Arzneimittelzulassung zur Behandlung der geografischen Atrophie: Wie wir dorthin kamen, wo wir heute stehen, und welchen Weg wir nun einschlagen müssen,

Am 17. Februar 2023 erteilte die U.S. Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung von Pegcetacoplan (Syfovre, Apellis Pharmaceuticals), ein gegen die Komplement-Komponente 3 (C3) gerichtetes pegyliertes Peptid, zur «Behandlung der geografischen Atrophie (GA) infolge einer altersbedingten Makuladegeneration (AMD)» [1]. Die Zulassung beruhte auf den Ergebnissen von 2 klinischen Phase-3-Studien, in denen Pegcetacoplan zu einer Verringerung des Wachstums des GA-Läsionsbereichs um 22% (OAKS-Studie, in der der primäre Wirksamkeitsendpunkt erreicht wurde) bzw. um 12% (DERBY-Studie, in der der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht wurde) führte, wenn das Präparat monatlich über einen Zeitraum von 12 Monaten verabreicht wurde. Nachuntersuchungsdaten nach 24 Monaten zeigten in den beiden Studien, in denen Pegcetacoplan monatlich injiziert wurde, eine Verringerung der Wachstumsrate des GA-Läsionsbereichs um 22% bzw. 19% vom Ausgangswert bis 24 Monate danach [1, 2]. In der laufenden Erweiterungsstudie GALE zeigte sich eine weitere Verringerung der GA-Wachstumsrate bei den behandelten Patienten von Monat 24 bis 30 [3]. Im Herbst 2023 erteilte die FDA die Zulassung eines zusätzlichen Anti-Komplement-Medikaments für GA, das pegylierte RNA-Aptamer Avacincaptad Pegol, das auf den Komplementfaktor C5 abzielt [4]. Die Avacincaptad-Zulassung basierte auf den Ergebnissen der klinischen Phase-3-Studien GATHER1 und GATHER2, in denen sich eine Abnahme des Wachstums der GA-Läsionsfläche um 27% bzw. 14% bei monatlicher Behandlung über 12 Monate zeigte [5, 6]. Im Gegensatz zu früheren Zulassungen von Medikamenten gegen die neovaskuläre AMD, bei denen die Sehschärfe den primären Endpunkt darstellte [7‒9], verlangte die FDA keinen Nachweis eines funktionalen Nutzens zwischen den Studienarmen, bei denen eine Behandlung erfolgte, und den Kontrollarmen, etwa einen Unterschied in der Sehschärfe, der Skotomgröße oder der Lesegeschwindigkeit. Da mehrere vorherige Studien zur Komplementmodulation bei der GA bei AMD scheiterten [10, 11] und angesichts der bescheidenen Wirkung von Pegcetacoplan und Avacincaptad auf die GA-Ausbreitungsraten, wurde von uns in dieser perspektivischen Arbeit untersucht, 1) wie die FDA dazu kam, die GA-Ausbreitung als primären Studienendpunkt festzulegen, 2) welche Diskrepanz zwischen der GA-Ausbreitung und den Ergebnissen bei der Sehschärfe in den Studien zu Pegcetacoplan und Avacincaptad Pegol bestanden, 3) welche Implikationen sich für das künftige Design klinischer GA-Studien ergeben und 4) welche alternativen therapeutischen Wege außerhalb des Komplementwegs in zukünftigen GA-Studien untersucht werden sollten.

Die Identifizierung eines erzielbaren und klinisch relevanten Endpunkts bei GA gestaltete sich schwierig. Da ein Verlust der Sehschärfe bei der Entwicklung der GA oftmals erst spät eintritt, können bereits substanzielle Regionen der Makula verloren sein, bevor die Sehschärfe im Sehzentrum betroffen ist. Eine Heranziehung der Sehschärfe in einer GA-Studie als primärer Outcome würde die Dauer der Studie daher weit über einen realistischen Zeitrahmen für die meisten groß angelegten, randomisierten klinischen Studien hinaus verlängern [12]. Darüber hinaus fällt der Sehverlust bei GA-Patienten sehr unterschiedlich aus, wobei sich in früheren Berichten eine mittlere Abnahme der Sehschärfe von 6,2 Buchstaben über 12 Monate hinweg zeigte, dies jedoch bei einer Varianz von ±15,6 Buchstaben [13]. Bei Augen mit einem Sehvermögen von 20/80–20/500 und fovealer GA-Beteiligung kann sich die Sehschärfe jedoch tatsächlich verbessern, da für die Scharfstellung exzentrische bevorzugte Netzhautstellen (PRL) entdeckt und genutzt werden, insbesondere wenn das andere Auge eine plötzliche Veränderung der Sehschärfe aufweist [14].

