Pharmakologische Ansätze zur Behandlung des diabetischen Makulaödems: Übersetzung aus Ophthalmic Res 2014;51:88-95 (DOI: 10.1159/000356693) Free

Das diabetische Makulaödem (DMÖ) ist eine hochprävalente Ursache für Sehverlust und beeinträchtigt in erheblichem Maße die öffentliche Gesundheit sowie die Lebensqualität von Menschen mit Diabetes. Mit den gängigen Erstlinientherapien, die auf die Optimierung systemischer Risikofaktoren sowie der Blutzucker-Einstellung abzielen [1,2], ist der Krankheitsverlauf des DMÖ jedoch häufig nicht zufriedenstellend zu beherrschen. Seit die Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) gezeigt hat, dass sich mit der fokalen/Grid-Laser-Koagulation der Retina das Risiko für einen moderaten Visusverlust nach 3 Jahren um etwa 50% verringern lässt [3], gilt die Laser-Behandlung als Therapiestandard bei DMÖ. Ein wesentlicher Anteil der Patienten spricht jedoch nicht darauf an und zeigt nach der Laser-Koagulation keine Besserung [4].

Neuere Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen des DMÖ haben in jüngerer Zeit neue pharmakologische Behandlungsansätze hervorgebracht, die auf der intravitrealen Applikation von Wirkstoffen wie Kortikosteroiden oder Mitteln gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (anti-vascular endothelial growth factor; Anti-VEGF) basieren. Ermutigende Ergebnisse lieferten darüber hinaus Studien zu Kombinationstherapien aus intravitrealen Arzneimitteln und Laser-Therapie. Welche Therapie am besten geeignet ist, scheint allerdings vor allem von spezifischen Merkmalen des DMÖ abzuhängen [5].

Der vorliegende Beitrag soll einen kurzen Überblick über die wichtigsten Studien geben, die sich mit dem neuen pharmakologischen Ansatz der DMÖ-Therapie befassten.

Kortikosteroide sind aufgrund ihrer antiinflammatorischen, angiostatischen und permeabilitätsmindernden Eigenschaften von großem Interesse für die Behandlung des DMÖ. Ihr genauer Wirkmechanismus ist zwar nicht vollständig geklärt, jedoch greifen Kortikosteroide erwiesenermaßen in die Modulation der Zytokin- und Wachstumsfaktor-Produktion ein und bewirken dadurch eine Stabilisierung der Blut-Retina-Schranke sowie eine Verringerung der Gefäßpermeabilität [6,7]. Mehrere Studien zeigten erfreuliche Therapieerfolge im Hinblick auf eine Wiederherstellung der Sehschärfe und ein Abklingen des DMÖ. Allerdings waren auch Nebenwirkungen zu verzeichnen, insbesondere in Form von erhöhtem Augeninnendruck und Kataraktprogression [8,9,10,11].

Derzeit sind Steroide in mehreren Formulierungen verfügbar, deren Wirkdauer von knapp 1 Monat bis zu 3 Jahren reicht [12].

Intravitreales Triamcinolonacetonid (IVTA) ist bereits in mehreren klinischen Studien zur Behandlung des DMÖ eingesetzt worden und hat dabei Verbesserungen der morphologischen und funktionellen Outcomes bewirkt [13,14,15]; die Wirkungsdauer war dosisabhängig (etwa 6-9 Monate bei einer Dosis von etwa 20 mg und etwa 2-4 Monate bei einer Dosis von 4 mg) [16].

In einer randomisierten klinischen Studie (RCT) über einen Zeitraum von 5 Jahren konnte bei 42% der mit IVTA behandelten Augen eine Visusverbesserung (definiert als Verbesserung um ≥5 Buchstaben auf der Sehprobentafel) erzielt werden, im Gegensatz zu 32% in der Placebogruppe [17].

Das Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) untersuchte in einer RCT die Wirksamkeit und die Sicherheit von 1- und 4-mg-Dosen IVTA im Vergleich zur fokalen/Grid-Laser-Koagulation [18]. Die Analyse nach 3 Jahren ergab, dass die Photokoagulation über die Zeit betrachtet wirksamer war und weniger Nebenwirkungen hatte. Darüber hinaus war in der mit 4 mg IVTA behandelten Gruppe eine höhere Inzidenz von Kataraktprogression und erhöhtem Augeninnendruck zu verzeichnen als in den anderen Gruppen [8].

