Blickdiagnose

Ein 36-jähriger Mann mit Alport-Syndrom und Nierenerkrankung im Endstadium erhielt im Dezember 1997 eine Transplantation einer von einem toten Spender stammenden Niere. Der Patient wies kein erhöhtes immunologisches Abstoßungsrisiko auf. Die routinemäßige Induktionstherapie bestand aus ATG-F (Anti-Lymphozyten-Globulin) für 7 Tage (250 mg/Tag) in Kombination mit Cyclosporin A (400 mg/Tag), Azathioprin (125 mg/Tag) und Prednison (30 mg/Tag). Das Nierentransplantat zeigte eine primäre Transplantatfunktion mit einem Serumkreatininwert von 131 µmol/l am Tag 7 nach der Transplantation und eine weitere Verbesserung des Kreatininwertes auf 100 µmol/l. Die Prednisondosis wurde alle 2 Wochen um 5 mg gesenkt. Neun Wochen nach der Transplantation stieg der Kreatininwert auf 178 µmol/l, und eine Nierenbiopsie ergab eine vaskuläre Abstoßung. Der Patient wurde folglich mit Steroidpulsen (500 mg Methylprednisolon für 3 Tage) und ATG-F für 7 Tage behandelt. Cyclosporin A wurde auf Tacrolimus umgestellt, wobei ein Blutspiegel von etwa 15 ng/ml angestrebt wurde. Diese Behandlung zur Vorbeugung gegen die Abstoßung führte zu einem Rückgang des Kreatinins, das sich bei 125 µmol/l stabilisierte. Während der Nachbeobachtung kam es zu keiner weiteren Abstoßungsepisode.

Fünf Monate nach der Transplantation litt der Patient unter leichtem Husten und Fieber. Das C-reaktive Protein war erhöht (53 mg/l), und das Röntgenbild der Brust zeigte ein kleines parakardiales Infiltrat auf der rechten Seite. Die Bronchoskopie zeigte ein normales Bronchialsystem, und die bronchoalveoläre Lavage ergab keine Bakterien, Mykobakterien, Pilze oder bösartige Zellen. Die Analysen auf Pneumocystis carinii und Cytomegalovirus (CMV) waren negativ. Der Patient erhielt Amoxicillin/Clavulansäure, woraufhin sich das C-reaktive Protein normalisierte und die klinischen Symptome verschwanden. Zwei Wochen nach dieser Episode entwickelte der Patient jedoch erneut Husten und Fieber, begleitet von einem erheblichen allgemeinen Unwohlsein und einem Gewichtsverlust von 2 kg. Das C-reaktive Protein stieg leicht auf 22 ml/l an, Leukozytenzahl und -differenzierung waren jedoch im normalen Bereich. Das Röntgenbild des Brustkorbs zeigte zwei Lungenknötchen (Abb. 1a, b), die im CT bestätigt wurden (Abb. 2a, b). Die bronchoalveoläre Lavage zeigte P. carinii und eine Infektion mit CMV (CMV-Immediate Early Antigen durch Immunfluoreszenz und CMV-DNA durch In-situ-Hybridisierung nachgewiesen). Außerdem färbten 257 von 250 000 Leukozyten positiv für CMV, gemessen durch den Antigen-Assay p65 im peripheren Blut. Der Patient wurde mit Trimethoprim (320 mg alle 8 Stunden), Sulfamethoxazol (1600 mg alle 8 Stunden) und Ganciclovir (150 mg alle 12 Stunden) behandelt. Obwohl sich das C-reaktive Protein normalisierte, ging es dem Patienten klinisch nicht besser; es kam zu einem weiteren Gewichtsverlust und die CT-Aufnahme war unverändert.

 

Röntgenaufnahme der Brust mit zwei Lungenknötchen

Abb. 1. a, b Röntgenaufnahme der Brust mit zwei Lungenknötchen 5 Monate nach der Nierentransplantation.

 

Bestätigung von zwei parakardialen Lungenknötchen im CT.
a

Bestätigung von zwei parakardialen Lungenknötchen im CT.
b

Abb. 2. a, b Bestätigung von zwei parakardialen Lungenknötchen im CT.

 

Was ist Ihr nächster Diagnoseschritt? Wie lautet Ihre Diagnose?

Übersetzung aus Respiration. 2000;67:104–107.

 

Die Diagnose: B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom nach Transplantation

Als nächster diagnostischer Schritt wurde eine CT-gesteuerte transthorakale Lungenbiopsie durchgeführt. Mit diesem Verfahren konnte jedoch kein diagnostisches Material entnommen werden. Deshalb wurde eine videogestützte thorakoskopische Operation durchgeführt, bei der 2 Knötchen rezesiert wurden. Die Histologie ergab ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom nach Transplantation (hochgradig monomorph, positiv für Epstein-Barr-Virus, EBV), wie in den Abbildungen 3a–c dargestellt. Zwischen August 1997 und Januar 1998 erhielt der Patient eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Adriamcyin, Oncovin und Prednison (CHOP). Die Chemotherapie führte zu einer vollständigen Remission des Lymphoms. Die Transplantatfunktion war stabil, mit einem Kreatininwert von 120 µmol/l unter immunsuppressiver Behandlung mit nur 7,5 mg Prednison.