Die GA-Ausbreitung führt jedoch zu dichten Skotomen über der Atrophieregion [15], wodurch Aktivitäten des täglichen Lebens, insbesondere das Lesen, unabhängig von der zentralen Sehschärfe beeinflusst werden können. So korreliert die maximale Lesegeschwindigkeit bei AMD-Patienten mit GA beispielsweise stark mit der Größe des atrophischen Bereichs, unabhängig davon, ob bei der GA eine foveale Beteiligung besteht oder nicht [16].

Diese Daten bildeten die Grundlage für die Diskussionen mit der FDA im Jahr 2006 und führten zum ersten offenen Symposium über die Endpunkte und Strategien für die klinischen Studien, das gemeinsam vom National Eye Institute (NEI) und der FDA abgehalten wurde [17]. Bei dieser Sitzung diskutierten Vertreter dieser beiden Bundesbehörden sowie Vertreter der Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS), Universitätswissenschaftler und Klinikärzte und weitere Teilnehmer unter anderem über die Frage, wie neue Behandlungen der AMD am besten evaluiert werden können [17]. In mehreren Präsentationen wurden auf diesem Symposium die Auswirkungen der Ausbreitung der GA-Region auf verschiedene Kennzahlen zur Messung des Sehvermögens detailliert vorgestellt. Die Teilnehmer beschäftigten sich auch mit den verfügbaren Daten, aus denen hervorgeht, dass sowohl die Farbfundusfotografie [18] als auch die Fundusautofluoreszenz (FAF)-Bildgebung [19] Anwendung finden können, um die Region des absoluten Skotoms, das mit den GA-Läsionen in Zusammenhang steht, verlässlich zu quantifizieren. Nach ausführlichen Diskussionen stimmte die FDA zu, dass ein akzeptabler klinischer Endpunkt bei der GA in der Rate oder im Ausmaß des anatomischen Fortschreitens der GA in den jeweiligen Behandlungs- und Placebogruppen bestehen könnte. Es bestand ein explizites Einverständnis darüber, dass dieser Unterschied auch ohne Dokumentation eines Unterschieds beim Sehvermögen einen klinisch relevanten Outcome darstellen würde. Im Rahmen des Workshops/Symposiums zu den klinischen Endpunkten erklärte der Supervisory Medical Director for Ophthalmology der FDA ausdrücklich, dass «die FDA [eine Reihe verschiedener] Endpunkte für klinische Studien in Betracht ziehen würde, der Auftraggeber der Studie jedoch die klinische Relevanz der neuen Endpunkte begründen müsste» [17].

Obwohl die Veränderung der Sehschärfe bei klinischen Tests für neue Netzhautmedikamente häufig der primäre Endpunkt ist, ist die Zulassung eines Medikaments ausschließlich auf Grundlage anatomischer Ergebnisse kein Einzelfall. So wurden in den Studien zum Ganciclovir-Implantat bei Cytomegalovirus (CMV)-Retinitis keine Endpunkte im Hinblick auf die Sehschärfe gefordert, da schon frühere Daten in belastbarer Weise ergaben, dass eine Ausbreitung der CMV-Retinitis zu einem signifikanten Sehverlust führt [20]. Daher wurde die Zeitverzögerung des Fortschreitens der Retinitis von 15 auf 226 Tage durch das Ganciclovir-Implantat als klinisch wichtiges Ergebnis angesehen [21]. In ähnlicher Weise wurde für die Zulassung von Ranibizumab zur Behandlung der diabetischen Retinopathie (DR) [22] kein Nachweis eines direkten Nutzens für die Sehschärfe gefordert. Bei Ranibizumab zeigte sich jeweils eine 2- oder 3-stufige Verringerung des Schweregrades der DR (DRSS) von 23% bzw. 14% über 24 Monate [23]. Da der DRSS mit dem künftigen Risiko eines schweren Sehverlustes korreliert [24], wurde angenommen, dass dieser Behandlungseffekt auch ein klinisch relevantes Ergebnis darstellt.

Die Ergebnisse der Pegcetacoplan-Studie ermöglichen es, die Annahme, dass eine Verzögerung des Fortschreitens der GA zu klinisch relevanten Ergebnissen im Hinblick auf das Sehvermögen führt, zu überprüfen. Während sich aus den Ergebnissen der OAKS- und DERBY-Studien nach 24 Monaten eine Verringerung der GA-Ausbreitungsrate um etwa 20% bei Patienten ergab, die mit Pegcetacoplan behandelt wurden, betrug der mittlere Sehschärfeverlust jeweils 7,0, 7,9 bzw. 8,8 Buchstaben in den Gruppen «Placebo», «monatlich» und «2-monatlich» [25]. Angesichts des Umstandes, dass 31% der GA-Patienten mit gutem Sehvermögen nach 24 Monaten einen Sehschärfeverlust im Umfang von 15 Buchstaben aufweisen [26], überraschte es ein wenig, dass sich aus keiner der beiden Studien ein Nutzen im Hinblick auf die zahlreichen vorab festgelegten primären oder sekundären Seh-/Funktionsergebnisse, einschließlich des Functional Reading Independence Index und der mittleren Schwellenempfindlichkeit bei der Mikroperimetrie, ergab. Als am überraschendsten erwies sich, dass Pegcetacoplan auch keinen Einfluss auf die maximale Lesegeschwindigkeit hatte, eine wichtige funktionale Kennzahl, die sich typischerweise gleichförmig mit der GA-Größe verändert [25]. Ein ähnlich ausbleibender Nutzen bei vorab festgelegten sekundären visuellen (funktionalen) Outcomes wurde bei den Ergebnissen der klinischen Phase-3-Studie zu Avacincaptad festgestellt, einschließlich der Sehschärfe im Standardfall und bei schlechten Lichtverhältnissen [5, 6].

