Blickdiagnose

Eine 61-jährige kaukasische Frau stellte sich mit einer 6-wöchigen Geschichte von trockenem, anhaltendem Husten vor. Sie hatte keine Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Fieber, Schüttelfrost oder Gewichtsverlust. 6 Monate zuvor war bei ihr ein Melanom am linken Oberschenkel diagnostiziert worden. Es handelte sich um eine spindelzellige Variante, Clarkʼs Grad III, mit einer maximalen Dicke von 0,5 mm. Zum Zeitpunkt der Melanomdiagnose gab es auf den Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und der Computertomographie (CT) des Abdomens und des Beckens keine Hinweise auf Metastasen. Die Behandlung ihres Melanoms beschränkte sich auf eine chirurgische Entfernung ohne anschließende Strahlen- oder Chemotherapie. In der Anamnese wurden Bluthochdruck, Hypothyreose und beidseitige Brustvergrößerungen erwähnt. Sie rauchte 40 Packungen pro Jahr.

Bei der körperlichen Untersuchung waren Temperatur, Pulsfrequenz, Atemfrequenz und Blutdruck normal. Die Auskultation von Lunge und Herz war normal. Es gab keine Adenopathie oder Hautveränderungen.

Alle Labortests, einschließlich der Anzahl der weißen Blutkörperchen, Hämoglobin, Nierenfunktion und Leberfunktionstests waren normal.

 

Posteroanteriores Thorax-Röntgenbild.

Abb. 1. Posteroanteriores Thorax-Röntgenbild.

 

Dünnschnitt-CT des Brustkorbs (1 mm Kollimation, Lungenfenster).

Abb. 2. und 3. Dünnschnitt-CT des Brustkorbs (1 mm Kollimation, Lungenfenster).

 

Das Thoraxröntgenbild bei der Aufnahme (Abb. 1) zeigte eine leichte pulmonale Hyperinflation und mehrere Knoten, die über beide Lungenflügel verstreut waren. Die Knötchen hatten einen Durchmesser von 5 bis 8 mm. Die Dünnschnitt-Thorax-CT (Abb. 2, 3) bestätigte das Vorhandensein zahlreicher kleiner Knötchen in bronchiozentrischer Verteilung. Viele Knötchen hatten durchscheinende Zentren (Pfeil). Die anteroinferioren Teile des rechten Mittellappens und der Lingula waren relativ verschont geblieben (Abb. 3). Es gab keine weiteren parenchymatösen Anomalien, keine mediastinale oder hiläre Adenopathie und keine Pleuraergüsse. Eine Bronchoskopie wurde durchgeführt und zeigte keine endobronchialen Anomalien.

Eine bronchoalveoläre Lavage und transbronchiale Biopsien des rechten Unterlappens ergaben keinen Nachweis von Melanomzellen. Es wurde eine videounterstützte thorakoskopische Lungenbiopsie durchgeführt.

Wie lautet Ihre Diagnose?

Übersetzung aus Respiration. 2003;70:544–548.

 

Die Diagnose: Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose

Obwohl die meisten Patienten mit multiplen, nicht verkalkten Lungenknoten Metastasen haben, sollten auch andere Erkrankungen in Betracht gezogen werden, darunter infektiöse (Pilz-, Mykobakterien- und septische Embolien), entzündliche [Wegner-Granulomatose, rheumatoide Knoten, Sarkoidose, Langerhans-Zell-Histiozytose (Langerhans cell histiocytosis, LCH) und angeborene (arteriovenöse Fehlbildungen)].

Langerhans-Zellen (Langerhans cells, LC) sind Antigen-präsentierende Zellen, die von der Monozyten-Makrophagen-Linie abstammen und deren Aufgabe die Immunüberwachung und -abwehr ist. Die pulmonale LCH ist durch eine Infiltration des Lungengewebes mit LZ gekennzeichnet.

Bisher ging man davon aus, dass dieser Prozess reaktiv und nicht neoplastisch ist [1]. Obwohl neuere Arbeiten gezeigt haben, dass die Vermehrung der Zellen bei Patienten mit LCH eher klonal als polyklonal ist [2], deuten mehrere Faktoren darauf hin, dass es sich eher um einen gutartigen als um einen bösartigen Prozess handelt. Einer der Faktoren, die gegen die Bösartigkeit von LCH sprechen, ist die Tatsache, dass bei der zytologischen Untersuchung minimale bis gar keine mitotischen Figuren zu finden sind. Außerdem sprechen das Auftreten von Spontanremissionen und relativ hohe Überlebensraten gegen einen bösartigen Prozess [3].

Ob es sich bei LCH um eine neoplastische Erkrankung handelt, wird zwar noch untersucht, aber die Literatur zeigt einen möglichen Zusammenhang mit Malignität. Ursprünglich beschränkte sich das Auftreten bösartiger Erkrankungen bei LCH-Patienten auf Fallberichte; in jüngerer Zeit haben jedoch Literaturauswertungen gezeigt, dass die Häufigkeit neoplastischer Erkrankungen in dieser Patientenpopulation größer ist als durch Zufall zu erwarten wäre [4]. Am häufigsten wurden ein Lungenkarzinom oder ein Lymphom [4-8] beschrieben, aber auch ein multiples Myelom [9, 10] und Läsionen fester Organe, einschließlich der Schilddrüse [4, 11], der Brust, der Leber, der Knochen, des Gehirns und der Haut, einschließlich maligner Melanome [12-14], wurden berichtet. Da in der Literatur über mehr als 90 Fälle von LCH in Verbindung mit Malignität berichtet wurde, begann eine Studiengruppe der Histiocyte Society mit der Erstellung eines Patientenregisters für Patienten mit der Diagnose LCH und Malignität, um die Beziehung zwischen den beiden Erkrankungen genauer zu beschreiben.

