Blickdiagnose

Eine 35-jährige Frau unterzog sich einer beidseitigen Lungentransplantation wegen schwerer respiratorischer Insuffizienz aufgrund von Lymphangioleiomyomatose. Der postoperative Verlauf war ereignislos und die Patientin wurde am zweiten postoperativen Tag extubiert. Das immunsuppressive Regime bestand aus einer Induktionstherapie mit Antithymozytenglobulin für 7 Tage und einer Dreifachtherapie mit Cyclosporin A, Azathioprin und Prednison [1]. Da die Patientin seronegativ für das Cytomegalovirus (CMV) war, aber ein Organ von einem seropositiven Spender erhalten hatte, wurde eine Ganciclovir-Prophylaxe von 5 mg/kg b.i.d. intravenös für 2 Wochen und danach 1 g t.i.d. oral verabreicht. Es wurde eine Prophylaxe mit Cotrimoxazol (1 Tablette in doppelter Stärke 3-mal pro Woche) durchgeführt. Das forcierte Ausatmungsvolumen in 1 s stieg von 530 ml präoperativ auf 1930 ml (64% des prognostizierten Wertes). Vor der Entlassung aus dem Krankenhaus am 27. Tag nach der Operation wurde eine überwachende transbronchiale Lungenbiopsie (TBB) durchgeführt, die keine Anzeichen einer Abstoßung zeigte (ISHLT A0B0). Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) zeigte keine Bakterien oder Viren. Da die Kulturen der BAL-Flüssigkeit positiv auf Aspergillus fumigatus waren, wurde eine Prophylaxe mit Itraconazol 200 mg b.i.d. begonnen. Eine zweite Überwachungs-TBB 6 Wochen nach der Operation zeigte eine minimale akute Abstoßung ISHLT A1B0. Aufgrund des anhaltenden Wachstums von A. fumigatus wurde inhalatives Amphotericin 10 mg q.i.d. verabreicht. Drei Monate nach der Transplantation zeigte die regelmäßige CMV-Antigenkontrolle einen Anstieg des pp65-Antigens um bis zu 67 positive Zellen pro 250 000 Leukozyten. Eine weitere TBB zeigte wiederum keine Abstoßung (A0B0) und keinen Nachweis einer CMV-Pneumonitis. Die BAL-Flüssigkeit enthielt keine Mikroorganismen. Vier Monate nach der Transplantation blieb die CMV-Antigenämie auf einem niedrigen Niveau von 14 Zellen/250 000 Leukozyten bestehen und CMV-Frühantigen wurde in der BAL-Flüssigkeit nachgewiesen. Eine TBB zeigte erneut einen völlig normalen histologischen Befund. An der Position 594V A→S des CMV-Proteins pUL97 konnte eine Punktmutation nachgewiesen werden, die mit einer verminderten Phosphorylierung von Ganciclovir einhergeht [2]. Die Patientin wurde 2 Wochen lang mit intravenösem Ganciclovir 5 mg b.i.d. behandelt; danach wurde die Behandlung mit oralem Ganciclovir in einer Dosis von 1,5 g t.i.d. fortgesetzt. Die pp65-Antigenämie hielt sich auf einem Niveau zwischen 20 und 30 infizierten Zellen pro 250 000 Leukozyten.