Welche möglichen Erklärungen bestehen für die Diskrepanz zwischen der Verringerung des GA-Wachstums und dem ausbleibenden Nutzen für das Sehvermögen, insbesondere für die Lesegeschwindigkeit? Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Lokalisation der GA für die Lesegeschwindigkeit genauso wichtig oder wichtiger sein kann als die Größe des Skotoms [16, 27]. Zum Beispiel korrelieren Skotome aufgrund einer GA über dem Fixationspunkt mit schnelleren Leseraten, während Skotome links vom Fixationspunkt mit langsameren Lesegeschwindigkeiten (in der englischen Sprache) einhergehen.

Die retrospektive Analyse der Chroma- und Spectri-Studien [10] zur GA durch Chakravarthy und Co-Autoren ergab zudem, dass die Beziehung zwischen der GA und den funktionalen Ergebnissen abhängig von der Beschaffenheit der jeweiligen Läsion, einschließlich ihrer Lokalisation, variierte [28]. Läsionen mit unterschiedlichen GA-Wachstumsraten zeigten eine Auftrennung in der Kurve des Sehschärfeverlusts bei Testpatienten mit unifokalen, jedoch nicht bei solchen mit multifokalen Läsionen. Die signifikanteste Korrelation zwischen den GA-Ausbreitungsraten und einem Sehschärfeverlust wurde bei Augen mit subfovealen unifokalen Läsionen beobachtet. Eine subfoveale, unifokale GA-Läsion mit einer Wachstumsrate von 1,7 mm2/Jahr ging mit einem Verlust von 15 Buchstaben nach 96 Wochen einher, während die gleiche Läsion mit einer GA-Wachstumsrate von 1,2 mm²/Jahr zu einem Verlust von 3 Buchstaben nach 96 Wochen führte. Das Verständnis der Auswirkungen von Pegcetacoplan auf ähnliche Testgruppen in den DERBY- und OAKS-Studien wird eine wichtige Post-hoc-Analyse darstellen, die den Ophthalmologen bei der Auswahl der Patienten mit dem größten Potenzial für einen therapeutischen Nutzen helfen könnte. Darüber hinaus wird bei GA-Patienten mit guter Sehschärfe die Identifizierung von Merkmalen, die unabhängig von den GA-Ausbreitungsraten einen Sehverlust prognostizieren können, für die Patientenauswahl in künftigen klinischen Studien von entscheidender Bedeutung sein, wie kürzlich von Dr. Chakravarthy und Dr. Lad betont wurde [29].

Andere Erklärungen für die Diskrepanz zwischen der GA-Expansion und den Outcomes bei der Sehschärfe in den Studien zu Pegcetacoplan und Avacincaptad könnten auf die Messung der strukturellen Endpunkte bei GA zurückzuführen sein. Die FAF stellt die Standardmetrik dar, die von der FDA bei der Evaluierung der GA-Ausbreitung eingesetzt wird. Der Zusammenhang zwischen der Funktion und einer veränderten Autofluoreszenz an der GA-Grenze ist jedoch immer noch nicht verstanden [30]. Darüber hinaus scheinen Pegcetaoplan und Avacincaptad das Risiko einer choroidalen Neovaskularisation zu erhöhen, die die FAF-Eigenschaften verändern und die Messung der GA-Ausbreitungsrate beeinträchtigen kann. Schließlich kann die Komplementblockade die durch Immunzellen vermittelte Entfernung von hyperautofluoreszierendem krankem und nichtfunktionalem RPE (retinalem Pigmentepithel) an der GA-Grenze verringern [31], was den Anschein einer verminderten GA-Ausbreitung erweckt, jedoch nicht mit einem funktionalen Nutzen einhergeht. Künftige klinische Studien könnten sich auf eine Kombination der FAF mit der optischen Kohärenztomografie (OCT) konzentrieren, um so die GA-Ausbreitungsrate zu bestätigen [32]. Zu den jüngsten Fortschritten bei der sensitiven und exakten Erkennung des Fortschreitens einer GA mittels OCT zählen der Verlust der Ellipsoid-Zone (EZ) und Hypertransmissionsdefekte bei der En-face-Bildgebung [33‒35].

