3D-gedruckte patientenspezifische Silikon-Stents: Nachbeobachtung nach 1 Jahr bei 2 Patienten

Die Behandlung komplexer nicht maligner Atemwegserkrankungen stellt eine große Herausforderung dar. Durch Stenting der Atemwege lässt sich die Durchgängigkeit des Lumens wiederherstellen, es ist jedoch mit Komplikationen infolge von Problemen beim Atemfluss, Husten und Abtransport von Sekreten assoziiert. Die begrenzte Auswahl verfügbarer Stent-Formen, -Größen und -Materialien ist ein Hindernis für Verbesserungen bei der Stent-Versorgung der Atemwege.

Silikon-Stents sind der Goldstandard für inoperable, nicht maligne Atemwegserkrankungen, da sie leicht mittels starrer Bronchoskopie zu im- und explantieren sind [1]. Es sind Möglichkeiten entwickelt worden, diese Stents vor der Implantation zu modifizieren, wodurch sich die mechanischen Probleme mit der Passung, also dem «Sitz» des Implantats, immerhin zum Teil lösen lassen [2]. Andere Herausforderungen bleiben jedoch bestehen - es kann zu Infektionen, Stent-Migration, Schleimpfropfen und Granulation kommen, und der Stent erfordert lebenslanges Management und muss immer wieder ersetzt werden [3,4,5,6].

In den letzten 3 Jahrzehnten hat sich auf dem Gebiet des Stentings viel bewegt [7]. Selbstexpandierende Metall-Stents werden bei gutartigen Atemwegserkrankung mit Erfolg eingesetzt [8], sind jedoch auch mit Komplikationen im Zusammenhang mit Materialermüdung, Granulation und mukösen Ablagerungen assoziiert, die zu inoperablen Situationen führen können und 2005 Anlass zu einer «Black-Box-Warnung» der FDA gaben [8,9,10].

Seit das Verfahren der additiven Fertigung Einzug in die Medizin gehalten hat, eröffnen patientenspezifische Implantate, die aus 3D-gedruckten Formen hergestellt werden, neue Perspektiven für das Atemwegsmanagement [11,12,13]. Die FDA hat die Bedeutung dieses Verfahrens bereits anerkannt und kürzlich Leitlinien zum 3D-Druck von Medizinprodukten herausgegeben [14].

In dieser Arbeit berichten wir über die klinische Anwendung eines 3D-Druckverfahrens zur Herstellung von Silikon-Y-Stents für 2 Patienten mit komplexen Atemwegserkrankungen. Wir beschreiben den Prozess der Herstellung patientenspezifischer Atemwegs-Stents für Patienten, bei denen Standardtherapien versagt haben; der Prozess umfasst die Erstellung von 3D-«Rezepten» und deren Umsetzung mit einem 3D-Drucker. Diese Stents wurden entworfen, hergestellt und implantiert, und der Verlauf dieser erstmaligen Anwendung beim Menschen wurde für >1 Jahr nach der Implantation beobachtet. Beide Patienten behielten ihre patientenspezifischen Stents für >1 Jahr, und es war eine Reduktion der Häufigkeit von Eingriffen sowie der Behandlungszeit nach der Implantation zu verzeichnen.

Die Thorax-Computertomographien (CT) der Patienten wurden in eine ursprünglich für die orthopädische Chirurgie entwickelte, proprietäre Software importiert (COS Inc., Cleveland, Ohio, USA). Eine Mittellinie für den Atemweg wurde berechnet, und der Atemweg wurde digital extrahiert und als 3D-Rendering betrachtet (Abb. 1). Ausgehend von diesem virtuellen Modell der Anatomie des jeweiligen Patienten wurde ein «Rezept» mit den Abmessungen des benötigten Stents ausformuliert, mit Angaben zu Flächen, Durchmessern, Winkeln, Verzweigungen, Längen und Wanddicken (Online-Zusatzmaterial, Abb. 1; alle Online-Zusatzmaterialien abrufbar unter www.karger.com/doi/10.1159/000489669). Die Erstellung des 3D-Rezepts erfolgte in einem proprietären, webbasierten Softwareprogramm. Nachdem der Atemweg segmentiert und angezeigt wurde, platzierte der Arzt mit den Werkzeugen der Software eine Reihe von Kugeln in die Zielregion, um die Konturen und Größen anzupassen und so zu einer virtuellen Darstellung auf der Grundlage des klinischen Bedarfs zu gelangen. An der Außenseite des Stents wurden kleine Stümpfe angefügt, ähnlich wie bei gängigen Silikon-Stents. Sobald der Arzt mit dem Design zufrieden war, wurde es zur Fertigung freigegeben.