Sieben Monate nach der Transplantation klagte die Patientin über zunehmende Dyspnoe, unproduktiven Husten und Fieberschübe von bis zu 40 °C. Zu diesem Zeitpunkt waren auf dem Röntgenbild der Brust erstmals beidseitige azinäre Infiltrate mit entsprechenden Mattigkeitstrübungen in der Computertomographie der Brust zu erkennen (Abb. 1). Es wurden keine Verdichtungen der Lungenknoten beobachtet. Die BAL-Zellzahl betrug 500/μl, bestehend aus 60% Makrophagen, 30% Lymphozyten und 10% Neutrophilen. Das CMV-Frühantigen war noch nachweisbar, aber ansonsten waren keine Mikroorganismen nachweisbar. Auch zu diesem Zeitpunkt Ganciclovir wurde intravenös verabreicht und wegen des Verdachts auf eine Superinfektion wurde eine Behandlung mit Amphotericin B 1 mg/kg/Tag und Meropenem begonnen. Trotz dieser Behandlung verschlimmerten sich die beidseitigen azinären Infiltrate (Abb. 2) und der Zustand der Patientin verschlechterte sich rapide. Die hämodynamischen Messungen ergaben einen normalen Keildruck und ein hohes Herzzeitvolumen. Das C-reaktive Protein stieg auf 298 mg/l, die alkalische Phosphatase auf 743 U/l und die Transaminasen auf etwa das Zweifache der oberen Normgrenze. Ein abdominaler Ultraschall zeigte keine Abnormalitäten. Es entwickelte sich eine fortschreitende Panzytopenie, der Hämoglobinwert fiel auf 5,3 g/dl, die Thrombozytenzahl auf 24 x103/μl und die Leukozytenzahl auf 2,21 x103/μl. Die Patientin musste aufgrund eines schweren Atemversagens mechanisch beatmet werden und starb 4 Tage später an den Folgen eines irreversiblen septischen Schocks. Die Diagnose wurde bei der Autopsie gestellt und ein Laborergebnis bestätigte die endgültige Diagnose 10 Tage nach dem Tod der Patientin.

 

Hochauflösende Computertomographie des Brustkorbs

Abb. 1. Hochauflösende Computertomographie des Brustkorbs mit fleckigen Bereichen mit Mattigkeitsabschwächung, leicht hervortretenden Septumlinien und einem kleinen interlobaren Pleuraerguss.

 

Röntgenaufnahme der Brust

Abb. 2. Abb. 2. Die Röntgenaufnahme der Brust eine Woche später zeigt schnell fortschreitende bilaterale azinäre Infiltrate.

 

Wie lautet Ihre Diagnose? Wie hätten Sie diese Patientin behandelt?

Übersetzung aus Respiration. 2002;69:564–568.

 

Die Diagnose: Ungewöhnliche Präsentation einer Miliartuberkulose, die möglicherweise durch ein Lungentransplantat übertragen wurde

Pulmonales Granulom mit epitheloiden Zellen

Abb. 3. A Pulmonales Granulom mit epitheloiden Zellen und wenigen Riesenzellen ohne Nekrose. HE. Originalvergrößerung x 150. B Multiple Granulome der Leber. HE. Originalvergrößerung x 50. C Locker gebildetes Epitheloidzell- und Riesenzellgranulom des Knochenmarks. HE. Originalvergrößerung x 125. D PCR-Nachweis von M. tuberculosis-Komplex-spezifische DNA (M65-tbc und IS6110-tbc) in der Lungenprobe der Patientin (Pfeilspitzen) sowie eines menschlichen Kontrollgens (Versican).
Als externe Positivkontrolle wurde DNA aus einer bestätigten Tuberkuloseprobe verwendet und Extraktionspuffer ohne DNA diente als Negativkontrolle. Sensitivität und Spezifität des Assays liegen bei 190 bzw. fast 100 % [11]. Mit freundlicher Genehmigung von Dieter R. Zimmermann, PhD, Molekularbiologisches Labor, Pathologisches Institut, Universität Zürich.