Im Jahr 2010 veröffentlichte das DRCR.net die Ergebnisse einer vergleichenden RCT (DRCR.net Protocol I), in der die Wirksamkeit von 3 verschiedenen Optionen zur Behandlung des DMÖ mit fovealer Beteiligung untersucht wurde: Injektionen mit intravitrealem Ranibizumab (IVR) 0,5 mg in Kombination mit sofortiger oder späterer (≥24 Wochen) Laser-Therapie; IVTA 4 mg in Kombination mit sofortiger Laser-Therapie sowie, zum Vergleich, eine Scheininjektion in Kombination mit sofortiger Laser-Therapie allein [9]. Obwohl IVR in Kombination mit sofortiger oder späterer Laser-Therapie insgesamt eine höhere Wirksamkeit zeigte als die anderen Behandlungsmodalitäten, wurden bei einem Teil der pseudophaken Augen mit der Kombination aus IVTA und sofortiger Laser-Therapie vergleichbare Ergebnisse wie mit IVR und bessere als mit Laser allein erzielt; allerdings war das Risiko für einen Anstieg des Augeninnendrucks erhöht [9,10]. Aus diesen Gründen kann die Behandlung mit IVTA derzeit bei pseudophaken Augen sowie bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit fortgeschrittenem DMÖ, die auf Laser- oder andere Therapien nicht ansprechen, in Betracht gezogen werden.

Intravitreale Implantate, die den enthaltenen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum abgeben, wurden mit dem Ziel konzipiert, die Anzahl erforderlicher intravitrealer Injektionen zu verringern und dabei eine gleichbleibende Wirkstoffkonzentration im Glaskörper-Raum zu gewährleisten. Diese beiden Eigenschaften der Depotsysteme führten zu einem Rückgang der Anzahl injektionsassoziierter Nebenwirkungen.

Dexamethason (DEX) ist ein starkes Kortikosteroid, das eine aktive Rolle bei der Reduktion der am DMÖ-Krankheitsgeschehen beteiligten Entzündungsmediatoren spielt [19]. Zur Behandlung des posterioren Abschnitts des Auges mit DEX wird mit einem speziellen Applikator durch eine kleine Pars-plana-Inzision ein intravitreales Implantat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (DEX-Implantat 0,7 mg; Ozurdex®; Allergan Inc., Irvine, CA, USA) eingebracht, das den Wirkstoff über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten abgibt [20,21].

Haller et al. [22] verglichen an 171 Augen mit persistierendem Makulaödem (≥3 Monate Dauer) DEX in 2 Dosierungen (350 und 700 µg) mit Beobachtung.

Nach 90 Tagen war der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um ≥10 Buchstaben in der 700-µg-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Beobachtungsgruppe (33 vs. 12%). Eine nicht statistisch signifikante Verbesserung war in der 350-µg-Gruppe im Vergleich zur Beobachtungsgruppe zu verzeichnen (21 vs. 12%). Nach 180 Tagen bestand jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen einer der DEX-Gruppen und der Gruppe ohne Behandlung. Der Behandlungseffekt schien nach 3 Monaten einen Peak erreicht zu haben. In einer aktuellen retrospektiven Studie zu den Auswirkungen des intravitrealen DEX-Implantats bei 9 Patienten mit persistierendem DMÖ wurde schon wenige Tage nach der Injektion eine Verbesserung der Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (best corrected visual acuity; BCVA) gemessen, die auch nach 4 Monaten noch Bestand hatte [23]. Außerdem belegten Boyer et al. [24] in einer Studie die Wirksamkeit von DEX-Implantaten auch bei vitrektomierten Augen mit DMÖ.

Kürzlich wurden 2 nicht biologisch abbaubare Systeme zur verzögerten Abgabe von Fluocinolonacetonid (FA) entwickelt (Iluvien®; Alimera Sciences, Alpharetta, GA, und Retisert®; Bausch & Lomb, Rochester, NY, USA) die bei Patienten mit DMÖ über bis zu 3 Jahre mit erheblichen Verbesserungen einhergingen. Die Implantate werden mit einer 25-Gauge-Nadel in den Glaskörper eingebracht.

Die FAME-Studiengruppe untersuchte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von intravitrealen Inserts, die pro Tag 0,2 µg (niedrige Dosis) bzw. 0,5 µg (hohe Dosis) FA abgaben, im Vergleich zu einer Scheininjektion [11].