Während die FDA erklärt hat, dass andere strukturelle Endpunkte wie etwa die Erhaltung der Photorezeptoren in klinischen Studien zur GA genutzt werden können [36], könnte es sein, dass aus Verlaufsstudien abgeleitete Struktur-Funktions-Beziehungen [37] im Netzhautgewebe, das krankheitsmodifizierenden Therapien ausgesetzt ist, nicht konstant bleiben. So zeigte sich beispielsweise in der Phase-2-Studie ARCHER mit ANX007, einem Anti-C1q-Fab-Fragment, eine signifikante Verringerung bei der mehrfachen Bestimmung des Verlusts der Sehschärfe nach 12 Monaten in den Behandlungsgruppen, obwohl keine statistisch signifikante Verringerung der GA-Ausbreitung zu verzeichnen war [38]. Im Gegensatz dazu zeigte sich in der ergänzenden Analyse der OCT-Daten aus der Phase-2-Studie FILLY mit Pegcetacoplan eine signifikante Verringerung der Ausdünnung der Photorezeptoren bei den monatlich behandelten Patienten im Vergleich zu den Placebo-Patienten [39, 40], obwohl kein Nutzen für die vorab festgelegten funktionalen Outcomes bestand. Da jeder für eine klinische Studie gewählte strukturelle Outcome potenziell anfällig für Diskrepanzen zwischen Struktur und Funktion ist, wäre es ideal, wenn die Zulassung eines Arzneimittels, die allein in einem strukturellen Outcome begründet ist, vom Nachweis eines funktionalen Nutzens in nachfolgenden Phase-4-Studien abhängig wäre.

Angesichts des mäßigen Behandlungseffekts von Pegcetacoplan und Avacincaptad und des vorherigen Versagens von Komplementmodulatoren bei der GA-Behandlung könnte sich eine erneute Analyse der grundlegenden wissenschaftlichen Daten, die die Verbindung zwischen Komplement und AMD stützen, als hilfreich erweisen. Während sich aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) bei Krankheiten mit komplexen Vererbungsmustern oft keine biologisch aussagekräftigen Ergebnisse ableiten ließen [41], hat die Anwendung von GWAS auf die AMD durchwegs Hinweise darauf ergeben, dass Polymorphismen im Komplementfaktor H (CFH), einem negativen Regulator des alternativen Komplementwegs, stark mit AMD korreliert sind. Polymorphismen, die mit anderen Komponenten des alternativen Komplementweges assoziiert sind, wurden auch bei AMD-Patienten gefunden, einschließlich CFB, C3 und CFI, obwohl die Größe der Effekte bei diesen anderen Komplementgenen signifikant kleiner ausfielen als bei CFH [42]. Die genetischen Zusammenhänge zwischen Komplementgenen und AMD wurden in erster Linie durch den Vergleich von Hochrisikopatienten mit intermediärer oder fortgeschrittener AMD mit den Kontrollpopulationen entdeckt. Interessanterweise wurde in zahlreichen Folgestudien gezeigt, dass CFH und andere Gene im alternativen Komplementweg für den Beginn der fortgeschrittenen AMD bedeutsam sind [43, 44]; es konnte jedoch keine signifikante Korrelation mit der Progression der fortgeschrittenen AMD (nämlich mit den GA-Ausbreitungsraten) gezeigt werden. So zeigte sich beispielsweise in der Analyse der AREDS2-Kohorte keine Beziehung zwischen den CFH-Allelen und den GA-Ausbreitungsraten, sondern vielmehr paradoxerweise eine inverse Beziehung zwischen den C3-AMD-Risikoallelen und der GA-Ausbreitung. Diese Ergebnisse wurden in weiteren Studien zu den AREDS- und anderen Kohorten bestätigt [45, 46]. Bei der AREDS1-Kohorte konnte auch kein Zusammenhang zwischen dem häufigsten CFH-Risikoallel und der GA-Ausdehnung nachgewiesen werden [47]. In einer neueren GWAS-Studie, die sich auf mehrere Patientenkohorten erstreckte, wurden Patienten mit neu auftretender GA akribisch von Patienten mit einer Ausbreitung ihrer bestehenden GA getrennt. Auch in dieser Studie konnte kein Zusammenhang zwischen dem Komplementsystem und den GA-Ausbreitungsraten festgestellt werden [48]. Den Autoren sind nur 2 Studien bekannt, in denen sich ein möglicher Zusammenhang zwischen CFH und den GA-Progressionsraten zeigte. Eine auf einer kleinen Kohorte von 26 Patienten basierende Studie, die auf eine statistische Analyse verzichtete, stellte einen Zusammenhang zwischen dem Fortschreiten der GA und dem häufigsten CFH-Risikoallel her [49]. Eine andere Studie stellte die Assoziation von CFH-SNP (Einzelnu­kleotid-Polymorphismen) mit der Prävalenz von GA der Assoziation mit den GA-Ausbreitungsraten gegenüber, in einer Kohorte von etwa 300 Patienten in Spanien [50]. Während die CFH-SNP bei p-Werten von < 0,001 mit der GA-Prävalenz assoziiert waren, lagen die p-Werte für die Assoziation von CFH-SNP mit den GA-Progressionsraten bei 0,04. Insgesamt fällt die genetische Evidenz für die Beteiligung des Komplementwegs an der GA-Progression schwach und widersprüchlich aus.

