Blickdiagnose

Ein 22-jähriger Mann kaukasischer Abstammung, Nichtraucher, Sozialarbeiter mit Übergewicht (BMI 28,7) mit rezidivierenden Episoden von Blut im Stuhl (Hämatochezie) in der persönlichen Anamnese, als deren Ursache eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung vermutet wurde, kam in die Notaufnahme und klagte über allgemeine Schwäche ohne weitere Symptome. Während des stationären Aufenthalts betrug seine Mittelohr-Temperatur 36,4 °C, sein Blutdruck lag bei 130/70 mmHg und seine SpO2 in Raumluft betrug 97%. Die körperliche Untersuchung ergab eine Blässe von Mundschleimhaut, Augenbindehaut und Nagelbetten. Eine objektive Untersuchung von Thorax und Abdomen blieb ohne Befund. Der Patient berichtete keine weiteren Anomalien. Die Laboranalyse ergab folgende Ergebnisse: Leukozyten 6,5 × 103/µl, Hämoglobin (Hb) 4,9 g/dl, mittleres korpuskuläres Volumen 60,6 fl, mittlerer korpuskulärer Hb (MCH) 16,8 pg, MCH-Konzentration 2,7 g/dl und Thrombozyten 351 × 103/µl. Der Patient wurde zur eingehenden Abklärung auf die internistische Station verlegt. Folgende Laborparameter wurden während des stationären Aufenthalts ermittelt: Serum-Eisen 21 μg/dl (Normalbereich 37–181 μg/dl), LDH 377 U/l, Normalwerte für Vitamin D und Folsäure, Transferrin und Ferritin, Elektrolyte, Blutsenkung 28 mm/h, Gesamtbilirubin normal, Serumkreatinin 0,65 mg/dl, Gesamtprotein 7,1 g/dl, IgA-, IgM- und IgG-Spiegel normal sowie Serumalbumin von 3,4 g/dl. Gliadin-Antikörpertests waren negativ; Tests auf Endomysium-IgA und Gewebetransglutaminase-Antikörper wurden nicht durchgeführt. Die Urinuntersuchung war ohne Befund. Ein Thorax-Röntgen zeigte weder Veränderungen von Pleura oder Parenchym noch eine Herzvergrößerung. Ein Elektrokardiogramm ergab eine Sinustachykardie. Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl (in 3 Stuhlproben) war negativ. Eine abdominale Ultraschalluntersuchung zeigte weder Veränderungen noch Aszites. Eine Koloskopie war unauffällig. Bei der Ösophagogastroduodenoskopie zeigten sich keine Magenläsionen, aber duodenale Blutungen aufgrund hämorrhagischer Teleangiektasien. Eine Duodenumbiopsie ergab das unspezifische Muster einer chronischen Duodenitis ohne sonstige strukturelle Veränderungen. Eine 99mTc-markierte Erythrozytenszintigraphie ergab keine pathologische Akkumulation, die auf innere Blutungen hinweisen würde. Der Patient erhielt intravenöses Eisen sowie 4 Einheiten Erythrozytenkonzentrat. Bei Entlassung war sein Hb-Wert bei 8,4 g/dl stabil.

In den darauf folgenden Jahren war der Patient in gutem klinischen Zustand und litt lediglich an Belastungsdyspnoe (MMRCDS (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale) 1). Im Alter von 27 Jahren wurde er nach wiederholten Hämoptyse-Episoden auf die Abteilung für Lungenerkrankungen aufgenommen. Die Computertomographie zeigte ein retikuläres, noduläres Muster beidseitig (Abb. 1). Eine bronchoalveoläre Lavage und transbronchiale Lungenbiopsie ergaben zyto- und histopathologische Veränderungen, vereinbar mit einer idiopathischen pulmonalen Hämosiderose (IPH; Abb. 2). Eine Untersuchung auf Autoimmunerkrankungen sowie serologische Tests auf Gewebetransglutaminase-IgA und Endomysium-Antikörper waren negativ. Es wurde eine Behandlung auf Prednisonbasis eingeleitet (1 mg/kg/Tag), die trotz einer persistierenden leichten Dyspnoe auf eine Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag ausgeschlichen wurde (MMRCDS 1).

