Atemwegsobstruktion im Schlaf durch Zwerchfellschrittmacher verhindert Dekanülierung bei Kleinkindern mit CCHS

• Kinder mit angeborenem zentralem Hypoventilationssyndrom (CCHS) haben eine auf einer PHOX2B-Mutation beruhende Störung der Atmungsregulation, die künstliche Beatmung zur Lebenserhaltung im Schlaf und in schwereren Fällen auch im Wachzustand notwendig macht.

• Ein über den Nervus phrenicus agierender Zwerchfellschrittmacher (ZSM) befreit aktive Kinder mit CCHS im Wachzustand effektiv von der belastenden maschinellen Beatmung.

• Der ZSM kann wirksam in Verbindung mit einer Trachealkanüle mit angemessener kontinuierlicher Oximetrie/Kapnographie bei nur im Schlaf beatmungsabhängigen Kindern mit CCHS eingesetzt werden.

• Bei einigen CCHS-Patienten streben die Familien die Nutzung des ZSM auch im Schlaf an, um die Dekanülierung zu ermöglichen.

• Die vorliegende Literatur zu älteren Kindern mit CCHS spricht für die Dekanülierung und ZSM-Stimulation im Schlaf.

• Bei Kleinkindern mit CCHS wurden nach der Dekanülierung unter ZSM-Stimulation im Schlaf manifeste Obstruktionen der oberen Atemwege festgestellt.

• Die Atemwegsobstruktionen traten bei jedem stimulierten Atemzug im Schlaf auf, unabhängig von den elektrischen Einstellungen des Schrittmachers, und führten zu einer ausgeprägten, anhaltenden Hyperkarbie und Hypoxämie.

• Trotz chirurgischer Eingriffe zur Behebung der Atemwegsobstruktionen war der implantierte Zwerchfellschrittmacher bei keinem der Kinder mit CCHS nach der Dekanülierung ein sicheres Mittel der Lebenserhaltung im Schlaf.

• Es besteht weiterer Forschungsbedarf bezüglich der Physiologie der Atemwege bei Kindern und Erwachsenen mit unopponierten, Schrittmacher-induzierten Zwerchfellkontraktionen, da andere Publikationen den Erfolg der Dekanülierung und ZSM-Stimulation bei älteren Kindern und Erwachsenen belegen.

Das angeborene zentrale Hypoventilationssyndrom (CCHS) ist eine seltene, genetisch bedingte Erkrankung, die durch Mutationen im PHOX2B (paired-like homeobox)-Gen verursacht wird, einem Gen, das maßgeblich an der embryonalen Entwicklung des vegetativen Nervensystems und der Kontrolle der Atmung beteiligt ist [1]. Die Erkrankung wird typischerweise im Neugeborenenalter entdeckt und manifestiert sich als Hypoventilation infolge eines verringerten Atemzugvolumens. Die Betroffenen müssen zur Lebenserhaltung im Schlaf und in schwereren Fällen auch im Wachzustand lebenslang künstlich beatmet werden. Traditionell erfolgt die Atmungsunterstützung in Form von Überdruckbeatmung (positive pressure ventilation, PPV) via Tracheostoma; ältere Kinder können aber auch auf nicht invasive PPV zur Lebenserhaltung im Schlaf umgestellt werden. Der über den Nervus phrenicus agierende Atem- oder Zwerchfellschrittmacher (ZSM) wurde erstmals in den 1960er Jahren von Glenn et al. [2] für Patienten mit Querschnittslähmung eingeführt, in den 1970er und 1980er Jahren dann von Hunt et al. [3] auch für gehfähige CCHS-Patienten, deren Freiheit ansonsten durch den ganztägigen Beatmungsbedarf eingeschränkt ist. Avery Biomedical Devices (Commack, New York, NY, USA) stellt den einzigen bilateralen Phrenikus-Zwerchfellschrittmacher her, der von der FDA speziell für die Anwendung bei Kindern mit CCHS zugelassen ist. Unsere multidisziplinären Behandlungsziele bei Patienten mit CCHS umfassen die Unabhängigkeit vom Beatmungsgerät zur Steigerung der Lebensqualität durch ZSM-Stimulation im Wachzustand und maschinelle Beatmung via Tracheostoma im Schlaf.