Angesichts der starken genetischen Evidenz für einen Zusammenhang zwischen CFH und dem GA-Ausbruch, gab es nach der Veröffentlichung der ersten AMD-GWAS-Studien im Jahr 2005 verständlicherweise große Zustimmung für klinische Studien mit Anti-Komplement-Wirkstoffen. Gleichzeitig mit dem steigenden Interesse an einer Anti-Komplement-Therapie für die AMD war beim gemeinsamen FDA/NEI-Symposium zu den klinischen Endpunkten jedoch ein Konsens darüber entstanden, dass bei Studien zur trockenen AMD die GA-Ausbreitungsrate als primärer Endpunkt Anwendung finden sollte. Bei der Flut der sich aus diesem Umstand ergebenden Anti-Komplement-Studien wurden daher die GA-Ausbreitungsraten und nicht der Beginn der GA zur Bestimmung der primären Wirksamkeit herangezogen. Einige dieser Studien fielen klein aus, einschließlich der Studien zur C5-Hemmung (systemische Gabe von Eculizimab in einer Phase-2-Studie an 30 Patienten [11] bzw. intravitreale Gabe von Tesidolumab in einer Phase-2-Studie an 158 Patienten) [51] und zur Properdin-Hemmung (intravitreal CLG561, Phase-2-Studie an 75 Patienten) [52]. Andere Studien waren hingegen groß, einschließlich der Studien zur CFD-Hemmung (intravitreale Gabe von Lampalizumab, 2 Phase-3-Studien an insgesamt fast 1900 Patienten) [10], zur CFI-Überexpression (intraokulare Gentherapie GT005, 2 Phase-2-Studien an insgesamt über 350 Patienten; von Novartis am 11. September 2023 abgebrochen) und zur C3-Hemmung (intravitreale Gabe von NGM621, Phase-2-Studie an 320 Patienten) [53]. Leider schlugen alle diese Studien fehl, wie auch einige andere, die hier nicht aufgeführt sind. Sie lieferten uns jedoch die erforderlichen Daten für die Vermutung, dass zwischen der Komplement-Hypothese und der GA-Ausbreitung eine Diskrepanz besteht.

Warum könnte die Komplementhemmung derartig geringe Auswirkungen auf die GA-Ausbreitung haben? Während in Tier- und Zellkulturmodellen zur Netzhautdegeneration viele schädliche Auswirkungen der zentralen konvergenten Komponenten des Komplementsystems, C3 und C5, aufgezeigt wurden [54‒57], bestehen außerdem Hinweise darauf, dass beiden Komponenten bei der Netzhauthomöostase eine wichtige Funktion zufällt [58]. Das Komplementsystem kann Zelltrümmer zur Beseitigung markieren, was zur Entfernung der apoptotischen Zellen und zur Verringerung von Entzündungen beiträgt. Darüber hinaus kann eine Signalisierung auf niedrigem Niveau über Rezeptoren für die aktivierte Form von C3 und C5 sogar das Überleben von Neuronen fördern. Tatsächlich führt ein Knockout von C3 oder von den Rezeptoren für aktiviertes C3 oder C5 bei Mäusen zu einer Netzhautdegeneration [58, 59]. Daher besteht die Möglichkeit, dass alle potenziellen positiven Auswirkungen der C3- oder C5-Hemmung teilweise durch den Verlust homöostatischer Funktionen für diese Faktoren ausgeglichen werden. Das Gut/Schlecht-Verhältnis der Komplementhemmung ist möglicherweise spezifisch für die jeweilige Netzhautschicht. Während beispielsweise größere schädliche Auswirkungen der Komplementhemmung in der neuronalen Netzhaut bestehen, können positive Auswirkungen der Komplementhemmung im RPE oder in der Aderhaut vorherrschen.

Da CFH-Varianten unter allen Komplementkomponenten den überwältigenden genetischen Risikofaktor für das Auftreten einer fortgeschrittenen AMD darstellen [60], können auch Nicht-Komplementfunktionen von CFH hinter der Pathogenese der AMD stehen. Tatsächlich befindet sich das Haupt-CFH-Risikoallel für eine AMD an einer Stelle des Proteins, das keine Auswirkung auf die Komplementaktivierung hat, aber das Einfangen von Lipiden in der Bruch-Membran beeinflusst [61]. Die Daten deuten daher darauf hin, dass CFH das AMD-Risiko durch eine Veränderung der Bruch-Membran modulieren kann, wodurch die Drusenbildung gefördert wird, statt durch eine Veränderung der C3- oder C5-Aktivierung (worin die Zielsetzung von Pegcetacoplan und Avacincaptad besteht) [62‒64]. Das andere Hauptrisikoallel für eine sporadisch fortgeschrittene AMD, ARMS2/HTRA1 [65, 66], soll mit einem Protein in Zusammenhang stehen, das ebenfalls die Bruch-Membran umgestaltet [67]. Ferner sind bei allen 3 Mendelschen Erkrankungen, die eine sporadische AMD nachahmen, nämlich der Sorsby-Fundusdystrophie [68], der Doyne-Honeycomb-Dystrophie [69, 70] und der spät beginnenden Netzhautdystrophie [71], allesamt Proteine beteiligt, die auch am Umbau der Bruch-Membran beteiligt sind. So scheinen die Hauptrisikoallele und die Mendelschen Gene für AMD oder AMD-ähnliche Prozesse eher auf Veränderungen der Bruch-Membran als auf den Komplementweg zu konvergieren, wobei das Argument angeführt wird, dass andere Faktoren als das Komplement möglicherweise die primären Treiber der trockenen AMD, einschließlich der GA, darstellen.