 

CT-Aufnahmen des Thorax.

Abb. 1. CT-Aufnahmen des Thorax. Die Lungenparenchym-Fenstereinstellung zeigt ein retikuläres und noduläres Muster beidseitig ohne sonstige Veränderungen.

 

Histologischer Schnitt des Lungenbiopsats.

Abb. 2. Histologischer Schnitt des Lungenbiopsats. Erkennbar ist eine massive Akkumulation stark pigmentierter Makrophagen ohne Hinweise auf eine Kapillaritis ((a) HE, Originalvergrößerung ×40). Bestätigung von Eisenablagerungen mittels Pearls-Färbung ((b) Pearls, Originalvergrößerung ×20).

 

Zwei Jahre später, im Alter von 29, wurde der Patient nach einer Episode von Vorhofflimmern stationär aufgenommen, die sich zu einer ventrikulären, gut tolerierten Tachykardie verschlechterte. Eine intrakardiale elektrophysiologische Untersuchung ergab eine leichte Induzierbarkeit von Vorhofflimmern und ventrikulärer Tachykardie (200/min.), einen Linksschenkelblock und eine Sinusknoten-Erregungsleitungsstörung. Eine anschließende Myokardszintigraphie ergab eine reduzierte Aufnahme ohne Anzeichen für eine Koronarerkrankung. Ein MRT des Herzens zeigte gewisse Merkmale, die auf multiple Myokarditis-Foci hindeuteten. Bei Entlassung wurde der Patient u.a. mit Amiodaron und einem Betablocker behandelt.

Ein Jahr später wurde er erneut nach Vorhofflimmern und ventrikulärer Tachykardie stationär aufgenommen, die spontan abklangen. Ein Elektrokardiogramm bestätigte das Vorhofflimmern in Assoziation mit einem Linksschenkelblock. Die Echokardiographie ergab eine leichte linksventrikuläre Dilatation und leichte Mitralinsuffizienz (Ejektionsfraktion: 57%). Bei Entlassung erhielt der Patient die Empfehlung, die zuvor verordnete medikamentöse Behandlung fortzusetzen.

Ein Jahr nach seinem letzten Krankenhausaufenthalt wurde er mit sich verschlechternden Atembeschwerden (MMRCDS 4) und Hämoptyse in der Notaufnahme aufgenommen. Bei der körperlichen Untersuchung wurden bei dem Patienten Tachykardie (115/min.), Tachypnoe (Atemfrequenz 26/min.) und Blässe, jedoch keine sonstigen Auffälligkeiten, ausgenommen einer leichten Schwellung der Beine und eines aufgetriebenen Abdomens (kein Vorliegen von Diarrhoe oder Flatulenz) festgestellt. Die Laboruntersuchung ergab eine Anämie (Hb 10,1 g/dl, mittleres korpuskuläres Volumen 65,9 fl, MCH 19,6 pg, MCH-Konzentration 29,7 g/dl), aber keine sonstigen Veränderungen. Im EKG zeigte sich eine Sinustachykardie mit isolierten supraventrikulären Extrasystolen. Bei einem Thorax-Röntgen zeigte sich ein retikulär-interstitielles Muster sowie eine hiläre Lungenstauung. Der Patient wurde auf die Abteilung für Lungenheilkunde verlegt. Die Laboruntersuchung bestätigte eine Anämie (Serumeisen <10 μg/dl, Transferrin 244 mg/dl, Ferritin 61,5 ng/dl, Retikulozyten 23,5 × 103/µl); Tests auf HIV, HBV und HCV waren negativ, und erstmals stellten wir ein vermindertes Gesamtprotein (5,7 mg/dl) fest.

Eine Fibrobronchoskopie und bronchoalveoläre Lavage ergaben eine hämorrhagische Alveolitis. Es wurde eine Behandlung mit Prednison (1 mg/kg/Tag) und Azathioprin (2 mg/kg/Tag) eingeleitet. Echokardiographisch wurde eine dilatative Kardiomyopathie mit einer Ejektionsfraktion von 24% festgestellt. In Lungenfunktionsprüfungen lagen die forcierte Vitalkapazität (FVC) bei 69,8%, die Einsekundenkapazität (FEV1) bei 66,7%, FEV1/FVC bei 0,95 und die Single-breath-Lungendiffusionskapazität für CO bei 57,7% des Sollwerts.

