Als Hypersensitivitätspneumonitis maskiertes Antisynthetase-Syndrom

• Die Diagnose einer Hypersensitivitätspneumonitis kann eine Herausforderung sein.

• Ein Antisynthetase-Syndrom kann sich mit vorwiegend pulmonaler Beteiligung bei minimalen oder keinen extrapulmonalen Anzeichen manifestieren.

• Das Antisynthetase-Syndrom (ASyS) kann sich maskiert als Hypersensitivitätspneumonitis manifestieren, was zu Fehldiagnosen führt.

• Es ist wichtig, die Verdachtsschwelle auf ASyS niedrig zu halten, insbesondere bei Patientinnen und bei einem radiologischen Erscheinungsbild mit unspezifischer interstitieller Pneumonie (NSIP), organisierender Pneumonie (OP) oder gemischter NSIP/OP.

Die interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) sind eine umfangreiche Gruppe klinischer Entitäten sowohl mit bekannter Ursache (z.B. Hypersensitivitätspneumonitis (HP), Kollagenosen (CTD) oder arzneimittelassoziierte Erkrankungen) als auch unbekannten Ursprungs, die entsprechend als idiopathisch bezeichnet werden [1]. Die richtige Diagnose zu stellen ist essenziell, kann sich aber in bestimmten Fällen als extrem schwierig erweisen. Eine klassische Herausforderung in dieser Hinsicht ist die Unterscheidung zwischen idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und fibrosierender HP (f-HP). Ein Wechsel der Diagnose von IPF zu f-HP ist in der Literatur umfassend beschrieben [2-4]. Der Bedarf an korrekter Diagnosestellung bei f-HP führte zur Erstellung der ersten diagnostischen Leitlinie der ATS/JRS/ALAT [5, 6]. Auf der anderen Seite liegt eine erhebliche, jedoch unterschätzte Herausforderung darin, eine CTD-ILD korrekt zu diagnostizieren, vor allem wenn die Lungenbeteiligung die erste Manifestation darstellt bzw. extrapulmonale Symptome subklinisch sind [7]. Patienten mit Antisynthetase-Syndrom (ASyS) sind ein typisches Beispiel hierfür.

ASyS ist eine klinisch distinkte Unterart von Polymyositis/Dermatomyositis (PM/DM), die durch das Vorliegen von Autoantikörpern gegen Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (ARS) gekennzeichnet ist. Anti-ARS sind Myositis-spezifische Antikörper (MSA), die im Zytoplasma vorliegen und im Rahmen der Proteinsynthese an der Bindung von Aminosäuren an ihre jeweilige Transfer-RNA beteiligt sind [8]. Acht verschiedene solche Antikörper gegen ARS sind bisher beschrieben worden: Anti-Jo-1 (Antihistidyl), Anti-PL-7 (Anti-Threonyl), Anti-PL-12 (Anti-Alanyl), Anti-OJ (Anti-Isoleucyl), Anti-EJ (Anti-Glycyl), Anti-KS (Anti-Asparaginyl), Anti-ZO (Anti-Phenylalanyl) und Anti-Ha (Anti-Tyrosyl). Der am häufigsten nachzuweisende Antikörper ist Anti-Jo-1, gefolgt von Anti-PL-7 und Anti-PL-12; sie kommen bei 30, 5 bzw. 5% der erwachsenen Patienten mit Myositis vor [9]. Sowohl in den ASyS-Diagnosekriterien, die Connors et al. vorgelegt haben [10], als auch in denen von Solomon et al. [11] ist das Vorliegen von Anti-ARS eine Voraussetzung für die Diagnose. ASyS ist typischerweise mit einer Vielfalt von Manifestationen assoziiert, von Myositis und ILD über Raynaud-Syndrom und «Mechanikerhände» bis hin zu Arthritis und Fieber [12]. Eine ILD ist eine zentrale und häufige Manifestation, von der 70–95% aller Patienten betroffen sind [12]. Die verschiedenen Anti-ARS scheinen mit unterschiedlichen Phänotypen der ASyS zu korrelieren. Es ist nachdrücklich hervorzuheben, dass die ILD auch ohne Myositis oder bei subklinischer Myositis auftreten kann. Letzteres wird als klinisch amyopathische DM (CADM) bezeichnet und tritt in der Regel bei Patienten mit Anti-PL-7, Anti-PL-12, Anti-KS, Anti-EJ und Anti-OJ auf [9, 13, 14]. Die Testung auf antinukleäre Antikörper (ANA) kann auch negativ ausfallen [14], was es umso schwerer macht, auf den Verdacht einer CTD-ILD zu kommen. Es liegen Berichte über Fälle vor, in denen zunächst eine idiopathische ILD vermutet und schließlich ein ASyS diagnostiziert wurde [15, 16]. Bei ILD-Diagnosen mit identifizierter Ursache kann eine solche Neubewertung jedoch noch schwieriger sein, da das Vorliegen eines bekannten Auslösers die Fehldiagnose und -behandlung begünstigt.