 

Die Autopsie ergab eine Miliartuberkulose mit zahlreichen epitheloiden Zell- und Riesenzellgranulomen ohne Nekrose in praktisch allen Organen, einschließlich der Lunge, der Leber und des Knochenmarks (Abb. 3A–C). Es gab akute alveoläre Schäden und Ödeme in der Lunge. In den paratrachealen Lymphknoten und im vorderen Mediastinum wurden Abszesse gefunden. Mit Ziehl-Neelsen-Färbungen waren keine säurefesten Organismen nachweisbar, aber die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bestätigte das Vorhandensein des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (Abb. 3D). Zehn Tage nach dem Tod der Patientin wurde in Kulturen aus der BAL-Flüssigkeit M. tuberculosis nachgewiesen. Alle 6 vorherigen BAL-Proben waren auf Mykobakterien kultiviert worden, aber negativ geblieben. Da weder die Patientin eine Tuberkulose-Vorgeschichte hatte noch die explantierten Lungen Rückstände einer Infektion aufwiesen, stellen wir die Hypothese auf, dass die Tuberkulose durch das Transplantat übertragen wurde. Dafür spricht die Tatsache, dass die Patientin die Lunge von einer jungen Frau aus einem südasiatischen Land mit bekanntermaßen hoher Tuberkuloseprävalenz erhalten hatte. Das Ergebnis des Tuberkulin-Hauttests, der bei der Untersuchung vor der Transplantation durchgeführt wurde, wurde leider nicht in den Krankenakten der Patientin vermerkt.

Die Inzidenz von mykobakteriellen Infektionen nach einer Lungentransplantation liegt zwischen 2 und 9 % [3–6]. Während die meisten Infektionen auf nichttuberkulöse Mykobakterien zurückzuführen sind, sind Infektionen von Lungentransplantatempfängern mit M. tuberculosis extrem selten. In einer Serie von 261 Lungentransplantatempfängern gab es nur 2 Fälle mit dokumentierter M. tuberculosis-Infektion [4]. In einem Fall wurden die Mikroorganismen in 2 kleinen peripheren knotigen Läsionen in der explantierten Lunge gefunden. In dem anderen Fall wurde M. tuberculosis in der BAL-Flüssigkeit eines Patienten mit normaler Transplantatfunktion und einem normalen Röntgenbild des Brustkorbs nachgewiesen. Eine andere Serie umfasste 219 Lungentransplantat-Empfänger, von denen 2 Patienten eine M. tuberculosis-Infektion entwickelten [3]. Während in einem Fall die Mikroorganismen in kutanen Knötchen nachgewiesen wurden, entwickelte der zweite Fall eine kleine, schlecht definierte fleckige Dichte im rechten Ober- und Unterlappen, begleitet von einem linken Pleuraerguss; die Mikroorganismen konnten aus der BAL und der Pleuraflüssigkeit isoliert werden. Insgesamt sind etwa 20 Fälle von M. tuberculosis-Infektionen nach einer Lungentransplantation bekannt [5]. Und es gab nur einen tödlichen Ausgang. Die häufigste M. tuberculosis-Infektion bei Lungentransplantationen ist die Übertragung auf den Empfänger durch einen Spender mit latenter Tuberkulose [6, 7]. In der Literatur sind mehrere Fälle dokumentiert, und eine Gruppe konnte anhand eines Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus sogar die Übertragung desselben M. tuberculosis-Isolats von einem Spender auf zwei einzelne Lungentransplantat-Empfänger nachweisen [7]. Ein weiterer Infektionsweg ist die Reaktivierung einer latenten Tuberkulose in der ursprünglichen Lunge nach einer Einzel-Lungentransplantation [8]. Die Reaktivierung einer extrapulmonalen Tuberkulose oder eine Reinfektion nach einer Transplantation scheint außerordentlich selten zu sein.