Weltweit interessieren sich von CCHS betroffene Familien zunehmend für die ZSM-Anwendung im Schlaf als Weg zur Befreiung von der Trachealkanüle [4, 5]. Ein ZSM in Verbindung mit einer Trachealkanüle kann eine sichere Methode der künstlichen Beatmung während des Schlafes sein, wenn der Patient mittels kontinuierlicher Pulsoximetrie und Kapnographie überwacht wird und eine häusliche Betreuung durch hochqualifiziertes Pflegefachpersonal erhält. Veröffentlichte Daten zur ZSM-Anwendung im Schlaf bei Kindern mit CCHS nach Dekanülierung und zur damit verbundenen respiratorischen Dynamik bei Kleinkindern liegen nur in begrenztem Umfang vor und sind nicht ausreichend objektiv und detailliert, um die Sicherheit dieser Maßnahme zu gewährleisten [6]. Das Ziel unserer Arbeit war die weitere Erforschung der Atemwegsphysiologie und respiratorischen Dynamik der Atmung mit Schrittmacher bei schlafenden Kindern mit CCHS, die wegen oder nach der Entfernung einer Trachealkanüle zu uns überwiesen wurden. Unsere Hypothese war, dass es bei Kleinkindern, bei denen im Schlaf ein Zwerchfellschrittmacher angewendet wird, während der stimulierten Atemzüge zu ausgeprägter physiologischer Beeinträchtigung/Obstruktion der Atemwege auf Höhe des Rachens (Region ohne Knochen/Knorpel) kommen würde. Wir stellen im Folgenden unsere dekanülierten CCHS-Patienten vor und gehen dabei besonders auf Befunde und Ergebnisse der Schlafendoskopie ein.

Unser Zentrum betreut und/oder berät weltweit mehrere Hundert CCHS-Patienten im Alter von <1 Monat bis >40 Jahre. Bei mehr als 80 Patienten aus unserer Kohorte war ursprünglich in der frühen Kindheit ein Phrenikus-ZSM implantiert worden, der für die Stimulation im Wachzustand bestimmt war, während im Schlaf maschinelle Beatmung erfolgen sollte (96% der Fälle mit implantiertem ZSM). In diese Studie eingeschlossen wurden CCHS-Patienten mit implantiertem Phrenikus-ZSM, bei denen im Vorschulalter eine PHOX2B-Mutation bestätigt worden war, bei denen Hypoventilation im Schlaf/Beatmungsbedarf nur im Schlaf vorlag und bei denen eine Dekanülierung versucht wurde. Die 3 in dieser Fallserie vorgestellten Patienten (<1% unserer gesamten CCHS-Kohorte und <4% der ZSM-Kohorte) sind die einzigen von uns versorgten CCHS-Patienten im Vorschulalter, bei denen eine Dekanülierung mit ZSM-Einsatz im Schlaf angestrebt wurde. Die Patienten wurden einer otolaryngologischen Schlafendoskopie [7] und physiologischen Tests im Center for Autonomic Medicine in Pediatrics (CAMP) am Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago unterzogen. Die natürliche Schlafphysiologie, die Befunde der Atemwegsendoskopie und nachfolgende chirurgische Eingriffe wurden im Zuge der Patientenversorgung charakterisiert und aufgezeichnet.

Bei 3 Kindern (2 Mädchen), die die Studienkriterien erfüllten, lag die gesicherte Diagnose CCHS mit dem Genotyp PHOX2B 20/25 vor. Das mittlere Alter bei Implantation des ZSM betrug 2,6 ± 0,8 Jahre. Das mittlere Alter bei der Dekanülierung betrug 3,9 ± 0,5 Jahre. Während der Zeit mit dem ZSM wurden pro Kind durchschnittlich 2 zusätzliche chirurgische Eingriffen durchgeführt, um die Durchgängigkeit der Atemwege zu verbessern (Tab. 1). Heute sind die Patienten 7, 8 und 18 Jahre alt.