In diesem Artikel beschreiben wir vier Fälle eines als f-HP maskierten ASyS mit dem Ziel, das Bewusstsein dafür zu schärfen, dass sich ein ASyS nicht nur hinter der Diagnose einer idiopathischen ILD, sondern auch der einer ILD mit identifizierter Ursache – hier: HP – verbergen kann. Außerdem gehen wir darauf ein, wie es dazu kommen kann, dass ein ASyS als HP maskiert ist, und wann man bei Patienten mit idiopathischer oder sekundärer ILD an ein ASyS denken sollte. Alle Patienten haben nach Aufklärung schriftlich ihre Einwilligung erteilt, dass ihr Fall (einschließlich anonymisierter hochauflösender Computertomographie (HRCT)-Aufnahmen) veröffentlicht werden darf.

Eine 61-jährige Frau, die nie geraucht hatte, wurde von einer externen medizinischen Einrichtung an unsere ILD-Klinik verwiesen; aufgrund einer vermuteten HP wurde sie zu dem Zeitpunkt mit Steroiden behandelt. Initial hatte sie sich 3 Monate zuvor mit zunehmender Dyspnoe unter körperlicher Belastung vorgestellt. Sie berichtete über Exposition gegenüber Kanarienvögeln seit 4 Jahren, und weder in ihrer persönlichen noch in der Familienanamnese gab es Fälle von Autoimmunerkrankungen. Die klinische Untersuchung war zu diesem Zeitpunkt unauffällig, abgesehen von bilateralen basalen Rasselgeräuschen bei der Auskultation der Lunge.

Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) ergab 41% Alveolarmakrophagen, 46% Lymphozyten, 4% eosinophile und 9% neutrophile Granulozyten sowie einen CD4/CD8-Quotienten von 0,6. Die Kultur der BAL-Flüssigkeit war negativ für gängige Pathogene, Fungi, Mycobacterium tuberculosis sowie nicht tuberkulöse Mykobakterien. Im HRCT des Thorax zeigten sich diffuse Milchglastrübungen (Abb 1a, b). Die Lungenfunktionsprüfung (LFP) ergab das Bild einer leichten Restriktion sowie eine mittelschwere Reduktion der D_LCO (FVC: 78% Soll, FEV₁/FVC: 0,82, TLC: 69% Soll, D_LCO: 54% Soll). Großes Blutbild, CRP, BSG und Blutchemie einschließlich Kreatinkinase, Aldolase, Aspartattransaminase, Alanintransaminase und Laktatdehydrogenase waren alle im Normbereich. Serologietests auf CTD einschließlich Rheumafaktor (RF), Anti-CCP, ANA und extrahierbares nukleäres Antigen (ENA-Panel) waren alle negativ. Angesichts der Kombination aus Kanarienvogel-Exposition, Lungeninfiltraten und ausgeprägter Lymphozytose in der BAL wurde die Diagnose HP gestellt. Eine Behandlung mit Methylprednisolon in einer Dosierung von 24 mg wurde eingeleitet, beim Wiederausschleichen klagte die Patientin über eine Verschlechterung ihrer Dyspnoe.