Angesichts der derzeit eher bescheidenen Wirkung der Anti-C3- und Anti-C5-Hemmung auf die atrophische AMD werden alternative therapeutische Wege in Betracht gezogen. Da es sich bei der GA grundsätzlich um ein Phänomen der Apoptose handelt, versprechen Therapien, die direkt auf entsprechende Apoptosewege abzielen, möglicherweise eine Verlangsamung der GA-Ausbreitung. Die Blockade des Transmembranproteins Fas stoppt nicht nur durch Caspasen vermittelte Apoptose-Signalkaskaden, sondern dämpft auch die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und Chemokinen, die ansonsten den Untergang benachbarter Zellen auslösen können [72]. Ein weiterer therapeutischer Ansatz liegt möglicherweise im Targeting von ARMS2/HTRA1. Im Vergleich zu CFH wird das ARMS2/HTRA1-Risikoallel konsistenter mit dem Fortschreiten der GA in Verbindung gebracht [65]. Da es sich bei HTRA1 um eine sekretierte Protease handelt, die die extrazelluläre Matrix modifiziert, kann die Modulation von HTRA1 die Diffusion über die Bruch-Membran verbessern und die choroidale Hypoperfusion abschwächen, die zur GA-Ausbreitung beitragen kann. Während sich die HTRA1-Inhibitoren noch in der klinischen Entwicklung befinden, ist derzeit noch unklar, ob die HTRA1-Aktivität zur Linderung der AMD-Pathologie verstärkt oder unterdrückt werden muss [66, 73]. Eine umfassende Analyse des RPE-Gewebes von AMD-Spendern mit dem HTRA1-Risikoallel zeigte eine geringere Expression des Proteins [66], was darauf hindeutet, dass bei AMD-Patienten eher eine Verstärkung als eine Hemmung der HTRA1-Expression erforderlich sein kann. Im Gegensatz dazu induzierte die HTRA1-Überexpression in Tiermodellen AMD-ähnliche Veränderungen der Bruch-Membran [67, 74]. Die Modulation von HTRA1 auf genau die richtige Aktivität für einen Nutzen bei AMD könnte sich als schwierig erweisen. So hat Roche Ende 2022 seine Phase-2-Studie mit einem Antikörper gegen HTRA1 eingestellt [75].

Andere Strategien zur Therapie der GA beinhalten die Modulation der mitochondrialen Dysfunktion, bei der es sich um eine gut dokumentierte Pathologie in allen Stadien der AMD handelt [76]. Veränderungen der mitochondrialen Funktion können sich direkt auf die Komplementaktivierung auswirken [77], sodass Therapien, die auf die Mitochondrien abzielen, gleichzeitig auf 2 Wegen mit Verbindungen zur AMD wirken können. Darüber hinaus wird untersucht, welche Rolle die Hypoxie, die sich durch den Verlust der Choriocapillaris und die Verringerung der choroidalen Perfusion manifestiert [78, 79], als Schlüsselfaktor für das Fortschreiten der AMD-Erkrankung spielt. Faktoren, die die toxischen Nebenprodukte des Sehzyklus abschwächen, die sich bekanntermaßen in Drusen ansammeln, sind ebenfalls in der Entwicklung. Schließlich könnten Strategien zur Modulation von Entzündungen außerhalb der Komplementregulation bei GA hilfreich sein. So vermitteln Connexine beispielsweise entzündliche Signale von Zellen, die unter Stress stehen, an benachbarte Zellen, und die Herabregulierung von Connexinen kann dabei helfen, die «entzündliche Ausbreitung» der GA zu stoppen [80]. Alternativ sind Siglec-Rezeptoren an der Immunregulation beteiligt und könnten moduliert werden, um eine GA-Ausbreitung zu verhindern [81].