Mikroskopische Aufnahme einer peripheren Keilbiopsie-Probe

Abb. 4. Mikroskopische Aufnahme einer peripheren Keilbiopsie-Probe mit sternförmigen interstitiellen Knötchen, die aus histiozytären Entzündungszellen und Eosinophilen. Original Vergrößerung x100. HE.

 

In der Arbeit der Studiengruppe und anderer wurde der Zeitpunkt der Diagnose von LCH und Malignität genau untersucht, und es wurden Patienten kategorisiert, bei denen die LCH-Diagnose vor, gleichzeitig mit oder nach der Malignitätsdiagnose gestellt wurde [2, 4]. Die Überprüfung führte zu der Annahme, dass es zwei verschiedene Arten von Zusammenhängen zwischen LCH und Malignität gibt.

Erstens kann die Entwicklung eines sekundären Neoplasmas mit der Therapie von LCH zusammenhängen. So berichteten Haupt et al. [15] über ein hohes Risiko für die Entwicklung einer akuten nicht-lymphoblastischen Leukämie (ANLL) bei Patienten mit disseminierter LCH, die mit Etoposid behandelt wurden. Ein weiteres Beispiel, das durch die Datenerhebung in der Literaturübersicht von Egeler et al. deutlich wird, ist, dass 79% der Patienten mit LCH, die sich einer Strahlentherapie unterzogen, später einen soliden Tumor an der Bestrahlungsstelle entwickelten. In ähnlicher Weise entwickelten 62,5% der LCH-Patienten im Register der Histiocyte Society, die später einen soliden Tumor entwickelten, ein Malignom an der Stelle, an der sie wegen ihrer LCH behandelt wurden [2].

Zweitens können Patienten, bei denen vor oder gleichzeitig mit LCH eine bösartige Erkrankung diagnostiziert wird, eine histiozytäre Reaktion auf das primäre Neoplasma aufweisen. Egeler et al. [2] berichteten, dass in 61% der untersuchten Fälle von malignen Lymphomen und in 75% der Fälle von Lungenkrebs die Diagnose LCH gleichzeitig gestellt wurde, was darauf hindeutet, dass LCH eine Reaktion auf das Lymphom oder den Lungenkrebs war. Wichtig ist, dass in vielen der gemeldeten Fälle von LCH und Malignität die LCH auf einen histologischen Befund und nicht auf den Nachweis von Krankheitskriterien beschränkt war, was eher auf eine Reaktion der LC auf die Malignität als auf die tatsächliche Entwicklung einer LCH hindeutet. Favara et al. [16] bezeichneten die Proliferation von LC als Reaktion auf ein Malignom als einen «sekundären dendritischen Zellprozess». Es wurde vermutet, dass die regionale Zytokinproduktion der Auslöser für diese Reaktion ist [2].

Es ist bekannt, dass dendritische Zellen Rezeptoren für eine Reihe von Zytokinen exprimieren, darunter IL-1, [17], IL-2 [18, 19] und GM-CSF. Reed et al. [20] waren in der Lage, das Wachstum von LC mit IL-3, GMCSF und TNF-α zu stimulieren. Da die LC in der Lage sind, TNF- α, IL-1, IL-6, GM-CSF und den Leukämie hemmenden Faktor [21] zu exprimieren, könnte die zusätzliche Rekrutierung von LC durch die LC selbst initiiert werden.

Eine zweite mögliche Erklärung für die Anhäufung von LC an der Tumorstelle ist, dass die Proliferation ein Versuch ist, sich gegen eine weitere Tumorinvasion zu wehren. Facchetti et al. untersuchten beispielsweise pathologische Proben von 32 malignen Melanomen und stellten fest, dass es eine umgekehrte Korrelation zwischen der Anzahl der LC und dem Ausmaß der Invasion des Tumors gab [22]. Auch in einer Studie mit 35 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre war die Anzahl der LC umgekehrt proportional zum histologischen Stadium und zur Gefäßinvasion und direkt proportional zur Überlebenszeit [23].

Die Lage des Melanoms in Bezug auf die Stelle der LC-Proliferation bei dem in diesem Artikel vorgestellten Patienten macht es weniger wahrscheinlich, dass eine lokale Immunabwehr das Auftreten erklärt. Da der Patient keine Chemo- oder Strahlentherapie erhielt, war die Entwicklung von LCH nicht auf die Behandlung des Malignoms zurückzuführen. Die vom Melanom freigesetzten Zytokine könnten zur Proliferation von LCH mit anschließender systemischer Freisetzung von Zytokinen und Rekrutierung in der Lunge geführt haben. Es ist auch möglich, dass das Auftreten zufällig war. Weitere Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Malignität und LCH sind erforderlich.

Literatur

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Übersetzung aus Taylor JL, Quiñones Maymí DM, Sporn TA, McAdam HP, Wahidi MM: Multiple Lung Nodules in a Woman with a History of Melanoma. Respiration 2003;70:544–548.