 

Wie lautet Ihre Diagnose?

Übersetzung aus Respiration. 2013;86:149–154.

 

Die Diagnose lautet: IPH assoziiert mit dilatativer Kardiomyopathie und Zöliakie

Der Patient wurde eingehender untersucht. Besonderes Augenmerk wurde auf eine erneute Beurteilung seines Autoimmunitätsprofils gelegt. Antikörpertests auf Gliadin-, Endomysium- und Transglutaminase-Antikörper (>128 AU/ml) waren positiv. Im Anschluss an eine Ösophagogastroduodenoskopie und Biopsie der Duodenalschleimhaut wurde eine Zöliakie diagnostiziert. Der Patient wurde unverzüglich auf eine glutenfreie Diät (GFD) gesetzt, und die Immunsuppressiva wurden über die folgenden drei Monate schrittweise ausgeschlichen. In der Folge verbesserte sich sein klinischer Zustand. Zwei Jahre nach Beginn der GFD zeigten sich im MRT Hämosiderinablagerungen von substantieller Stabilität, und die Ejektionsfraktion im Echokardiogramm hatte sich deutlich verbessert (51%). Auch die Lungenfunktionstests zeigten bessere Ergebnisse: FEV1 betrug 79,9%, FVC 80,1%, FEV1/FVC 0,99, und die Single-breath-Lungendiffusionskapazität für CO lag bei 76,9% des Sollwerts. Nach weiteren zwei Jahren wurde eine weitere Verbesserung der Ejektionsfraktion (57%) registriert, so dass die Antiarrhythmika abgesetzt werden konnten. Aktuell zeigt der Patient folgende Werte: Hb 15,9 g/dl, FEV1 112%, FVC 110%, die Single-breath-Lungendiffusionskapazität für CO liegt bei 96,7% des Sollwerts und die Ejektionsfraktion bei 60% (Tab. 1).

table displaying patient anamnesis

Tab. 1. Patientenanamnese

 

IPH ist eine seltene Erkrankung ungeklärter Ätiopathogenese. Sie ist gekennzeichnet durch rezidivierende Episoden einer Symptomtriade aus diffusen alveolären Blutungen, Hämoptyse und Eisenmangelanämie. Die Symptome treten gewöhnlich im ersten Lebensjahrzehnt, seltener auch im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt auf [1]. Die Diagnose der IPH stützt sich auf bronchoalveoläre Lavage und Lungenbiopsien, die hämosiderinbeladene Makrophagen in der Alveolarflüsigkeit bzw. in den Alveolen ohne histologischen oder immunhistochemischen Nachweis einer Kapillaritis zeigen. Vor der Durchführung weiterer Untersuchungen wie serologischer, mikrobiologischer und radiologischer Verfahren sind andere potenzielle Ursachen der alveolären Blutungen zunächst auszuschließen [2, 3]. In der Literatur schwanken die Angaben zur durchschnittlichen Überlebensdauer erheblich, wobei die Krankheit bei Kindern und Jugendlichen tendenziell rasch und progredient verläuft. Bei Erwachsenen zeichnet sich die Krankheitsprogression charakteristischerweise durch eine weniger ausgeprägte Symptomatik und günstigere Prognose aus [4].

Über den Zusammenhang zwischen IPH und Zöliakie wurde bereits bei Kindern und Erwachsenen berichtet [4, 5]; die pathogene Verbindung zwischen beiden Erkrankungen ist jedoch ungeachtet vermuteter immunologischer Korrelationen bislang unklar. Aktuell gibt es drei Hypothesen zur Pathogenese, die diese Korrelation erklären könnten: das Vorliegen und die Akkumulation von Immunkomplexen aus Nahrungsmittelallergenen in der Basalmembran alveolärer Kapillaren, eine Kreuzreaktivität zwischen Reticulin-Antikörpern und alveolärer Basalmembran oder aber eine virale Ursache unter Beteiligung des Adenovirus 12 und seiner Verbindung zu Zöliakie [6].