Eine «Rescue»-Laser-Therapie erfolgte bei nach 6 Wochen noch persistierendem DMÖ und war im weiteren Verlauf alle 3 Monate zulässig; bei insgesamt 35-37% der Patienten in den FA-Gruppen und bei 59% in der Scheininjektionsgruppe wurde eine Laser-Therapie erforderlich. Nach 24 Monaten war unter beiden Dosierungen von FA eine statistisch signifikante Verbesserung des mittleren BCVA im Vergleich zur Scheinbehandlung festzustellen. Zwischen den FA-Gruppen bestand ein geringfügiger Unterschied. Bei einer zusätzlichen Nachbeobachtung nach 36 Monaten [25] war in beiden FA-Studienarmen weiterhin ein statistisch signifikanter Nutzen im Vergleich zur Scheinbehandlungsgruppe vorhanden. Allerdings waren in allen Gruppen, die Kortikosteroide erhielten, häufig Erhöhungen des Augeninnendrucks und Kataraktoperationen zu beobachten.

Bei fast allen phaken Patienten in den mit FA-Insert behandelten Gruppen kam es zur Kataraktbildung (88,7% in der Niedrigdosis- und 81,7% in der Hochdosis-Behandlungsgruppe, verglichen mit 50,7% in der Gruppe ohne Behandlung), wobei die Visusverbesserungen nach Kataraktoperationen vergleichbar waren mit denen von pseudophaken Augen. Die Inzidenz chirurgisch behandlungsbedürftiger Glaukome betrug 8,1% in der Niedrigdosis- und 4,8% in der Hochdosis-Gruppe.

Pearson et al. [26] verglichen bei 196 Patienten mit therapierefraktärem DMÖ die FA-Behandlung (0,59 mg) mit dem Therapiestandard (Laser oder keine Behandlung). Nach 3 Jahren bestand weder im Anteil der Patienten mit einer Visusverbesserung um ≥15 Buchstaben (31% in der mit FA und 20% in der nach Therapiestandard behandelten Gruppe) noch im Anteil mit einer Visusverschlechterung um ≥15 Buchstaben (17% in der mit FA und 14% in der nach Therapiestandard behandelten Gruppe) ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Eine erhöhte Inzidenz von Katarakten in der FA-Gruppe könnte zu dieser Differenz beigetragen haben.

Die Anti-VEGF-Therapie hat das DMÖ-Management revolutioniert. VEGF spielt eine zentrale Rolle für die Förderung der Angiogenese und die Gefäßdurchlässigkeit [27]. In der Behandlung des DMÖ sind bereits verschiedene Anti-VEGF-Wirkstoffe geprüft worden, darunter Ranibizumab, Bevacizumab, Pegaptanib und in jüngerer Zeit auch Aflibercept [28,29]. Sie unterscheiden sich in wichtigen Aspekten wie Wirkungsort, Formulierungsverfahren, Bindungsaffinitäten und biologischer Aktivität.

Ranibizumab (Lucentis; Genentech USA Inc., San Francisco, CA, USA / Novartis Ophthalmics, Basel, Schweiz) ist ein optimiertes, humanisiertes, rekombinantes Antikörperfragment (antigenbindendes Fragment; Fab), das an alle Isoformen von VEGF-A bindet [30]. Für IVR wurde in mehreren RCTs ein Therapienutzen bei DMÖ nachgewiesen. In 2 Phase-II- (RESOLVE und READ-2) und in 2 Phase-III-Studien (RESTORE und DRCR.net Protocol I) wurde die Wirkung von IVR mit einer Scheinbehandlung (RESOLVE und RESTORE) bzw. mit Laser-Koagulation und IVTA (READ-2 und DRCR.net Protocol I) verglichen.

In der RESOLVE-Studie (n = 151) zu IVR als DMÖ-Monotherapie wurden Patienten, die entweder 0,3 mg oder 0,5 mg IVR erhielten, mit solchen unter einer reinen Scheinbehandlung verglichen [31]. Die Daten nach 12 Monaten zeigten eine mittlere Verbesserung der BCVA um 10,3 Buchstaben in der IVR-Gruppe, in der Scheinbehandlungsgruppe dagegen eine Verschlechterung um 1,4 Buchstaben. Eine «Rescue»-Laser-Therapie war lediglich bei 4,9% der mit IVR behandelten Patienten erforderlich, jedoch bei 34,7% in der Scheinbehandlungsgruppe. Bezüglich der Raten okulärer und nichtokulärer unerwünschter Ereignisse sowie schwerwiegender unerwünschter Ereignisse wurden keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen festgestellt.