Im Zuge der Zulassung von Pegceptacoplan und Avacincaptad, die derzeit auf die USA beschränkt ist, müssen die Ophthalmologen untersuchen, ob die bescheidene Verringerung der GA-Ausbreitungsrate letztendlich zu einem beständigen Nutzen für die Sehkraft der Patienten führt. Diese Informationen sind angesichts des jüngsten negativen Gutachtens der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Zulassung von Pegcetacoplan umso deutlicher erforderlich [82]. Als Begründung für die Ablehnung wurde angeführt: «Obwohl sich in den Studien zeigte, dass Syfovre das Wachstum der Läsionen der geografischen Atrophie verlangsamte, führte dies nicht zu klinisch bedeutsamen Vorteilen für die Patienten. Es wurde festgestellt, dass sich der Behandlungsnutzen auf die Alltagsfunktionen der Patienten auswirken sollte. Dies hat sich in den Studien jedoch nicht erwiesen.»

Da die Industrie vor der Zulassung eines Arzneimittels nicht jede Studie durchführen kann, sind wir der Ansicht, dass sich die folgenden Untersuchungen in diesem Zusammenhang als hilfreich erweisen könnten:

1) Beurteilung der laufenden Post-hoc-Analysen der DERBY-, OAKS-, GATHER1- und GATHER2-Daten im Hinblick auf ihren Nutzen bei der Hypothesenerstellung und bei der Auswahl möglicher primärer Endpunkte für künftige klinische Studien, einschließlich zur Verbesserung der Untersuchungsergebnisse bei der Mikroperimetrie.

2) Entwicklung großer klinischer Studien nach der Markteinführung. Eine von vielen möglichen Studien wäre die Untersuchung etwaiger funktionaler Vorteile von GA-Therapien, die streng mit einem strukturellen Ergebnisendpunkt zugelassen sind. Das DRCR Retina Network befindet sich in einer guten Position, um derartige Studien zu entwickeln; eine Reihe von Protokollideen wird bereits in Betracht gezogen. Die Ergebnisse nach 36 Monaten der GALE-Erweiterungsstudie [3] zu Pegcetacoplan werden im September 2025 veröffentlicht. Damit sollten dann längere Follow-up-Daten zur Verfügung stehen, auf deren Basis sich feststellen ließe, ob eine Verlangsamung der GA-Wachstumsrate zu funktionalen Veränderungen, insbesondere der bestkorrigierten Sehschärfe bei normalen und schlechten Lichtverhältnissen, führt.

3) Messung der GA-Ausbreitung in künftigen GA-Studien durch eine multimodale Analyse, mindestens mit FAF in Kombination mit OCT, einschließlich einer Bewertung der Ausbreitung des EZ-Verlustes oder der Quantifizierung von choroidalen Hypertransmissionsdefekten durch En-face-Bildgebung.

4) In künftigen klinischen Studien sollten die Lage und Struktur der GA-Läsion sorgfältig erhoben und mit geeigneten funktionalen Ergebnissen assoziiert werden (z.B. GA rechts des Fixationspunktes mit einem entsprechenden Skotom links). Die Vorschläge von Lad und Chakravarthy [29] zur Erweiterung künftiger klinischer GA-Studienkohorten um Patienten mit unifokalen, subfovealen Läsionen können erwogen werden, da bei diesen Patienten die beste Korrelation zwischen den GA-Ausbreitungsraten und der Abnahme der Sehschärfe zu bestehen scheint. Darüber hinaus wird die Analyse von Patienten- und Bildgebungscharakteristika durch künstliche Intelligenz wahrscheinlich dazu beitragen, die Kohorten der klinischen Studien um diejenigen Patienten zu erweitern, die am ehesten auf die Behandlung ansprechen werden.

5) Da sich in den GWAS-Studien kein Zusammenhang zwischen dem Komplementsystem und der Ausbreitung der GA gezeigt hat, könnte durch Komplementmodulationsstudien das Fortschreiten der intermediären AMD zu einer fortgeschrittenen AMD beurteilt werden, was die GWAS-Daten deutlich stärker stützen. Zu den geeigneten Endpunkten können die Bestimmung des Fortschreitens von der unvollständigen Atrophie des RPE und der äußeren Netzhaut (iRORA) zur vollständigen Atrophie des RPE und der äußeren Netzhaut (cRORA) [83] oder die Untersuchung der Entwicklung und des Fortschreitens von Hypertransmissionsdefekten der Aderhaut [35] pa­rallel zum geeigneten Nachweis eines funktionalen Nutzens zählen.

6) Die Genotypisierung von Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, kann die Bestimmung erleichtern, wie gut HTRA1, CFH und andere häufige Polymorphismen als Pro­gnose für das Ansprechen auf die Therapie funktionieren [43, 44].

7) Alternative therapeutische Strategien für GA außerhalb der Komplementhemmung könnten nachdrücklicher untersucht und unterstützt werden.