Zu diesem Zeitpunkt wurde sie an unsere ILD-Klinik verwiesen. Die LFP ergab deutlich herabgesetzte Werte (FVC: 65% Soll, FEV₁/FVC: 0,83, TLC: 63% Soll, D_LCO: 38% Soll). Auch das HRCT zeigte eine Progression in Form neu hinzugekommener Areale mit Milchglastrübung (Abb 1c, d). Die Verschlechterung trotz der Anwendung von Kortikosteroiden ließ eine andere Diagnose vermuten. Bei der Sichtung von Fotografien der Patientin vor Einleitung der Kortikosteroidtherapie wurde ein leichtes Gesichtserythem entdeckt, das die Nasolabialfalten nicht aussparte. Daraufhin wurde der Verdacht auf PM/DM erhoben. Ein Myositis-Panel war positiv für Anti-Jo-1 und Anti-Ro-52.

Eine 70-jährige Patientin, die nie geraucht hatte, stellte sich mit zunehmender Belastungsdyspnoe und trockenem Husten vor. Die klinische Untersuchung war unauffällig, abgesehen von Trommelschlägelbildung und Knisterrasseln. Sie berichtete über Exposition gegenüber Federbetten (Bettdecken) seit 10 Jahren, und weder in ihrer persönlichen noch in der Familienanamnese gab es Fälle von Autoimmunerkrankungen. Die LFP ergab ein restriktives Bild und schwere Reduktion der DLCO (FVC: 51% Soll, FEV₁/FVC: 0,98, TLC: 57% Soll, D_LCO: 28% Soll). Das HRCT zeigte diffuse Milchglastrübungen, Traktionsbronchiektasen und eine peribronchiale Verteilung, die mit einer fibrosierenden nicht spezifischen interstitiellen Pneumonie (f-NSIP) vereinbar war (Abb 2a, b). Die BAL-Zellanalyse erbrachte keine klinisch bedeutsamen Informationen (Alveolarmakrophagen 77%, Lymphozyten 5%, eosinophile Granulozyten 12%, neutrophile Granulozyten 7%). Großes Blutbild und Blutchemie waren unauffällig. Serologietests auf CTD (RF, Anti-CCP, ANA und ENA-Panel) waren negativ. Eine chirurgische Lungenbiopsie wurde durchgeführt. In der Pathologie zeigte sich ein Honigwabenmuster mit Arealen dichter, etablierter Fibrose ohne Granulome oder umfangreiche lymphoide Hyperplasie. In einigen Bereichen war die Verteilung der Fibrose deutlich bronchozentrisch. Daraufhin wurde das pathologische Muster als unklar im Hinblick auf UIP/IPF und als auf HP hinweisend beschrieben (A G Nicholson). Die Patientin befolgte alle angemessenen Maßnahmen der Antigenkarenz und begann eine Behandlung mit Nintedanib. Nach einem Jahr klagte sie über eine Verschlechterung ihrer Dyspnoe. Auch in der LFP war eine Verschlechterung zu sehen (FVC: 40% Soll, FEV₁/FVC: 0,93, TLC: 42% Soll, D_LCO: 17% Soll), ebenso eine klare Progression im HRCT-Scan mit neuen Milchglastrübungen und Traktionsbronchiektasen (Abb 2c, d). Angesichts der Verschlechterung der Patientin, wurden alternative Diagnosen geprüft, darunter PM/DMILD. Ein Myositis-Panel war positiv für Anti-PL-7.

