen Positionierungsprotokolle in den eingeschlossenen Studien sowie durch einen Mangel an detaillierten, standardisierten Informationen behindert. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit großer prospektiver klinischer Studien mit strengen Einschlusskriterien, um die Variabilität zu reduzieren. In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, dass die TIGER-Studie darauf abzielt zu untersuchen, ob die SMH-Chirurgie in Kombination mit subretinalem tPA und intravitrealem Gas einen größeren Nutzen bietet im Vergleich zu alleiniger Anwendung von VEGF-Inhibitoren bei der Behandlung von SMH aufgrund von nAMD, wobei die Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Forschungsbemühungen dieser Art sind entscheidend, um individualisierte Behandlungsrichtlinien zu entwickeln, die morphologische SMH-Merkmale und optimierte, personalisierte pharmakotherapeutische Protokolle integrieren [34]. Dieser Ansatz der Präzisionsmedizin könnte zu besseren Sehergebnissen für Patienten mit dieser schweren Komplikation der nAMD führen. Zusammenfassend liefern unsere Ergebnisse Evidenz zur Unterstützung einer kombinierten tPA- und Anti-VEGF-Therapie zum Management von SMH bei Patienten mit nAMD. Obwohl kein wesentlicher Unterschied zwischen den chirurgischen und intravitrealen tPA-Ansätzen festgestellt wurde, wird eine individualisierte Entscheidungsfindung empfohlen, die Patientenfaktoren integriert. Weitere Forschung sollte die Limitationen der aggregierten Datenanalyse angehen und Behandlungsprotokolle optimieren.

Eine Ethikerklärung ist nicht zutreffend, da diese Studie ausschließlich auf veröffentlichter Literatur basiert.

Daniele Veritti: Berater für Bayer, Novartis und Roche; Valentina Sarao: Beraterin für I-Care; Deborah Martinuzzi und Sara Menzio: keine Interessenkonflikte zu erklären; Paolo Lanzetta: Berater für Aerie, Allergan, Apellis, Bausch & Lomb, Bayer, Biogen, Boehringer Ingelheim, I-Care, Genentech, Novartis, Ocular Therapeutix, Outlook Therapeutics und Roche. Finanzierungsquellen

Diese Studie wurde von keinem Sponsor oder Geldgeber unterstützt.

Daniele Veritti, Valentina Sarao, Deborah Martinuzzi, Sara Menzio und Paolo Lanzetta haben die vier Kriterien der Autorschaft gemäß den Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) erfüllt. Alle Autoren haben wesentlich zu einem oder mehreren der folgenden Aspekte des Manuskripts beigetragen: Konzeption der Studie, Datenerhebung, statistische Analyse, Entwurf, Überarbeitung auf intellektuellen Gehalt und endgültige Genehmigung.

Alle generierten Daten sind in diesem Paper enthalten. Weitere Anfragen richten Sie bitte an den Korrespondenzautor.

Veritti D, Sarao V, Martinuzzi D, Menzio S, Lanzetta P: Submacular hemorrhage during neovascular age-related macular degeneration: a meta-analysis and meta-regression on the use of tPA and anti-VEGFs. Ophthalmologica. 2024;247(3):191–202 (doi: 10.1159/000537939) © 2024 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel (Übersetzung).