Die READ-2-Studie ergab eine bessere Sehschärfe für die mit IVR als in den mit Photokoagulation behandelten Augen [32]. In dieser Studie wurden 126 Patienten per Randomisierung auf 3 Studienarme verteilt: Die 1. Gruppe erhielt bei Studienbeginn sowie nach 1, 3 und 5 Monaten IVR (0,5 mg); bei der 2. Gruppe wurde zu Studienbeginn und bei Bedarf nach 3 Monaten eine Laser-Therapie durchgeführt; die 3. Gruppe wurde mit einer Kombination aus IVR (0,5 mg) und Makula-Laser-Therapie zu Studienbeginn und nach 3 Monaten behandelt. Nach 6 Monaten war die mittlere Verbesserung der BCVA in der IVR-Gruppe signifikant höher als in der Laser-Gruppe; zwischen der Gruppe mit IVR 0,5 mg als Monotherapie und der Kombinationstherapie-Gruppe bestand kein statistischer Unterschied. Die Nachbeobachtung nach 2 Jahren ergab außerdem, dass IVR pro re nata die Verbesserung der BCVA wirksam aufrechterhielt; die mittlere Verbesserung der BCVA betrug bei den 101 noch in der Studie verbliebenen Patienten 7,7 Buchstaben in der IVR-, 5,1 Buchstaben in der Laser- und 6,8 Buchstaben in der Kombinationstherapie-Gruppe [33]. Danach kehrten lediglich diejenigen Patienten, die in die Fortführung der Studie einwilligten (28 Patienten aus der IVR-, 22 aus der Laser- und 24 aus der Kombinationstherapie-Gruppe), monatlich zurück und erhielten bei Bedarf IVR. Nach 36 Monaten betrug die Verbesserung der BCVA in der IVR-Gruppe 10,3 Buchstaben, verglichen mit 7,2 Buchstaben nach 24 Monaten; in der Laser- und der Kombinationstherapie-Gruppe war hingegen keine statistisch signifikante Verbesserung festzustellen. Allerdings kam es in der Laser- und in der Kombinationstherapie-Gruppe häufiger zu einer Rückbildung des Ödems [34].

An der RESTORE-Studie nahmen 345 Patienten mit fokalem oder diffusem DMÖ teil, die mit einer IVR-Monotherapie, einer Laser-Monotherapie oder mit IVR in Kombination mit Laser behandelt wurden. Nach 1 Jahr ergab die Studie bei den mit IVR-Monotherapie und den mit IVR in Kombination mit Laser behandelten Patienten eine größere mittlere Verbesserung der BCVA als bei den allein mit Laser behandelten. Zwischen der IVR-Monotherapie und IVR + Laser wurden keine Unterschiede festgestellt [35]. Während der 2-jährigen Verlängerung der Studie wurde IVR pro re nata verabreicht; dabei wurden die Visusverbesserungen in der IVR-Gruppe mit weniger Injektionen aufrechterhalten [36].

In der DRCR.net-Studie Protocol I (n = 691) wurde untersucht, ob IVR in Kombination mit einer sofortigen (innerhalb von 10 Tagen) bzw. einer späteren (nach mindestens 6 Monaten) Laser-Therapie oder IVTA in Kombination mit sofortiger Laser-Therapie beim DMÖ mit Beteiligung der zentralen Makula zu besseren Behandlungsergebnissen in Bezug auf den Visus führen als der geltende Goldstandard, die fokale/Grid-Laser-Koagulation [9]. Die Resultate nach 1 und nach 2 Jahren ergaben ein ähnliches Bild; sie zeigten, dass IVR 0,5 mg in Kombination mit sofortiger oder späterer Laser-Therapie eine größere Visusverbesserung bewirkte als die Laser-Koagulation allein (und als IVTA in Kombination mit Laser) [9,10].