Das Auftreten einer M. tuberculosis-Infektion als akutes Atemnotsyndrom ist höchst ungewöhnlich. Es gibt nur 2 vergleichbare Fallberichte in der Literatur, und beide Patienten starben an ihrer Krankheit. Bei dem einen handelte es sich um einen HIV-infizierten Patienten aus Ghana [9], bei dem anderen um einen 10-jährigen taiwanesischen Jungen nach einer allogenen Knochenmarktransplantation wegen akuter T-Zell-Lymphoblastenleukämie [10]. Daher scheint das akute Atemnotsyndrom eine besondere Form dieser Art von Infektion bei immunsupprimierten Patienten zu sein. Im vorliegenden Fall gab es keine Hinweise auf andere Begleitinfektionen wie CMV-Erkrankungen oder invasive Aspergillose, die die Patientin für einen septischen Krankheitsverlauf hätten anfällig machen können. Außerdem gab es keine übermäßige Immunsuppression, da die Patientin nie eine Behandlung wegen akuter Abstoßungsreaktionen benötigte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Patientin an einer ungewöhnlichen Präsentation einer seltenen infektiösen Komplikation nach einer Lungentransplantation starb. Die Analyse der BAL-Flüssigkeit mittels PCR oder aggressive Biopsieverfahren von Lunge, Leber oder Knochenmark hätten die Diagnose intra vitam stellen können. Das akute Atemnotsyndrom aufgrund einer Infektion mit M. tuberculosis scheint jedoch durchweg tödlich zu verlaufen, selbst wenn die Diagnose gestellt und die Behandlung sofort intra vitam begonnen wird.

Literatur

  1. Speich R, Boehler A, Zalunardo M, Stocker R, Russi EW, Weder W: Improved results after lung transplantation – analysis of factors. Swiss Med Wkly 2001;131:238–245.
  2. Michel D, Schaarschmidt P, Wunderlich K, Heuschmid M, Simoncini L, Muhlberger D, Zimmermann A, Pavic I, Mertens T: Functional regions of the human cytomegalovirus protein pUL97 involved in nuclear localization and phosphorylation of ganciclovir and pUL97 itself. J Gen Virol 1998;79:2105–2112.
  3. Kesten S, Chaparro C: Mycobacterial infec-tions in lung transplant recipients. Chest 1999; 115:741–745.
  4. Malouf MA, Glanville AR: The spectrum of mycobacterial infection after lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 1611–1616.
  5. Paciocco G, Martinez FJ, Kazerooni EA, Bos- sone E, Lynch JP 3rd: Tuberculous pneumonia complicating lung transplantation: Case report and review of the literature. Monaldi Arch Chest Dis 2000;55:117–121.
  6. Schulman LL, Scully B, McGregor CC, Austin JH: Pulmonary tuberculosis after lung transplantation. Chest 1997;111:1459–1462.
  7. Ridgeway AL, Warner GS, Phillips P, Forshag MS, McGiffin DC, Harden JW, Harris RH, Benjamin WH Jr., Zorn GL Jr., Dunlap NE: Transmission of Mycobacterium tuberculosis to recipients of single lung transplants from the same donor. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1166–1168.
  8. Venuta F, Boehler A, Rendina EA, De Giaco-mo T, Speich R, Schmid R, Coloni GF, Weder W: Complications in the native lung after single lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 1999;16:54–58.
  9. Mofredj A, Guerin JM, Leibinger F, Masmou- di R: Adult respiratory distress syndrome and pancytopenia associated with miliary tuberculosis in a HIV-infected patient. Eur Respir J 1996;9:2685–2687.
  10. Chen CC, Huang LM, Chang YL, King CC, Lin KH: Acute respiratory distress syndrome due to tuberculosis in a child after allogeneic bone marrow translantation for acute lymphoblastic leukemia. J Formos Med Assoc 1999;98: 701–704.
  11. Zimmermann DR, Stadeli-Brodbeck R, Ajmo M, Dours-Zimmermann MT, Pfyffer GE, Heitz PU: Molekularpathologischer Nachweis von Mykobakterien. Verh Dtsch Ges Pathol 1997;81:273–280.

 

Übersetzung aus Rudolf Speich, Ariana Gaspert, Erich W. Russi, Walter Weder, Annette Boehler: Acute Respiratory Distress Syndrome in a Lung Transplant Recipient Infected by a pUL97-Mutated Cytomegalovirus Associated with Decreased Phosphorylation of Ganciclovir. Respiration 2002;69:564–568.