Ein 43-jähriger Patient, der nie geraucht hatte, stellte sich wegen seit 6 Monaten bestehender, zunehmender Dyspnoe vor. Er war in einem Büro tätig. Er berichtete über Exposition gegenüber Tauben, die im Lüftungssystem seines Büros genistet hatten, und weder in seiner persönlichen noch in der Familienanamnese gab es Fälle von Autoimmunerkrankungen. Er beschrieb eindrücklich, wie er Taubenfedern aus dem Lüftungsgitter hatte fliegen sehen. In der Auskultation der Lunge waren Rasselgeräusche zu hören, weitere signifikante Befunde gab es nicht. Die LFP ergab ein restriktives Muster (FVC: 65% Soll, FEV₁/FVC: 0,86, TLC: 57% Soll, D_LCO: 50 % Soll). Das BAL-Differenzialzytogramm ergab 21% Alveolarmakrophagen, 30% Lymphozyten, 4% eosinophile und 44% neutrophile Granulozyten sowie einen CD4/CD8-Quotienten von 0,32. Serologietests auf CTD analog zu den vorherigen Fällen waren negativ, ebenso Blutbild und Blutchemie. Der Patient stimmte einer chirurgischen Lungenbiopsie zu, um die Diagnose HP besser abzusichern. In der Pathologie zeigte sich eine Lungenfibrose mit bronchozentrischer Verteilung ohne Granulome oder umfangreiche lymphoide Hyperplasie; dies wurde als wahrscheinliche HP interpretiert. Auf dieser Grundlage wurde die Diagnose HP gestellt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden eingeleitet.

Der Patient wechselte den Arbeitsplatz, um sich der Exposition zu entziehen. Zunächst zeigte der Patient zwar klinische und funktionelle Besserung, doch bei Ausschleichen der Steroide setzte eine progrediente Dyspnoe ein, die mit Verschlechterungen in der LFP einherging. Bei einer erneuten Untersuchung erinnerte sich der Patient, dass ihm vor Beginn der Kortikosteroidtherapie «rissige Haut» an den Fingern aufgefallen war, insbesondere auf der Radialseite der Zeigefinger. Dieser Befund war bei der Erstuntersuchung übersehen worden, und der Patient hatte seine Beobachtung nicht für ein erwähnenswertes Krankheitszeichen gehalten. Nun wurde aufgrund dieser Information ein Myositis-Panel angeordnet, das positiv für Anti-PL-12 ausfiel. Der Patient erhielt daraufhin 20 mg Prednisolon mit nachfolgender Ausschleichung sowie 2 g Mycophenolatmofetil täglich, was zur klinischen, funktionellen und radiologischen Verbesserung (Abb 3) nach 2 Jahren führte.

Eine 65-jährige Patientin, ehemalige Raucherin (10 Packungsjahre, Entwöhnung vor 30 Jahren), kam in unsere Klinik, um eine Zweitmeinung einzuholen. Sie klagte über zunehmende Belastungsdyspnoe im vorangegangenen Jahr. Die Diagnose einer HP war gestellt worden, basierend auf einer damit vereinbaren Exposition gegenüber Federbetten (Bettdecken) seit 8 Jahren und einem kompatiblen Bild in der HRCT. Weder in ihrer persönlichen noch in der Familienanamnese gab es Fälle von Autoimmunerkrankungen. Sie hatte die auslösende Antigenquelle nach der initialen HP-Diagnose vor 4 Monate entfernt, klagte aber dennoch über eine weitere Verschlechterung ihrer Dyspnoe. Wie in den zuvor beschriebenen Fällen waren das große Blutbild, die Blutchemie, ANA, ENA, RF und Anti-CCP alle negativ. Die LFP ergab ein restriktives Muster (FVC: 53% Soll, FEV₁/FVC: 0,84, TLC: 70% Soll, D_LCO: Testdurchführung nicht möglich). Eine BAL wurde wegen schwerer Hypoxämie nicht durchgeführt. Die Patientin wurde von einem Rheumatologen untersucht, der die Möglichkeit einer CTD aufgrund des Nichtvorliegens extrapulmonaler Manifestationen und der negativen serologischen Tests ausschloss. Das HRCT-Ergebnis stand mit dem Muster einer f-NSIP im Einklang (Abb 4). Angesichts der klinischen Verschlechterung trotz Antigenkarenz und radiologischem f-NSIP-Muster wurde ein Myositis-Panel angeordnet, das positiv auf Anti-PL-7 getestet wurde.