Die Rückbildung der pulmonalen Symptomatik ist auf die Einleitung einer GFD zurückzuführen [4, 5], wobei einige Beobachtungen eine maskierende Wirkung der zur Behandlung von IPH angewendeten Immunsuppressiva nahe legen [7]. Khemiri et al. [7] bestätigen die günstige Wirkung der GFD bei einem Rezidiv pulmonaler Symptome nach Wiedereinführung von Gluten in die Nahrung. Pacheco et al. [8] berichten über eine Langzeitremission der pulmonalen Symptome unter GFD. Unser Fallbericht bestätigt, dass der Ausschluss von Gluten aus der Ernährung des Patienten ein allmähliches Ausschleichen der immunsuppressiven Behandlung ermöglichte und damit zu einer Verbesserung der hämatologischen, kardiologischen und respiratorischen Werte führte.

In der Literatur fehlen Daten über den Zeitpunkt eines Absetzens von Immunsuppressiva nach Einleitung einer GFD. Ein Ausschleichen der Immunsuppressiva ist empfehlenswert, wenn die pulmonalen Symptome des Patienten über einen zuvor festgelegten Zeitraum nicht mehr aufgetreten sind. Eine weitere Beobachtung der Patienten ist ratsam, um im Falle eines Symptomrezidivs eine Wiederaufnahme der immunsuppressiven Behandlung zu gewährleisten [9].

Ein Zusammenhang zwischen dilatativer Kardiomyopathie und Zöliakie wird in der Literatur konstatiert [10]. In einer aktuellen Studie wird eine erhöhte Zöliakieprävalenz (5,8%) bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie berichtet [11]. Hierbei werden malabsorptive, immunologische und infektiöse Mechanismen als Erklärung für die Korrelation zwischen beiden Erkrankungen diskutiert [12, 13, 14]. Die Einführung einer GFD kann die Ejektionsfraktion nachweislich verbessern; manche Patienten profitieren sogar allein von einer Ernährungstherapie in Verbindung mit dem Absetzen der immunsuppressiven Behandlung [9]. Unser Fallbericht stützt einen solchen Ansatz in Anbetracht der Erholung der Ejektionsfraktion auf Werte von >50% über einen Zeitraum von 4 Jahren und das vollständige Absetzen von Antiarrhythmika. Wir haben beobachtet, dass die immunsuppressive Behandlung geeignet war, um die pulmonale Symptomatik trotz persistierender leichter Atembeschwerden zu beherrschen. Eine vollständige Kontrolle der kardiologischen Symptome und Arrhythmie-Episoden wurde erst nach Einleitung der GFD erreicht.

Unser Fallbericht beleuchtet durch Fokussierung auf diesen drei miteinander in Verbindung stehenden Krankheitsbilder einige bemerkenswerte Schlüsselelemente. Zunächst einmal stellen wir in Anbetracht der Tatsache, dass IPH überwiegend bei Kindern auftritt, den seltenen Fall einer IPH bei einem jungen Erwachsenen vor. In der Literatur finden sich vergleichbare Episoden, wenn auch extrem selten.

Ein ungewöhnliches interessantes Detail besteht darin, dass unser Patient mittels Ösophagogastroduodenoskopie und auf spezifische Antikörper für Zöliakie untersucht wurde, die beide negativ ausfielen. Er entwickelte erst nach der Diagnose und Behandlung der IPH in einem zweiten Schritt eine Zöliakie. In der Literatur findet sich diese Reihenfolge nur vereinzelt, da wir in der Regel das Auftreten einer Zöliakie vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung einer IPH beobachten.

