Topografisch angepasste torische transepitheliale, gepulste Kollagenvernetzung mit hoher Fluenz, höherer Energie und höherer Riboflavin-Konzentration zur Behandlung des Keratokonus: Übersetzung aus Case Rep Ophthalmol 2014;5:172-180 (DOI: 10.1159/000363371)

Die Kollagenvernetzung (collagen cross-linking; CXL) ist seit vielen Jahren als Verfahren zur Stabilisierung von Hornhaut-Ektasien gebräuchlich [1,2]. Über die Vielzahl der angewandten Behandlungsformen und Technikvarianten hinweg ist umfassend dokumentiert, dass die CXL nahezu durchgängig zu einem gewissen Grad an zentral-anteriorer Hornhaut-Abflachung führt [3,4,5,6,7]. Diese Abflachung wird häufig einer «Krankheitsregression» zugeschrieben. Wir präsentieren im Folgenden eine individualisierte Anwendungsform mit einem neuartigen System, das die topografisch justierbare Applikation einer CXL mit hoher Fluenz in einem spezifischen torischen Muster ermöglicht, um neben der Stabilisierung der Ektasie auch eine vorhersagbare Veränderung des Hornhaut-Astigmatismus herbeizuführen.

Diese Studie wurde von der Ethikkommission unserer Einrichtung genehmigt und gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die schriftliche Einverständniserklärung der Teilnehmer wurde beim ersten Studientermin eingeholt.

Wir berichten über den Fall einer 6 Monate postoperativ durchgeführten Evaluation einer innovativen individualisierten torischen Anwendungsform der transepithelialen CXL. Die Patientin war eine 37-jährige Frau mit der präoperativen klinischen Diagnose eines moderaten progressiven Keratokonus des linken Auges, einer Mindestdicke der Hornhaut von 450 µm und einem unkorrigierten Fernvisus (UDVA) zwischen 20/32 und 20/25. Einen Tag vor der Operation betrug die manifeste Refraktion -0,50/-2,25 × 135.

Die Patientin wurde aufgrund der im Laufe des Vorjahrs festgestellten Progression des Keratokonus in die Studie aufgenommen. In der Vergangenheit war im anderen (rechten) Auge der Patientin eine deutlichere keratokonische Manifestation aufgetreten und einige Jahre zuvor nach dem Athen-Protokoll behandelt worden [8,9]. Das linke Auge war zu diesem Zeitpunkt nicht behandelt worden - zum einen aufgrund des Alters der Patientin, zum anderen, weil es weniger stark betroffen war. Die eingetretene Progression in Verbindung mit dem Wunsch der Patientin nach schneller visueller Rehabilitation führte dann jedoch zu der Entscheidung, dieses keratokonische Auge mit dem neuen Ansatz zu behandeln.

Bei der transepithelialen Applikation des Riboflavins, also dessen Penetration durch das intakte Epithel ins Stroma, war in zwei Schritten vorzugehen. Der erste Schritt bestand in der Anwendung von ParaCel (Avedro Inc., Waltham, MA, USA), einer leicht hypotonen, speziell formulierten 0,25%igen Riboflavin-Lösung mit 0,02% Benzalkoniumchlorid. Die Anwendungszeit betrug 4 min, wobei etwa minütlich 2 Tropfen appliziert wurden. Das Ziel der Anwendung dieser «mild-abrasiven» Lösung war es, die Verbindungen zwischen den Epithelzellen aufzubrechen. Laut Warnhinweis des Herstellers sollte ParaCel nicht länger als 4 min angewandt werden, um das Risiko epithelialer Abschilferung zu minimieren. Im zweiten Schritt wurde VibeX Xtra (Avedro Inc.), eine isotonische Kochsalzlösung mit 0,25% Riboflavin, appliziert. Die Anwendungszeit betrug 6 min, in denen alle 30 s ein Tropfen verabreicht wurde. Mit diesem zweistufigen Durchtränkungsprozess war die Einbringung des Riboflavins in die Vorderkammer nach 10 min annähernd abgeschlossen.

Die UVA-Exposition erfolgte mit dem Vernetzungssystem KXL II (Avedro Inc.). Nach der Ausrichtung und Fokussierung durch den Operateur wurde mit dem in den KXL II integrierten Tracking-Mechanismus die Pupillenöffnung erfasst und verfolgt. Die UVA-Bestrahlung wurde in einem an die individuelle Topografie angepassten Muster verabreicht. Das torische Behandlungsmuster und die Orientierung in Bezug auf die Astigmatismusachsen wurden in präklinischen Computer-Modell-Studien geprüft [10,11].