Wir beschreiben hier vier Fälle eines als HP maskierten ASyS. Aufgrund von Progression bzw. Rezidivierung nach Therapieende vor dem Hintergrund eines f-NSIP/OP-Musters in der Bildgebung wurde jeweils der Verdacht auf alternative Diagnosen erhoben. Gründliche klinische und laboranalytische Untersuchungen einschließlich Myositis-Panel (EUROLINE Autoimmune Inflammatory Myopathies 16 Ag (IgG)) wurden in einer spezialisierten Fachklinik durchgeführt; daraufhin konnte jeweils die finale Diagnose ASyS gestellt werden.

Mehrere Gründe können dazu führen, dass bei Patienten mit ASyS fälschlich HP diagnostiziert wird (Tab 1). HP ist in einer ILD-Einrichtung eine weitaus häufigere Diagnose als ASyS. Die Inzidenz der HP liegt im Bereich von 0,3 bis 0,9 pro 100 000 Personen [17-19]. Die Inzidenz des ASyS ist dagegen deutlich niedriger. Dhooria et al. [20] untersuchten das Spektrum der ILD an einem Fachzentrum bei 803 Patienten. HP war um ein Vielfaches (15×) häufiger als ASyS. HP lag bei in 10,7% der Patienten vor, ASyS bei 0,7%.

Die Identifizierung eines auslösenden Antigens, das als möglicher Verursacher von HP bekannt ist, ist von kritischer Bedeutung, um eine HP zu diagnostizieren. Die Exposition gegenüber einem bekannten auslösenden Antigen wurde mit einer Odds Ratio von 38,8 als wichtigster prognostischer Faktor für HP identifiziert [21]. Entsprechend wurde in einer nach modifizierter Delphi-Methode durchgeführten internationalen Expertenbefragung zur Diagnose von f-HP von den 18 diagnostischen Items, die laut Konsens als relevant galten, die Anamnese bezüglich Umweltexposition bekannter HP-Auslöser als das wichtigste Item bewertet [22]. Außerdem bezeichneten die teilnehmenden Experten auf eine Präsentation mehrerer klinischer Szenarien hin das Vorliegen eines auslösenden Faktors als Voraussetzung für eine sichere Diagnose. Darüber hinaus ermöglichten nur Szenarien, in denen multiple diagnostische Items aus verschiedenen Bereichen (klinisch, BAL, Bildgebung und Pathologie) gleichzeitig vorlagen, eine f-HP-Diagnose mit einer diagnostischen Sicherheit von >50–70% [22]. In der klinischen Praxisleitlinie für die HP-Diagnose, die die ATS/JRS/ALAT kürzlich vorgelegt hat, sind die Expositionsbetrachtung und HRCT die ersten Schritte im Diagnosealgorithmus [5]. In der täglichen Praxis ist zu erwarten, dass bei klarer Anamnese einer kompatiblen Exposition die HP instinktiv an die Spitze der differenzialdiagnostischen Liste gestellt wird und unweigerlich ein Bias zugunsten dieser Diagnose entsteht. Alle unsere Fälle waren durch klares Vorliegen eines auslösenden Antigens gekennzeichnet.