In 2 aktuellen, parallel durchgeführten Phase-III-RCTs - RISE (n = 377) und RIDE (n = 382) [37] - wurde IVR erneut in der Behandlung des DMÖ im Vergleich zu Placebo untersucht. Diese Studien wurden nach identischen Protokollen als 2 parallele, multizentrische Phase-III-Studien durchgeführt, in denen monatliche Injektionen von 0,3 mg IVR oder 0,5 mg IVR über 24 Monate mit Scheininjektionen verglichen wurden. Nach 24 Monaten zeigten in der RISE-Studie 44,8% der mit 0,3 mg und 39,2% der mit 0,5 mg IVR behandelten Patienten eine Verbesserung um ≥15 Buchstaben, gegenüber 18,1% der Patienten in der Scheinbehandlungsgruppe. In der RIDE-Gruppe hingegen zeigten 33,6% der Patienten unter 0,3 mg und 45,7% unter 0,5 mg IVR eine Verbesserung um ≥15 Buchstaben, gegenüber 12,3% der scheinbehandelten Patienten. Im 3. Jahr erlaubte das Studiendesign den Wechsel von Patienten aus der Scheinbehandlungs- in die Gruppe mit monatlichen IVR-Injektionen. Die kürzlich veröffentlichten 36-Monats-Ergebnisse bestätigten die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von IVR bei DMÖ. Bei den zunächst scheinbehandelten Patienten schien nach dem verzögerten Behandlungsbeginn allerdings nicht dasselbe Maß an Funktionsverbesserung einzutreten wie bei denen, die zu Beginn auf IVR randomisiert worden waren [38].

Die Ergebnisse einer explorativen Analyse der DRCR.net-Studie zur Beurteilung der Auswirkungen von IVR und IVTA im Hinblick auf eine Verschlechterung der diabetischen Retinopathie im Vergleich zur Scheininjektion in Kombination mit sofortiger Laser-Therapie wurden kürzlich veröffentlicht [39]. Laut dieser Daten waren IVR-behandelte Augen mit oder ohne proliferative diabetische Retinopathie mit einem geringeren Risiko für eine Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert: Für die Augen ohne proliferative diabetische Retinopathie zu Studienbeginn betrugen die kumulativen 3-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für eine Verschlechterung der Retinopathie 23% bei Scheininjektion + sofortiger Laser-Therapie, 18% bei IVR + sofortigem Laser, 7% bei IVR + späterem Laser und 37% bei IVTA + sofortigem Laser. Bei den Augen mit proliferativer diabetischer Retinopathie zu Studienbeginn betrugen die kumulativen 3-Jahres-Wahrscheinlichkeiten für eine Verschlechterung der Retinopathie jeweils 40, 21, 18 und 12%.

Jüngst hat ein Expertengremium eine Übersichtsarbeit vorgelegt [40], in der neue Ansätze und Empfehlungen für die Behandlung des DMÖ mit IVR vorgestellt wurden. Die Therapie sollte demnach bei DMÖ mit oder ohne Beeinträchtigung des Sehvermögens in Betracht gezogen werden, wenn die ETDRS-Kriterien für ein klinisch signifikantes Makulaödem [3,41] erfüllt sind. Bei DMÖ mit fovealer Beteiligung und DMÖ-bedingtem Sehverlust wurde eine IVR-Monotherapie mit monatlichen Gaben, die je nach Stabilität der Sehschärfe ausgesetzt und wieder aufgenommen werden können, empfohlen. Für alle anderen Formen von klinisch signifikantem DMÖ - ohne Beeinträchtigung des Sehvermögens und ohne Beteiligung der zentralen Makula - empfahlen die Autoren eine Laser-Therapie nach den ETDRS-Leitlinien.

Bevacizumab (Avastin; Genentech Inc., San Francisco, CA, USA) ist ein vollständiger rekombinanter humanisierter Antikörper, der an alle Isoformen von VEGF-A bindet.

Der Einsatz von intravitrealem Bevacizumab (IVB) zur Behandlung des DMÖ wurde erstmals vom DRCR.net in einer großen Phase-II-RCT geprüft [42]. In der IVB-Monotherapiegruppe wurde im Vergleich zu der Gruppe, die bei Studienbeginn mittels fokaler Laser-Koagulation behandelt wurde, eine deutlichere Verbesserung der BCVA erreicht, die nach 12 Wochen noch Bestand hatte. Auch in der längerfristigen Nachbeobachtung, über die Arevalo et al. und die PACORES-Arbeitsgruppe berichteten [43], wurde die Visusverbesserung über 24 Monate aufrechterhalten. Später untersuchten Lam et al. [44] in einer kleinen Studie mit einer Nachbeobachtungsdauer von 6 Monaten die Wirksamkeit von IVB in 2 Dosierungen (1,25 und 2,5 mg). Beide IVB-Dosen waren in Bezug auf die Verbesserung der BCVA ähnlich wirksam. Im selben Jahr berichteten Kook et al. [45] über eine retrospektiv untersuchte Fallserie, bei der eine Behandlung mit wiederholten IVB-Injektionen über einen Nachbeobachtungszeitraum von 24 Monaten auch in Fällen von chronisch-ischämischem DMÖ erfolgreich war.