Wie in Abbildung 1 dargestellt, hatte das individuelle torische Bestrahlungsmuster eine Schmetterlingsflügel-artige Form mit einer Ausdehnung von bis zu 5 mm und einer Achsenausrichtung auf 129° (orthogonal zur steilen Astigmatismusachse); über 10 min und 22 s wurde eine Gesamtenergie von 14,0 J/cm² appliziert. Dieses Behandlungsfeld überlagerte sich mit einem zweiten, kreisförmigen von bis zu 6 mm Durchmesser, das mit einer Gesamtenergie von 4,0 J/cm² über 2 min und 56 s bestrahlt wurde. Die UVA-Leistung betrug 45 mW/cm² und wurde in gepulster Form (1 s Strahlenabgabe, 1 s Intervall) appliziert. Während der UVA-Bestrahlung wurde die Hornhaut alle paar Minuten mit einem Tropfen ausgeglichener Salzlösung (balanced salt solution) befeuchtet. Postoperativ erhielt die Patientin über 10 Tage eine Kombinationsbehandlung aus Antibiotika- und Kortikosteroid-Augentropfen.

Nachuntersuchungen der Patientin erfolgten am 1. Tag, in der 1. Woche und danach 1-mal monatlich für insgesamt 6 Monate. Bei jedem Termin umfasste die Untersuchung der Hornhaut eine Placido-Topografie (Topolyzer Vario; WaveLight, Erlangen, Deutschland) mit Krümmungskarten und simulierter Keratometrie, Scheimpflug-Aufnahmen (Oculyzer II; Wavelight) mit Krümmungskarten und simulierter Keratometrie, Vorderflächen-Unregelmäßigkeitsindizes und eine Keratokonus-Klassifikation, eine Autorefraktion und Keratometrie (Nidek AR 1; Nidek Co. Ltd., Tokio, Japan), eine optische Kohärenztomografie (OCT) des vorderen Segments [12] (RtVue-100; Optovue Inc., Fremont, CA, USA) zur Kartierung der Hornhaut- und Epitheldicken sowie eine Auszählung der Endothelzellen mit einem konfokalen Spiegelmikroskop-System (CellChek XL; Konan, Irvine, CA, USA). Die Durchsichtigkeit der Cornea wurde mittels einer Spaltlampen-Untersuchung beurteilt.

Der gesamte Eingriff wurde in <25 min durchgeführt. Die Patientin erreichte in der 1. Woche nach der Operation einen UDVA von 20/32, nach 6 Monaten von 20/25. Die Durchsichtigkeit der Hornhaut wurde nicht beeinträchtigt; es traten keine postoperative Trübung oder epithelialen Komplikationen auf. Die Patientin empfand keine Schmerzen (0 auf einer Skala von 0-10) und minimale Beschwerden während des Eingriffs. Auch bei den unmittelbar postoperativen Nachuntersuchungen klagte die Patientin nicht über Schmerzen. Nach 6 Monaten betrugen die manifeste Refraktion -1,25/-0,75 × 125 und der UDVA 20/25. Die endothelialen Zellzahlen waren mit präoperativ 2430 Zellen/mm² und postoperativ 2400 Zellen/mm² stabil.

Prä- und postoperative Durchschnittswerte für Sehschärfe, Pachymetrie und Keratometrie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Abbildung 2 und Abbildung 3 zeigen beispielhafte Placido- und Scheimpflug-Bildgebungen in sagittalen Krümmungskarten präoperativ, 6 Monate postoperativ und als Differenzansicht. Bei allen in der Studie eingesetzten keratometrischen Modalitäten war eine erhebliche Reduktion des Astigmatismus (im Durchschnitt 0,8 D) zu verzeichnen. Die Topografie- (Abb. 2) und Scheimpflug-Bilddaten (Abb. 3) deuteten auf eine erzielte astigmatische Abflachung von 1,4 D hin (Abb. 2, Abb. 3), wobei das Maximum 2,5 D an der präoperativ steilsten Stelle betrug. Basierend auf der Auswertung der Scheimpflug-Bildgebung nach den Amsler-Krumeich-Kriterien [13] wurde die Hornhaut präoperativ in die topografische Keratokonus-Klassifikation KC1 eingestuft; die Werte für die Vorderflächen-Unregelmäßigkeitsindizes der Dezentrierung in der Höhe (IHD) und der Oberflächenvarianz (ISV) betrugen 0,039 bzw. 43 (Abb. 3). Sechs Monate nach der Operation wurde die topografische Keratokonus-Klassifikation auf «poss» (möglicher KK) herabgestuft, und auch die Indizes für die Unregelmäßigkeit der Vorderfläche waren niedriger (ISV = 32; IHD = 0,024), was auf einen Trend zur Normalisierung der Hornhaut hindeutete. Abbildung 4 zeigt OCT-basierte Kartierungen der Hornhaut- und Epitheldicken präoperativ sowie 1 Woche und 6 Monate postoperativ.

Die signifikanten refraktiven Veränderungen infolge der klassischen CXL [3,4,5,6,7,14,15,16] bei Anwendung des Dresden-Protokolls (3 mW/cm² für 30 min) sowie bei höherer UVA-Fluenz, entweder oberflächlich [17], mittels Riboflavin in einer per Femtosekunden-Laser angelegten Tasche oder mittels ICRS-Kanälen, werden durch eine Reihe von Berichten belegt [18,19]. Eine solche Abflachung, die eine refraktionsbezogene Folge der differenziellen vernetzungsinduzierten Versteifungseffekte darstellt, ist von verschiedenen Klinikern als «Regression der Erkrankung» beschrieben worden. Wir berichteten zuvor über die CXL mit höherer Fluenz als Verfahren zur refraktiven Stabilisierung bei hochgradiger Myopie- und Hyperopie-LASIK [20,21,22] und kürzlich auch über signifikante refraktive Veränderungen bei astigmatischer Keratotomie nach ausschließlich an den Inzisionsrändern angewendeter «Flash»-CXL [23].