Ein Kind, bei dem wegen velopharyngealer Insuffizienz eine Pharyngeallappen-Operation durchgeführt worden war, wurde uns nach erfolgter Dekanülierung vorgestellt. Klinisch-physiologische Untersuchungen der dekanülierten Patientin während des Schlafes unter Schrittmacherstimulation ergaben wiederholt auftretende Atemwegsobstruktionen mit umfassender Entsättigung auf einen Tiefstwert von 63% sowie Hyperkarbie (Spitzen-E_TCO₂ 59 mmHg). Die Schlafendoskopie ergab schrittmacherbedingte Obstruktionen auf nasopharyngealer und supraglottischer Ebene. Nachfolgend wurden Maßnahmen (Tab. 1; Abb. 1) zur Korrektur der verschiedenen Ebenen der Obstruktion ergriffen. Die Einstellungen des Schrittmachersenders wurden modifiziert, dies behob jedoch nicht die durch den Schrittmacher bedingten Atemwegsobstruktionen. Auch durch chirurgische Intervention konnte die Durchgängigkeit der Atemwege im Schlaf nicht gewährleistet werden.

Ein Kind mit Tracheostomie in der Vorgeschichte wurde uns nach der Entfernung der Trachealkanüle vorgestellt. Klinisch-physiologische Untersuchungen der dekanülierten Patientin während des Schlafes unter Schrittmacherstimulation ergaben wiederholt auftretende Atemwegsobstruktionen mit umfassender Entsättigung auf einen Tiefstwert von 85% sowie Hyperkarbie (Spitzen-E_TCO₂ 64 mmHg). In der Schlafendoskopie zeigten sich Atemwegsobstruktionen auf mehreren Ebenen infolge des Zwerchfellschrittmachers (Tab. 1; Abb. 1). Die Einstellungen des Schrittmachers wurden modifiziert, dies behob jedoch nicht die Atemwegsobstruktionen. Auch durch 3 nachfolgende Eingriffe zur Korrektur der verschiedenen Ebenen der Obstruktion konnte die Sicherheit der Zwerchfellstimulation im Schlaf nicht gewährleistet werden.

Ein Kind mit Tracheostoma und beabsichtigter Dekanülierung wurde vorgestellt. Eine Schlafendoskopie unter ZSM-Stimulation ergab einen Kollaps der anterioren Trachea, der eine laryngotracheale Rekonstruktion mit einem Transplantat aus anteriorem Rippenknorpel erforderlich machte; weitere Anomalien der Atemwege wurden nicht festgestellt. Bei weiteren Schlafendoskopienn nach der Dekanülierung wurde ein durch den ZSM induzierter supraglottischer Atemwegskollaps festgestellt. Der Kollaps besserte sich zwar nach Positionsänderung, dennoch ergaben klinisch-physiologische Untersuchungen weiterhin Atemwegsobstruktionen mit Entsättigung bis auf 87% sowie Hyperkarbie (Spitzen-E_TCO₂ 61 mmHg). Diese ausgeprägte Schrittmacher-induzierte Atemwegsobstruktion verhinderte die sichere Anwendung des ZSM im Schlaf (Abb. 1, 2).

Im Rahmen der klinisch-physiologischen Untersuchungen im CAMP sowie der Schlafendoskopie im Operationssaal wurden die Einstellungen des Phrenikus-ZSM-Systems modifiziert (Senkung der relativen elektrischen Amplitude bei optimaler Zwerchfellkontraktion, Verlängerung des Interpulsintervalls und Verkürzung der Inspirationszeit), um bei jedem stimulierten Atemzug eine weniger starke Kontraktion und somit ein kleineres Atemzugvolumen und einen geringeren offenen negativen Inspirationsdruck in den Atemwegen zu erzeugen. Bei allen 3 hier beschriebenen dekanülierten Patienten bewirkten die veränderten Einstellungen weder eine ausreichende Oxygenierung/Ventilation noch die Offenhaltung der Atemwege, sodass die Anwendung des ZSM im Schlaf nicht sicher war. Da die jeweiligen Eltern eine erneute Tracheostomie ablehnten, wurden alle 3 Kinder von der ZSM-Stimulation im Schlaf auf Maskenbeatmung umgestellt.