Für die Diagnose einer HP ist es zwingend erforderlich, mittels klinischer Untersuchung und serologischer Tests eine zugrunde liegende CTD auszuschließen [23]. Im Kontext des ASyS kann das eine große Herausforderung sein. Der Nachweis von Autoantikörpern gegen nukleäre Antigene mittels indirekter Immunfluoreszenz in humanen Epidermoidkarzinom- (Hep-2-)Zellen spielt eine zentrale Rolle für die laboranalytischen Untersuchungen bei Verdacht auf CTD. Ein negativer ANA-Test beruhigt oft den behandelnden Arzt und verringert die Wahrscheinlichkeit einer zugrunde liegenden CTD. Er ist jedoch nicht gleichbedeutend mit Autoantikörper-Negativität bei Myositis [24]. Die meisten MSA kommen in geringen Mengen vor und zeigen kein erkennbares Muster in der Immunfluoreszenz. Darüber hinaus liegen Anti-ARS im Zytoplasma vor, wo normalerweise die Proteinsynthese stattfindet, was zu einem zytoplasmatischen und statt nukleären Färbemuster führt, was wiederum ein negatives ANA-Ergebnis zur Folge hat. Wenn ein starkes klinisches Verdachtsmoment besteht, sollte daher ein Myositis-Panel angeordnet werden, auch wenn das ANA-Ergebnis negativ war. Auch das ENA-Panel deckt nur Anti-Jo-1 ab. So überrascht es nicht, dass das Vorliegen von Anti-PL-7 und -PL-12 mit einer längeren Verzögerung der Diagnosestellung assoziiert ist [15]. Alle unsere Patienten hatten negative ANA- und ENA-Ergebnisse. Der Nachweis der Anti-ARS-Autoantikörper wurde erst durch Anordnung eines Myositis-Testpanels erreicht.

Dass Patienten mit ASyS nicht immer klassische myopathische Symptome zeigen, wurde bereits vor >20 Jahren beschrieben [25]. Der Grund hierfür kann das Vorliegen einer CADM sein, d.h. kutane Manifestationen, die charakteristisch für DM sind, bei Abwesenheit von klinisch manifester Myositis [26]. Dies ist insbesondere bei Patienten mit Anti-MDA-5-Antikörpern beschrieben worden, die in der Regel einen rasch progredienten ILD-Verlauf zeigen [27]. Aber CADM ist auch im Kontext des ASyS beschrieben worden. In einer Kohorte von 166 Patienten mit ASyS wurde eine CADM bei 28% der Patienten mit Anti-PL-12, 18% mit Anti-EJ, 8% mit Anti-Jo-1, 8% mit Anti-KS und 7% mit Anti-PL-7 festgestellt [9]. Neben der Möglichkeit einer CADM kann eine ILD eine isolierte Manifestation eines ASyS sein. Eine isolierte ILD wurde bei 5% der Patienten mit Anti-Jo-1, 26% mit Anti-EJ, 14% mit Anti-PL-7, 33% mit Anti-PL-12, 77% mit Anti-KS und 63% mit Anti-OJ festgestellt [9], und Muskelschwäche wiesen lediglich 43% der Patienten bei der Erstvorstellung und 58% in der Verlaufskontrolle auf. In einer anderen Studie mit 828 Patienten mit ASyS wurde bei 15, 26 bzw. 30% der Patienten mit Anti-Jo-1, Anti-PL-7 und Anti-PL-12 bei Krankheitsbeginn kein Defizit der Muskelkraft beobachtet, und isolierte ILD war die häufigste Präsentationsform bei Patienten mit Anti-PL-7 und Anti-PL-12 (34 bzw. 43%) [14]. Eine Lungenbeteiligung kann bei nahezu 40% der Patienten dem Auftreten einer Myositis vorausgehen [28]. Es liegt somit auf der Hand, dass das Nichtvorliegen einer klinisch manifesten Myositis die Diagnose eines ASyS nicht ausschließt. Bei diesen Patienten liegen die Muskelenzyme (Kreatinkinase, Aldolase, SGOT, SGPT und Laktatdehydrogenase) oft im Normbereich. Erwartungsgemäß haben Patienten, die sich mit ASyS-assoziierter ILD beim Pneumologen vorstellen, seltener eine manifeste Myopathie als Patienten, die sich beim Rheumatologen vorstellen [29]. Interessanterweise klagte von den hier beschriebenen Patienten keiner über Muskelschwäche, Myalgie oder Arthralgie, und ihre Muskelenzyme lagen alle im Normbereich.