Ein weiterer bedeutsamer Aspekt liegt darin, dass in der Literatur gewöhnlich Fälle von Zöliakie in Assoziation mit dilatativer Kardiomyopathie beschrieben werden, während unser Fallbericht einen Zusammenhang zwischen kardialer Beteiligung einerseits und Zöliakie oder Hämochromatose andererseits nicht nachweisen kann. Wir können nur vermuten, dass diese drei Erkrankungen miteinander in Zusammenhang stehen und dass wahrscheinlich ein immunologischer Mechanismus zumindest teilweise für die Multiorganbeteiligung am Krankheitsgeschehen verantwortlich ist. Die Hypothese, dass IPH, Zöliakie und Kardiomyopathie miteinander verknüpft sind, ergibt sich aufgrund der Verbesserung der respiratorischen und kardiologischen Funktion sowie der Laborwerte nach Einführung der GFD. Höchstwahrscheinlich spielt die Zöliakie hierbei die Hauptrolle, da die kardiologische und immunsuppressive Behandlung alleine durch Einführung der GFD ausgeschlichen werden konnten. Diese Hypothese könnte durch die lange Nachbeobachtungszeit ohne weitere symptomatische Episoden bestätigt werden.

Wir sind uns in Bezug auf die tatsächliche Ursache der ersten Anämieepisode noch immer im Unklaren, da sich die ursprünglichen Anzeichen durch unsere unveröffentlichten Daten nicht vollständig erklären lassen. Wir können eine fehlerhafte Auswertung der histologischen Proben (keine erneute Untersuchung möglich) oder einen falsch-negativen Test auf Gliadin-Antikörper vermuten. Aber auch andere mögliche Ursachen der sideropenischen Anämie sollten nicht ausgeschlossen werden.

Es bleibt festzuhalten, dass bereits Fälle von IPH und Zöliakie in der Literatur berichtet wurden, und die bei unserem Patienten beobachtete Symptomfreiheit nach Einführung einer GFD bestätigt die zuvor veröffentlichten Daten. Langzeitüberleben, kardiale Beteiligung und das fortgeschrittene Alter unseres Patienten machen diesen seltenen Fall zu einem interessanten Gegenstand für die Untersuchung der Korrelation zwischen diesen Erkrankungen.

Literatur

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  2. Milman N, Møller Pedersen F: Idiopathic pulmonary hemosiderosis. Epidemiology, pathogenic aspects and diagnosis. Respir Med 1998;92:902–907.
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  4. Malhotra P, Aggarwal R, Aggarwal AN, Jindal SK, Awasthi A, Radotra BD: Coeliac disease as a cause of unusually severe anaemia in a young man with idiopathic pulmonary haemosiderosis. Respir Med 2005;99:451–453.
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  6. Perelman S, Dupuy C, Bourrillon A: The association of pulmonary hemosiderosis and celiac disease. Apropos of a new case in a child (in French). Ann Pediatr (Paris) 1992;39:185–188.
  7. Khemiri M, Ouederni M, Khaldi F, Barsaoui S: Screening for celiac disease in idiopathic pulmonary hemosiderosis. Gastroenterol Clin Biol 2008;32:745–748.
  8. Pacheco A, Casanova C, Fogue L, Sueiro A: Long-term clinical follow-up of adult idiopathic pulmonary hemosiderosis and celiac disease. Chest 1991;99:1525–1526.
  9. Sethi GR, Singhal KK, Puri AS, Mantan M: Benefit of gluten-free diet in idiopathic pulmonary hemosiderosis in association with celiac disease. Pediatr Pulmonol 2010;46:302–305.
  10. Goel NK, McBane RD, Kamath PS: Cardiomyopathy associated with celiac disease. Mayo Clin Proc 2005;80:674–676.
  11. Curione M, Barbato M, De Biase L, Viola F, Lo Russo L, Cardi E: Prevalence of coeliac disease in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1999;354:222–223.
  12. Chimenti C, Pieroni M, Maseri A, Frustaci A: Dilated cardiomyopathy and celiac disease. Ital Heart J 2002;3:385.
  13. van Elburg RM, Uil JJ, Mulder CJ, Heymans HS: Intestinal permeability in patients with coeliac disease and relatives of patients with coeliac disease. Gut 1993;34:354–357.
  14. DeMeo MT, Mutlu EA, Keshavarzian A, Tobin MC: Intestinal permeation and gastrointestinal disease. J Clin Gastroenterol 2002;34:385–396.

Übersetzung aus Patrucco F, Sarcoli M, Boldorini R, et al.: A Young Man with Anemia and Recurrent Tachyarrhythmic Episodes. Respiration. 2013;86:149–154.

Korrespondenz

Dr. Piero Emilio Balbo, [email protected]