Soheilian et al. [46,47] verglichen in einer RCT mit 97 nicht mit Laser vorbehandelten Patienten eine Kombinationstherapie aus IVB (1,25 mg) und IVTA (2 mg) mit einer IVB-Monotherapie und einer Laser-Monotherapie. Nach 36 Wochen war mit IVB allein eine deutlichere Verbesserung der BCVA erreicht worden als mit der Kombinations- und der Laser-Therapie, wobei die Unterschiede nicht statistisch signifikant waren. Eine erweiterte Nachbeobachtung nach 24 Monaten ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen im Hinblick auf die BCVA. Allerdings zeichnete sich ein Trend zugunsten der IVB- sowie der Kombinationstherapie-Gruppe gegenüber der Laser-Monotherapie-Gruppe ab [48]. Außerdem war festzustellen, dass die Überlegenheit der IVB-Monotherapie gegenüber IVB + IVTA und der Makula-Laser-Koagulation auf Augen mit einer anfänglichen zentralen Makuladicke von ≥350 µm beschränkt war, was darauf hindeutet, dass dieser Parameter ein wichtiger Entscheidungsfaktor für die primäre Therapieplanung beim DMÖ sein könnte.

Kürzlich wurden die Ergebnisse einer prospektiven RCT (BOLT-Studie) veröffentlicht, in der bei 80 Patienten mit persistierendem DMÖ IVB mit Laser verglichen wurde [49]. Nach 2 Jahren betrugen die mittleren Verbesserungen laut ETDRS-Kriterien in der IVB- und der Laser-Gruppe 9 bzw. 2,5 Buchstaben auf der Sehprobentafel; eine Verbesserung um ≥10 Buchstaben zeigte sich bei 45 bzw. 7% der Teilnehmer [50]. Mit einer Post-hoc-Analyse der BOLT-Studie sollte ermittelt werden, welche Parameter die Injektionsfrequenz bei den auf IVB randomisierten Patienten beeinflussen [51]. Laut den Ergebnissen war eine bessere Sehschärfe bei Studienbeginn die einzige Determinante für eine geringere Anzahl von Injektionen im 2. Jahr. Außerdem war bei Augen mit subretinaler Ablösung eine höhere Anzahl Injektionen erforderlich als bei diffusem und zystoidem Ödem.

Unter Klinikern existiert allerdings eine diffuse Besorgnis angesichts zunehmender schwerer kardiovaskulärer Ereignisse unter Bevacizumab. Wie eine aktuelle Meta-Analyse von Goyal et al. [52] unterstrichen hat, liegen nur wenige Daten vor, um diese Möglichkeit auszuschließen. Deshalb schlagen wir vor, bei Hochrisikopatienten auf Bevacizumab zu verzichten.

Pegaptanib-Natrium (Macugen; Eyetech Inc., Cedar Knolls, NJ, USA) ist ein Ribonukleinsäure-Aptamer; dieses bindet spezifisch an das VEGF-A165-Isomer, das wichtigste pathologische VEGF-Protein im Auge.

In der Macugen Diabetic Retinopathy Study, einer Phase-II-RCT, wurde intravitreales Pegaptanib (IVP) in 3 Dosierungen mit Scheininjektionen verglichen [53]. Bei der Abschlussuntersuchung nach 36 Wochen waren die Ergebnisse der mit IVP 0,3 mg behandelten Patienten, gemessen an der BCVA und der zentralen Netzhautdicke, signifikant besser als die der Scheininjektionsgruppe. Darüber hinaus wurde bei den mit IVP behandelten Patienten seltener eine Photokoagulation der Netzhaut erforderlich. Unter höheren IVP-Dosen (1 oder 3 mg) war keine signifikante Verbesserung zu verzeichnen.