Typische Anzeichen von ASyS und DM im Allgemeinen (Mechanikerhände, Gottron-Papeln, Gesichtserythem und Periorbitalödem) bleiben leicht unbemerkt, wenn hierauf nicht mit hoher Aufmerksamkeit und hoher Expertise geachtet wird; dies gilt insbesondere für unerfahrene Pneumologen. Exemplarisch hierfür stehen unser erster und unser dritter Fall, bei denen das Vorliegen eines Gesichtserythems bzw. von Mechanikerhänden zuvor übersehen worden waren. Darüber hinaus kann die BAL bei ASyS eine ausgeprägte Lymphozytose aufweisen, über 30–40% und sogar 50% [16]. Bei drei unserer Patienten wurde eine BAL vorgenommen und bei zwei eine Lymphozytose von ≥30% festgestellt. Eine ausgeprägte Lymphozytose in der BAL gilt als Charakteristikum der HP [22] und ist ein weiterer wichtiger Grund, aus dem ein ASyS sich als HP maskieren kann.

Zu den Merkmalen des ASyS in der HRCT zählen Milchglastrübungen, Konsolidierung, Traktionsbronchiektasen und Retikulierung, meist vorwiegend im unteren Bereich [30]. Das radiologische Muster entspricht dem einer NSIP, OP, gemischten NSIP/OP oder selten UIP (typisch oder wahrscheinlich) [30, 31] und ist keineswegs pathognomonisch für das ASyS [32]. Bisweilen ist der prädominante Befund die Milchglastrübung, die zu einem Mosaikmuster der Verschattungen führt. Ein solches Muster kann in Kombination mit einer anamnestisch bekannten Exposition gegenüber einem auslösenden Antigen sehr irreführend für eine HP sprechen (Abb 1a). Die Infiltrate können beim ASyS eine peri-bronchiale Verteilung aufweisen (Abb 1b), die sich in den Rahmen eines OP-Musters einfügt. Die peribronchiale Verteilung ist ebenfalls ein Schlüsselmerkmal der HP [33]. Interessanterweise wurden bei zwei unserer Patienten, die sich einer chirurgischen Lungenbiopsie unterzogen, die Befunde aufgrund ihrer bronchozentrischen Verteilung als Hinweise auf HP interpretiert und würden nach der aktuellen Leitlinie der ATS/JRS/ALAT für die HP-Diagnostik einer wahrscheinlichen histopathologischen HP entsprechen [5]. Da in beiden Fällen auch ein auslösendes Antigen vorlag, würden sie als definitive HP eingestuft werden [5]. In Fällen mit bronchozentrischer Verteilung könnte, sofern verfügbar, die Option einer Lungenkryobiopsie die bestmögliche Vorgehensweise sein, um repräsentative Pathologieproben zu gewinnen, die einen hohen diagnostischen Wert und verringerte Morbidität bieten [34-36].

Die Diagnose eines ASyS nach einer HP-Diagnose ist erst selten beschrieben worden. Kawano-Dourado et al. [37] beschrieben zwei Fälle von HP (Exposition gegenüber Tauben und Hausschimmel), die später als ASyS diagnostiziert wurden; die Grundlage hierfür bildete der Nachweis von Anti-Jo-1, der bei der ersten Untersuchung noch negativ war. Die erneute Untersuchung wurde durch Rezidivierung der Symptome während des Ausschleichens oder nach dem Absetzen der Kortikosteroidtherapie veranlasst. Kürzlich beschrieben Robinson et al. [38] den Fall eines 22-jährigen Mannes mit progredienter Dyspnoe, der bei einem Hersteller von Druckertinte arbeitete und dort verschiedenen Dämpfen ausgesetzt war und bei dem initial eine HP diagnostiziert wurde. Da in der Ausschleichphase der Kortikosteroide eine Arthritis auftrat, wurde eine serologische Untersuchung angeordnet, die positiv für Anti-Jo-1 war. In beiden Berichten stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber einem inhalierten Antigen einen gegen Jo-1 gerichteten Autoimmunprozess anstoßen und so zur Entwicklung eines ASyS führen kann.