 

Lungengewebe, das durch videoassistierte thorakoskopische Chirurgie gewonnen wurde
a

Lungengewebe, ein hochgradiges, monomorphes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
b

Lungengewebe, bei dem mehr als 90% der Lymphomzellen positiv für das EBV-Kernantigen sind (c)
c

Abb. 3. Lungengewebe, das durch videoassistierte thorakoskopische Chirurgie gewonnen wurde, zeigt (a) ein hochgradiges, monomorphes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom nach Transplantation, das stark positiv für CD 20 ist (b) und bei dem mehr als 90% der Lymphomzellen positiv für das EBV-Kernantigen sind (c).

 

Pulmonale opportunistische Infektionen treten nach einer Transplantation von festen Organen häufig auf [1]. Eine CMV-Infektion entwickelt sich in der Regel zwischen dem 2. und 6. Monat nach der Transplantation oder, wie bei unserem Patienten, nach einer verstärkten Immunsuppression zur Vorbeugung einer Abstoßung. Ein hoher CMV-Antigenspiegel deutet nicht nur auf eine CMV-Infektion, sondern auch auf eine CMV-Erkrankung hin. Lungenknötchen werden bei CMV-Pneumonitis jedoch nicht beschrieben. Eine P. carinii-Infektion, die auch bei unserem Patienten festgestellt wurde, wurde als knotige granulomatöse Infektion bei HIV-positiven Patienten beschrieben und tritt gelegentlich nach einer Nierentransplantation auf [2, 3]. Die Differentialdiagnose der Lungenknötchen bei unserem Patienten umfasste eine granulomatöse P. carinii-Pneumonie, eine invasive Pilzinfektion (Nocardiose, Aspergillose), Tuberkulose, Metastasen und Lymphome. Im Gegensatz zu anderen Malignomen ist die Inzidenz von multiplen Hauttumoren, Lymphomen und dem Kaposi-Sarkom nach einer Transplantation deutlich erhöht. Das Kaposi-Sarkom steht im Zusammenhang mit einer Infektion mit dem Herpesvirus 8, das vom Spender übertragen werden kann [4, 5]. Lymphome entwickeln sich hauptsächlich bei EBV-negativen Empfängern von EBV-positiven Spendern. Bei unserem Patienten zeigte die gleichzeitige Infektion mit CMV, P. carinii und EBV/Lymphom einen deutlich immunschwächeren Zustand.

Die Inzidenz der lymphoproliferativen Posttransplantationserkrankung (PTLD), die in über 95 % der Fälle von B-Zellen ausgeht, schwankt zwischen 1 und 3 % [6–9], wobei eine Studie an einem einzigen Zentrum jedoch eine Inzidenz von bis zu 10,8 % zeigte [10]. Das EBV spielt bei der Entstehung von PTLD eine entscheidende Rolle [11–13], da über 90 % der PTLD-Patienten positiv für das Virus sind [14]. Die Frage, ob die Lymphom-B-Zellen vom Wirt oder vom Spender stammen, wurde durch die Analyse von Weissmann et al. [15] beantwortet, die zeigte, dass die PTLD bei 10 von 11 Patienten vom Wirt stammte.

Das Risiko, eine PTLD zu entwickeln, hängt von mehreren Faktoren ab. Mehrere Studiengruppen haben gezeigt, dass die Verwendung eines Anti-T-Zell-Antikörpers das Risiko für die Entwicklung einer PTLD erhöht [6, 7, 10]. Patienten, die vor der Transplantation EBV-negativ waren und ein EBV-positives Transplantat erhielten, hatten ein 24-mal höheres Risiko für PTLD als EBV-positive Patienten [10]. Ein CMV-Mismatch (negativer Empfänger/positiver Spender) ist ebenfalls ein Risikofaktor und erhöht das Risiko für PTLD um das Fünffache [10].

Es wurde berichtet, dass eine Reduzierung der immunsuppressiven Medikamente zu einer Rückbildung des Tumors führt. Dies ist jedoch nur der Fall, wenn die Transplantation weniger als 1 Jahr zurückliegt [16]. Neben der Reduzierung der Immunsuppression gibt es verschiedene Ansätze zur Behandlung von PTLD: zytotoxische Chemotherapie, Operation, Interferon oder Anti-B-Zell-Antikörper [17]. Die Chemotherapie zeigt eine Ansprechrate von 75 % [18]. 12 Patienten mit PTLD nach einer Nierentransplantation wurden in unserem Zentrum mit einer Chemotherapie (CHOP) behandelt. Von diesen 12 Patienten sind 8 noch am Leben (mittlere Überlebenszeit 49 Monate nach der Diagnose von PTLD); 4 dieser Patienten haben ein noch funktionierendes Transplantat [unveröffentlichte Beobachtung].