Die Macugen-Studie [54] war eine Phase-II/III-RCT, in der IVP und Scheininjektionen bei 260 Patienten über 1 Jahr und bei 207 Patienten über 2 Jahre verglichen wurden. Nach 54 Wochen zeigten 36,8% der Patienten in der IVP-Gruppe und 19,7% in der Scheinbehandlungsgruppe eine Verbesserung der Sehschärfe um ≥10 Buchstaben laut ETDRS-Kriterien gegenüber dem Studienbeginn. Auch am Ende des 2-jährigen Nachbeobachtungszeitraums war in der IVP-Gruppe eine bessere Sehschärfe zu verzeichnen. Darüber hinaus erhielten die mit IVP behandelten Patienten seltener eine Laser-Behandlung als die scheinbehandelten.

Aflibercept (VEGF Trap-Eye, Eylea; Regeneron/Bayer) ist ein löslicher Köderrezeptor, der als Fusionsprotein aus Teilen der VEGF-Rezeptoren 1 und 2 sowie der Fc-Region von menschlichem Immunglobulin G hergestellt wird. Es bindet an sämtliche VEGF-A-Isoformen, und zwar mit höherer Affinität als alle anderen Anti-VEGF-Substanzen. Außerdem ist seine Halbwertszeit im Auge nach der intraokularen Injektion länger, und es bindet auch an andere Mitglieder der VEGF-Familie, die nachweislich zu einer übermäßigen Gefäßpermeabilität beitragen, wie die Plazenta-Wachstumsfaktoren 1 und 2. Dank dieser Eigenschaften wurden mit Aflibercept bei der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration dieselben Ergebnisse erzielt wie mit IVR, ebenfalls mit längerer Wirkdauer [55]. Die Da-Vinci-Studie (n = 221) war eine doppelblinde Phase-II-RCT zum Vergleich verschiedener Dosierungen und Dosierungsschemata dieses Medikaments in der Behandlung des DMÖ [56,57]. Die Probanden wurden per Randomisierung 1 von 5 Studienarmen zugeteilt: VEGF Trap-Eye 0,5 mg alle 4 Wochen; 2 mg alle 4 Wochen; 2 mg alle 8 Wochen nach initial 3 Dosen im Abstand von 1 Monat; 2 mg bei Bedarf nach initial 3 Dosen im Abstand von 1 Monat oder Laser-Koagulation der Makula. In allen Aflibercept-Armen war nach 24 Wochen eine signifikante Verbesserung der BCVA zu verzeichnen, die nach 52 Wochen weiterhin bestand oder noch weiter zugenommen hatte. In der Europäischen Union wurde Aflibercept kürzlich für die Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration sowie des Zentralvenenverschlusses zugelassen; die Food and Drug Administration erweiterte ihre Zulassung auf die Behandlung des DMÖ.

Die Kombination aus pharmakologischer Therapie und fokaler Laser-Koagulation hat das Potenzial, die Wirksamkeit der DMÖ-Therapie zu verbessern und dabei die Belastung durch häufige intravitreale Injektionen zu verringern.

Die RESTORE-Studie ergab eine größere mittlere Verbesserung der BCVA bei den mit einer Kombination aus IVR und Laser behandelten Patienten als bei den mit Laser allein behandelten [35].

In der READ-2-Studie wurde hingegen kein statistischer Unterschied zugunsten der Kombinationstherapie nachgewiesen. Die Kombination aus IVR und Laser war jedoch mit einer Verbesserung der BCVA, einer stärkeren Reduktion des Makulaödems sowie einer geringeren Anzahl intravitrealer Injektionen verbunden [33].

Die Nachbeobachtungszeit von DRCR.net Protocol I wurde nur für diejenigen Augen verlängert, die anfänglich dem Therapiearm mit IVR + sofortiger oder späterer Laser-Therapie zugeteilt worden waren [58]. Die 3-Jahres-Ergebnisse legten nahe, dass eine sofortige Laser-Therapie zusätzlich zur IVR-Gabe nicht besser und vielleicht schlechter für die Entwicklung der Sehschärfe ist als eine spätere Laser-Therapie (mit ≥24 Wochen Verzögerung). Die Autoren konstatierten, dass die beobachteten Unterschiede in der Sehschärfe zum Teil auf die geringere Anzahl von Injektionen während des Nachbeobachtungszeitraums in der Gruppe mit sofortiger Laser-Therapie zurückzuführen sein könnten.