Bezüglich der Pathogenese wird angenommen, dass die Lunge das primäre Ziel der Autoimmunreaktion im Rahmen des ASyS ist [39, 40]. Mit ihrer großen Oberfläche ist die Lunge einer hohen Belastung durch immunogene Auslöser ausgesetzt, von Pathogenen über Schadstoffe und Antigene bis hin zu Rauch- und Vaping-Produkten. Bei Personen mit einer Infektionen (respiratorisch und gastrointestinal) in der Vorgeschichte wurde ein erhöhtes Risiko (50%) für die Entwicklung von idiopathischen inflammatorischen Myopathien festgestellt [41]. Außerdem ist Jo-1 in der Lunge anfälliger für die Spaltung durch Granzyme B als in anderen Geweben, was zu einer erhöhten Immunogenität führt [42]. Hier erscheint die Theorie plausibel, dass Auslöser aus der Umwelt eine Kaskade der Autoimmunität in Gang setzen könnten.

Andererseits ist anzumerken, dass verschiedene MSA sich in der Regel gegenseitig ausschließen, was der Theorie der «Reaktion auf eine Schädigung» widerspricht [43]. Außerdem war von unseren Fällen nur einer Anti-Jo-1-positiv, während die anderen positiv für Anti-PL-7 (2) bzw. Anti-PL-12 (1) waren. Anti-PL-7 und Anti-PL-12 sind mit pulmonaler Beteiligung und subklinischer Myositis in Verbindung gebracht worden. Dass in keiner der Biopsien Granulome oder Riesenzellen gefunden wurden, in keiner der HRCT-Aufnahmen Air-Trapping oder 3-Dichtemuster zu sehen waren und dass alle Patienten auf das Ausschleichen bzw. Absetzen der Therapie hin eine Rezidivierung oder Verschlechterung zeigten, spricht dafür, dass es sich von Anfang an um ein ASyS handelte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein ASyS sich notorisch und aus einer Vielzahl von Gründen als HP maskieren kann, wie in Tabelle 1 zusammengefasst wird. Die Diagnose einer ILD stellt einen dynamischen Prozess dar, und es ist wichtig, die Diagnose gegebenenfalls neu zu beurteilen. Es ist wichtig, die Verdachtsschwelle dauerhaft niedrig zu halten, insbesondere bei Patientinnen und bei einem radiologischen Erscheinungsbild mit NSIP, OP oder gemischter NSIP/OP, wenn trotz Meidung des auslösenden Antigens die Erkrankung bei Ausschleichen der Kortikosteroidtherapie rezidiviert. Eine sehr gründliche klinische Untersuchung ist erforderlich, um nach Anzeichen zu suchen, die charakteristisch für zugrunde liegende CTD und ASyS sind, z.B. Mechanikerhände, Raynaud-Phänomen, Gottron-Papeln, Hauterythem oder Arthritis. Unsere Fälle unterstreichen die Notwendigkeit einer Kooperations-Pilotstudie mit Pneumologen und Rheumatologen zur Untersuchung der ASyS-Inzidenz bei Patienten mit dem radiologischen Muster einer NSIP/OP, entweder idiopathisch oder mit einer bekannten Ursache wie HP. Bis dahin sollte in solchen Fällen die Schwelle für die Anordnung eines Myositis-Panels in einem Referenzlabor niedrig gehalten werden.

Die Genehmigung der Ethikkommission wurde durch das Athens Medical Center erteilt (13–2-2020, KM140717). Alle Patienten haben nach Aufklärung schriftlich ihre Einwilligung erteilt, dass ihr Fall (einschließlich anonymisierter HRCT-Aufnahmen) veröffentlicht werden darf.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenskonflikte vorliegen.

Die Autoren haben keine Finanzmittel für diese Studie erhalten.

V.T. und D.B. haben den Grundgedanken konzipiert, waren an der Diagnose und Versorgung der Patienten beteiligt und haben den Manuskriptentwurf verfasst. P.S. hat die Daten und das Manuskript kritisch überprüft.