Das Fazit und die Zusammenfassung

Bei Transplantatempfängern mit Fieber und Lungenknötchen sollte ein Lymphom in der Differentialdiagnose in Betracht gezogen werden. Außerdem ist ein aggressiver diagnostischer Ansatz erforderlich, um eine endgültige Diagnose zu stellen und eine angemessene Behandlung einzuleiten.

Literatur

  1. Fishman JA, Rubin RH: Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338: 1741–1751.
  2. Blumenfeld W, Basgoz N, Owen WF Jr Schmidt DM: Granulomatous pulmonary lesions in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and Pneumocystis carinii infection. Ann Intern Med 1988;109: 505–507.
  3. Cruickshank B: Pulmonary granulomatous pneumocystosis following renal transplantation. Report of a case. Am J Clin Pathol 1975; 63:384–390.
  4. Regamey N, Tamm M, Wernli M, Witschi A, Thiel G, Cathomas G, Erb P: Transmission of human herpesvirus 8 infection from renal transplant donors to recipients. N Engl J Med 1998;339:1358–1363.
  5. Cathomas G, Tamm M, McGandy CE, Itin PH, Gudat F, Thiel G, Mihatsch MJ: Transplantation-associated malignancies: Restriction of human herpesvirus 8 to Kaposi’s sarcoma. Transplantation 1997;64:175–178.
  6. Cockfield SM, Preiksaitis J, Harvey E, Jones C, Hebert D, Keown P, Halloran PF: Is sequential use of ALG and OKT3 in renal transplants associated with an increased incidence of ful-minant posttransplant lymphoproliferative disorder? Transplant Proc 1991;23:1106–1107.
  7. Opelz G, Henderson R: Incidence of non-Hodgkin lymphoma in kidney and heart transplant recipients. Lancet 1993;342:1514–1516.
  8. Mihalov ML, Gattuso P, Abraham K, Holmes EW, Reddy V: Incidence of post-transplant malignancy among 674 solid-organ transplant recipients at a single center. Clin Transplant 1996;10:248–255.
  9. Alfrey EJ, Friedman AL, Grossman RA, Per-loff LJ, Naji A, Barker CF, Montone KT, To-maszewski JE, Chmielewski C, Holland T, et al: A recent decrease in the time to development of monomorphous and polymorphous posttransplant lymphoproliferative disorder. Transplantation 1992;54:250–253.
  10. Walker RC, Marshall WF, Strickler JG, Wiesner RH, Velosa JA, Habermann TM, McGregor CG, Paya CV: Pretransplantation assessment of the risk of lymphoproliferative disorder. Clin Infect Dis 1995;20:1346–1353.
  11. Liebowitz D: Epstein-Barr virus and a cellular signaling pathway in lymphomas from immu-nosuppressed patients. N Engl J Med 1998; 338:1413–1421.
  12. Cleary ML, Nalesnik MA, Shearer WT, Sklar J: Clonal analysis of transplant-associated lym-phoproliferations based on the structure of the genomic termini of the Epstein-Barr virus. Blood 1988;72:349–352.
  13. Randhawa PS, Jaffe R, Demetris AJ, Nalesnik M, Starzl TE, Chen YY, Weiss LM: Expression of Epstein-Barr virus-encoded small RNA (by the EBER-1 gene) in liver specimens from transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease. N Engl J Med 1992;327:1710–1714.
  14. Dockrell DH, Strickler JG, Paya CV: Epstein-Barr virus-induced T cell lymphoma in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 1998;26:180–182.
  15. Weissmann DJ, Ferry JA, Harris NL, Louis DN, Delmonico F, Spiro I: Posttransplantation lymphoproliferative disorders in solid organ recipients are predominantly aggressive tumors of host origin. Am J Clin Pathol 1995;103:748–755.
  16. Starzl TE, Nalesnik MA, Porter KA, Ho M, Iwatsuki S, Griffith BP, Rosenthal JT, Hakala TR, Shaw BW Jr, Hardesty RL: Reversibility of lymphomas and lymphoproliferative lesions developing under cyclosporin-steroid therapy. Lancet 1984;i:583–587.
  17. Swinnen LJ: Diagnosis and treatment of organ transplant-related lymphoma. Curr Opin Transplant 1998;3:90–95.
  18. Swinnen LJ: Durable remission after aggressive chemotherapy for post-cardiac transplant lym-phoproliferation. Leuk Lymphoma 1997;28: 89–101.

 

Übersetzung aus Steiger J, Habicht J, Dalquend P, Tamm M. Pulmonary Nodules following Kidney Transplantation. Respiration. 2000;67:104–107.