Begünstigt durch die Entwicklung eines individuell anpassbaren differenziellen UV-Applikationssystems von Avedro und die Möglichkeit, Machbarkeitsstudien mit dem KXL II durchzuführen, liefert die vorliegende Studie weitere Belege für das Potenzial der CXL mit angepasstem Muster in der gezielten Behandlung der Fehlsichtigkeit. Vor Kurzem berichteten wir über in vivo erzielte, topografisch regelmäßige und vorhersagbare zentrale Hornhaut-Abflachungseffekte mit einer Myopiekorrektur um etwa 2,5 D [24]. Die verfügbaren vorläufigen Daten erscheinen vielversprechend im Hinblick auf das Potenzial, geringe myopische Fehlsichtigkeiten ohne Gewebeentnahme wie bei einer Excimer-Laser-Therapie zu korrigieren, oder auf andere zuvor beschriebene thermische Techniken in Kombination mit CXL [25]. Weitere neue Anwendungsgebiete, in denen diese Technologie derzeit erforscht wird, sind die Korrektur von Kurz- und Weitsichtigkeit sowie von Astigmatismus.

Die neue an die individuelle Topografie angepasste torische Anwendung der CXL, die in diesem Beitrag vorgestellt wird (fotorefraktive intrastromale Vernetzung), basiert auf der schwerpunktmäßigen Abflachung der Hornhaut entlang der flachen Refraktionsachse. Sechs Monate nach der Operation war eine sehr spezifische Reduktion des Astigmatismus um 0,8 D (an einzelnen Stellen bis zu 2,5 D) zu verzeichnen. Die Kartierung des epithelialen Umbaus in den ersten 6 Monaten deutete im Vergleich zu normalen Augen [26] darauf hin, dass in bescheidenem Maße Veränderungen der epithelialen Verteilung eingetreten waren, wobei das behandelte Areal zunächst eine leichte Verringerung der durchschnittlichen Epitheldicke und in der Nachuntersuchung nach 6 Monaten eine regelmäßigere Verteilung als vor der Operation zeigte. Die epithelialen Daten lassen darauf schließen, dass der erzielte refraktive Effekt nicht das Ergebnis eines epithelialen «Remodelings» ist und daher auf einen direkten Umbau von Stromazellen zurückzuführen sein könnte. Wie die in Abbildung 4 dargestellten Daten der OCT-Pachymetrie zeigen, bestand präoperativ zwischen der Mindestdicke der Hornhaut von 503 µm und der Hornhaut-Dicke in der Pupillenmitte von 535 µm eine Differenz von 32 µm, während der Unterschied 6 Monate nach der Operation mit einer Mindestdicke von 542 µm und einer Dicke im Zentrum von 557 µm nur noch 15 µm betrug. Darüber hinaus ging der Eingriff weder mit einer erkennbaren Hornhaut-Verdünnung noch mit einer erkennbaren Trübung nach der Behandlung einher.

Der Eingriff war sowohl für die Patientin als auch für den Operateur relativ einfach. Da er im Wesentlichen durch das intakte Epithel hindurch erfolgte, musste die Patientin ihre täglichen Aktivitäten postoperativ nur minimal anpassen; selbst innerhalb der ersten Stunden nach der Operation traten praktisch keine Schmerzen oder Beschwerden auf. Die kurze Erholungszeit und die relative Sicherheit der transepithelialen CXL bieten vielleicht auch die Möglichkeit, den Effekt bei Bedarf durch 2 oder mehr Behandlungen über einen längeren Zeitraum zu steigern.

Da die Patientin weiterhin unter Nachbeobachtung steht und wir weitere Patienten in die Studie aufnehmen, rechnen wir damit, in Zukunft mehr über die Stabilität des Verfahrens sowie über die weitere Verfeinerung der Behandlungsmuster, des Durchmessers und der Zentrierung spezifischer topografischer Muster berichten zu können.

Wir haben hier eine neue Technik vorgestellt, die als konservative Behandlungsoption auf einer refraktiven CXL-Anwendung bei zuvor unbehandelter keratokonischer Hornhaut basiert. Bei der Nachbeobachtung nach 6 Monaten war eine stabile Reduktion des Astigmatismus zu verzeichnen. Hierbei handelt es sich um einen nichtablativen und inzisionsfreien Ansatz zur Behandlung von irregulärem Astigmatismus bei Hornhaut-Ektasie mit schneller visueller Rehabilitation.

Teilförderung durch NIH R01 EY023381 (W.J.D.) und einen Ohio Third Frontier Innovation Platform Award (W.J.D.). Teilförderung durch interne Mittel von Laservision.gr (A.J.K., G.A.).

Alcon/WaveLight, Allegran, Avedro, i-Optics; Optovue (A.J.K.). Cleveland Clinic, Ziemer, Avedro (W.J.D.).