Auch intravitreale Steroide können eine wichtige Rolle im Rahmen einer Kombinationsbehandlung spielen [59]. Eine 2-jährige Studie, über die Gillies et al. [60] kürzlich berichteten, wies für Augen mit DMÖ, die mit IVTA + Laser behandelt wurden, eine doppelt so hohe Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung der BCVA um ≥10 Buchstaben nach 2 Jahren gegenüber dem Studienbeginn aus wie für Augen, die allein mit Laser behandelt wurden. In einer neueren Studie von Lim et al. [61] wurden eine IVB-Monotherapie, eine IVB/IVTA-Kombinationstherapie und eine IVTA-Monotherapie verglichen. Nach 12 Monaten war die BCVA in allen 3 Studiengruppen vergleichbar. Vor Kurzem wurde von der Ozurdex PLACID Study Group [62] die Kombination aus einem intravitrealen Implantat mit 0,7 mg DEX und Laser-Koagulation mit alleiniger Laser-Therapie in der Behandlung des diffusen DMÖ verglichen. Bis nach 9 Monaten trat bei den mit der Kombination aus DEX-Implantat und Laser behandelten Patienten eine signifikant größere Verbesserung der BCVA auf als bei den mit Laser allein behandelten Patienten. Nach 12 Monaten lag zwischen den Gruppen jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied mehr vor.

PF-04523655 ist eine kurze interferierende RNA, die in die Expression eines Gens eingreift, das an der Steigerung der Gefäßpermeabilität beteiligt ist. Das RTP-801-Gen zeigte eine dosisabhängige Tendenz zur Verbesserung der BCVA bei DMÖ-Patienten [63].

Bevasiranib ist ein kurzes interferierendes RNA-Molekül, das in der Lage ist, Boten-RNA zu inaktivieren und so die Translation dieser RNA zu verhindern. Es ist darauf ausgelegt, die Menge und die Aktivität von Boten-RNA für VEGF zu verringern. In einer Phase-II-RCT wurden 48 Augen mit 3 monatlichen Injektionen behandelt und 1 weiteren Monat nachbeobachtet. Nach diesen 4 Monaten lag keine statistisch signifikante Veränderung der Makuladicke (der primäre Endpunkt) oder der mittleren Sehschärfe vor [64].

Sirolimus oder Rapamycin ist ein von Streptomyces hygroscopicus hergestelltes makrozyklisches Antibiotikum, das spezifisch an FKBP12 bindet. Der aktive Komplex hemmt die Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin), die Wachstumsfaktor-aktivierte Signale integriert, darunter solche, die die VEGF-vermittelte Angiogenese fördern. Außerdem ist mTOR ein Aktivator der VEGF-Gentranskription über den hypoxieinduzierbaren Faktor 1a. Mit Daten aus Phase-I/II-Studien wurde die Sicherheit subkonjunktivaler und intravitrealer Injektionen von Sirolimus bei Patienten mit DMÖ nachgewiesen [65,66].

Die Einführung der intravitrealen Applikation von Medikamenten hat eine neue Ära der pharmakologischen Behandlung des DMÖ eingeläutet. Zwar ist die Laser-Therapie nach wie vor gebräuchlich, doch die intravitreale Anwendung von Medikamenten wird durch ermutigende Ergebnisse hinsichtlich der Verbesserung der Sehschärfe gestützt und kann die potenziell destruktiven Effekte der Laser-Behandlung begrenzen. Allerdings sind die optimale Häufigkeit und Dosierung der intravitrealen Medikamentenapplikation noch nicht klar definiert. Darüber hinaus sind längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich, um die langfristigen Verläufe und das Sicherheitsprofil zu untersuchen. Bisher scheint es, dass intravitreale Injektionen mit folgenden Nachteilen verbunden sind: die Halbwertszeit ist relativ kurz; dadurch besteht die Notwendigkeit wiederholter Injektionen zur Erreichung und Aufrechterhaltung der gewünschten therapeutischen Wirkung; damit ist ein erhöhtes (wenngleich immer noch geringes) Risiko für injektionsbedingte Komplikationen verbunden. Vor diesem Hintergrund erscheint die Kombinationstherapie als vielversprechende, näher zu untersuchende Option. Das optimale therapeutische Vorgehen bei DMÖ ist jedoch in jedem Einzelfall anhand der Krankheitsmerkmale des jeweiligen Patienten festzulegen. Nicht zuletzt ist ein besseres Verständnis der DMÖ-Pathogenese ein wichtiges Ziel für die Zukunft, um neue selektive Moleküle untersuchen zu können.

Die Autoren haben keine Eigeninteressen an den in dieser Studie verwendeten Materialien.