Diese Ergebnisse bei unserer kleinen Kohorte von Kleinkindern mit CCHS deuten auf Bereiche hin, in denen ein dynamischer Atemwegskollaps durch den ZSM-induzierten Unterdruck in den Atemwegen bei der Inspiration im Schlaf nach der Dekanülierung verstärkt wurde. Die umfassende Schrittmacher-induzierte Atemwegsobstruktion trat bei jedem stimulierten Atemzug im Schlaf auf und führte zu einer ausgeprägten, anhaltenden Hyperkarbie und Hypoxämie, unabhängig von der am Schrittmacher eingestellten elektrischen Amplitude, dem Interpulsintervall oder der Inspirationszeit. Trotz chirurgischer Eingriffe zur Behebung der Obstruktion (Tab. 1; Abb. 1) war der implantierte Zwerchfellschrittmacher bei keinem der Kinder nach der Dekanülierung ein sicheres Mittel der Lebenserhaltung im Schlaf. Diese Ergebnisse bestätigen unsere Hypothese, dass bei Kleinkindern mit CCHS im Schlaf Schrittmacher-induzierte Atemwegsobstruktionen auftreten. Die Lokalisation der Atemwegsobstruktionen während der stimulierten Atemzüge war jedoch je nach Kind und nach jeweils mehreren chirurgischen Eingriffen unterschiedlich. Alle 3 Familien entschieden sich dann für die nicht invasive Maskenbeatmung als Mittel zur Lebenserhaltung und gegen eine erneute Tracheostomie und ZSM-Stimulation im Schlaf.

Die vorliegende Literatur zu älteren Kindern bis jungen Erwachsenen mit CCHS (Alter: 5,2-28,4 Jahre) spricht für die Dekanülierung und ZSM-Stimulation im Schlaf [6, 8], unsere Studie zu jüngeren Kindern führte jedoch zur gegenteiligen Empfehlung. Ebenso beschreiben Olson et al. [9] einen Fall von Kollaps der operen Atemwege (epiglottisch) bei einem Säugling mit CCHS, bei dem eine Schlafendoskopie unter Negativdruckbeatmung, welche den gleichen physiologischen Effekt hat der ZSM-Stimulation, durchgeführt wurde. Die Fähigkeit der reifen Atemwege, ihre Durchgängigkeit aufrechtzuerhalten, ist möglicherweise der Schlüssel zur erfolgreichen Dekanülierung [8], oder alternativ könnte bei den älteren Kindern ein Element einer bisher nicht beobachteten/nicht beschriebenen Atemwegsobstruktion unter ZSM-Stimulation im Schlaf ohne Tracheostoma auftreten. Es besteht weiterer Forschungsbedarf bezüglich der Physiologie der Atemwege bei Kindern und Erwachsenen mit unopponierten, Schrittmacher-induzierten Zwerchfellkontraktionen [10, 11] sowie der Rolle des zentralen Nervensystems bei der Offenhaltung der Atemwege bei diesen Patienten.

Aufgrund der hohen Wahrscheinlichkeit von Schrittmacher-induziert kollabierenden Atemwegen, nachfolgendem Operationsbedarf und zu erwartendem PPV-Bedarf zur Sicherstellung eines adäquaten Gasaustauschs als lebenserhaltende Maßnahme anstelle der ZSM-Stimulation im Schlaf können wir die Entfernung der Trachealkanüle bei jungen CCHS-Patienten (Alter <5 Jahre) nicht empfehlen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei CCHS-Patienten vor einer Dekanülierung eine Schlafendoskopie und umfassende physiologische Tests durchzuführen sind, um das Potenzial für Atemwegsobstruktionen unter ZSM-Stimulation im Schlaf auszuloten. Die Patienten bzw. ihre Eltern müssen sich darauf einstellen, dass eine Abhängigkeit von der nicht invasiven Maskenbeatmung (anstelle des ZSM) im Schlaf bestehen bleibt, wenn schon in jungem Alter dekanüliert wird. Diese Information könnte zur besseren Versorgung von Kleinkindern mit CCHS und realistischen Erwartungen bezüglich der Dekanülierung beitragen.

Die Studie wurde vom institutionellen Überwachungsausschuss des Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago genehmigt und gemäß den ethischen Anforderungen an den Schutz von Patientendaten und Privatsphäre durchgeführt.

Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Keiner der Autoren hat jegliche finanzielle Unterstützung für die Arbeit an dieser Studie erhalten.

T.V., D.E.W.-M., A.C.C. und H.A.B. haben zur Konzeption und Durchführung der Studie, zur Auswertung der Ergebnisse und zur Erstellung des Manuskripts beigetragen. Alle Autoren haben kritische Rückmeldungen gegeben und bei der Gestaltung der Studie, der Auswertung und des Manuskripts geholfen.

Die Literatur ist als Supplemental Material unter www.karger.com/?DOI=502782 abrufbar.