Obwohl zusätzliche Untersuchungen, die sich an derartigen Empfehlungen orientieren, letztendlich weitere Klarheit über die Funktion der Komplementhemmung bei der Behandlung von GA schaffen werden, stehen die Patienten und ihre Ärzte derzeit vor Behandlungsentscheidungen, die auf dem heutigen Verständnisniveau basieren. Bei der Beratung unserer Patienten zu den Risiken und zum Nutzen der Pegcetacoplan-Therapie haben wir uns auf die folgenden Gesprächsaspekte konzentriert, die auch für andere medizinische Leistungserbringer hilfreich sein können:

1) Die Therapie hat keinen nachgewiesenen Nutzen für die Sehschärfe, die Lesegeschwindigkeit oder andere Kennzahlen zur Sehfunktion, und es ist unklar, wie lange man damit über 2 Jahre hinaus behandeln muss, damit ein solcher Nutzen entsteht.

2) Es ist zu erwarten, dass die Behandlung mit monatlichen oder 2-monatlichen Injektionen über 2 Jahre hinweg die GA-Ausbreitung in einem bestimmten Umfang, im Durchschnitt um 4,5 Monate, verzögert [1, 2, 25]. Die laufende GALE-Studie wird dazu beitragen, das Ausmaß der Verzögerung der GA-Ausbreitung im Zusammenhang mit längeren Behandlungszeiten zu bestimmen.

3) Im Gegensatz zur feuchten AMD, bei der die Behandlungsbelastung und -kosten im Laufe der Zeit typischerweise abnehmen, können die Patienten in vielen Fällen auf beiden Augen mit einer unbefristeten Therapie alle 4–8 Wochen rechnen, da es keine bildgebenden Biomarker gibt, die uns eine Individualisierung des Dosierungsschemas ermöglichen würden.

4) Während alle intravitrealen Therapien ein Risiko bergen, ist das kombinierte Nebenwirkungsprofil für Pegcetacoplan signifikanter als das der am häufigsten verwendeten Präparate bei feuchter AMD; dazu zählen eine ischämische Optikusneuropathie, eine okklusive retinale Vaskulitis und die Induktion einer exsudativen AMD [1, 2, 25, 84]. Angesichts der Daten aus den GATHER1- und GATHER2-Studien wird unser Gespräch mit den Patienten zu Avacincaptad im Großen und Ganzen unserem Gespräch zu Pegcetacoplan ähneln.

Pegcetacoplan, Avacincaptad und andere Medikamente, die noch folgen, können für einige unserer Patienten mit trockener AMD und GA eine willkommene Option darstellen. Wir hoffen, dass die Informationen aus Publikationen aus der klinischen Praxis nach der Zulassung dazu beitragen werden, die verschiedenen Messinstrumente und Endpunktdaten, die für künftige klinische Studien zur GA benötigt werden, feingliedriger auszutarieren, und dass sie vor allem zu Therapien mit substanzielleren klinisch relevanten Ergebnissen für die Patienten führen werden.

Karl G. Csaky: Redaktion – Überprüfung und Bearbeitung, Redaktion – ursprünglicher Entwurf, formale Analyse, Datenkuratierung, Konzeptualisierung. Jason M.L. Miller: Redaktion – Überprüfung & Bearbeitung, Redaktion – ursprünglicher Entwurf, formale Analyse, Datenkuratierung, Konzeptualisierung. Daniel F. Martin: Redaktion – Überprüfung & Bearbeitung, Redaktion – ursprünglicher Entwurf, Formale Analyse, Datenkuratierung, Konzeptualisierung. Mark W. Johnson: Redaktion – Überprüfung & Bearbeitung, Redaktion – ursprünglicher Entwurf, Formale Analyse, Datenkuratierung, Konzeptualisierung

Dieser Artikel wurde unterstützt von der Stillwater Foundation, Wilson Foundation (K.G.C.); einem Preis für Karriereförderung von National Eye Institute (K08EY033420), der James Grosfeld Initiative in Dry AMD (J.M.L.M.); und Network Chair for the DRCR Retina Network and Co-PI for grant #2UG1EY014231 (NEI/NIH), 2019–2023 (D.F.M.).

Finanzielle Offenlegungen: K.G.C.: Berater: NGM Biopharmaceuticals (South San Francisco, CA), Novartis (Basel, CHE), Johnson & Johnson (New Brunswick, NJ), Genentech/Roche (Basel, CHE), EyeBio (London, GB), Annexon Biosciences (Brisbane, CA); Datenüberwachungsausschuss: Adverum Biotechnologies (Redwood City, CA). M.W.J.: Datenüberwachungsausschüsse für Amgen (Thousand Oaks, CA), Aura Biosciences (Boston, MA), und Syneos Health (Morrisville, NC). Der verbleibende Autor meldet keine finanziellen Offenlegungen oder Interessenkonflikte. Alle Autoren bestätigen, dass sie die aktuellen ICMJE-Kriterien für Autorenschaft erfüllen.

Csaky KG, Miller JML, Martin DF, Johnson MW: Drug Approval for the Treatment of Geographic Atrophy: How We Got Here and Where We Need to Go. Am J Ophthalmol. 2024;263:231–239 (doi: 10.1016/j.ajo.2024.02.021.) ©2024 The Authors (Übersetzung).