Mittels 3D-Druck wurde die Form für den Stent hergestellt. Diese Form wurde mit handelsüblichem Silikon in medizinischer Qualität (Nusil Technology LLC, Carpinteria, CA, USA) gefüllt. Der Stent wurde mit kontrollierten Aushärte- und Waschprozessen gemäß dem FDA-Code of Federal Regulations, Title 21, hergestellt. Der fertige Stent wurde gereinigt und die Oberfläche geglättet. Die Herstellungszeit betrug in diesem Projekt insgesamt rund 7 Tage. Das Produkt ist noch nicht auf dem US-Markt erhältlich. Vor der Implantation wurde der Stent mittels standardmäßiger Dampfsterilisation vor Ort sterilisiert. Abschließend wurde der Stent noch wiederholt in ein Standard-Stent-Implantationssystem (Lymol, Woburn, MA, USA) eingesetzt und wieder ausgebracht, um die Langlebigkeit zu überprüfen.

Die vorhandenen Atemwegs-Stents wurden entfernt und die Atemwege unter Allgemeinanästhesie und einem geschlossenen Beatmungssystem mittels starrer Bronchoskopie untersucht. Die patientenspezifischen Implantate wurden mit Standardinstrumenten eingebracht (Bryan-Lymol-Stent-Implantations-Set). Beide Patienten wurden noch am selben Tag entlassen.

Ein 56-jähriger Mann mit Atemwegskomplikationen bei Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) war seit 2005 in unserer Praxis in Behandlung. Über Jahre wurde der Patient wegen stark belastender Symptome der Atemwegsobstruktion sowie wiederkehrender Lungenentzündungen mit zeitgemäßen bronchoskopischen Techniken behandelt, bis die komplexe, bilaterale, multifokale Atemwegserkrankung schließlich ein Stenting der Atemwege erforderlich machte. Die bisher angewandten Verfahren beinhalteten zahlreiche Varianten der aktuell verfügbaren Stents und führten zunächst zu sofortiger Besserung. Nur wenige Wochen bis Monate nach der Implantation litt der Patient jedoch unter stent-bedingten Komplikationen. Nach jahrelangem Tragen verschiedener Stents trat Granulation an den Stent-Enden auf, wo die Passung ungenau war; dies ging mit einer klinischen Infektion infolge einer Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa einher. Nach langem Experimentieren wurde mit einem Stent mit Cinch-Design längerfristiger Erfolg erzielt. Im linken Hauptbronchus lag eine Kombination aus Strikturen und Malazie vor. Nach zahlreichen erfolglosen Behandlungsversuchen mit Standard-Stents schienen individuelle Anpassungen des Silikon-Stents zunächst vielversprechend, jedoch wurde auch damit weder ausreichende Langlebigkeit noch ideale Passung erzielt. Schließlich wurde ein Stent für den linken Bronchus hergestellt, indem mehrere Silikon-Stents verschiedener Größen und Winkel miteinander vernäht wurden. Das Resultat war ein Stent für linken Hauptbronchus und Carina, hybridisiert mit einem vollständig abgedeckten Metall-Stent für den oberen Bereich. Auch mehrere Versuche, ohne Stent auszukommen, wurden nicht toleriert.

In den 6 Monaten vor der Implantation des patientenspezifischen Stents unterzog sich der Patient im Durchschnitt alle 39 Tage einer Form von therapeutischer Bronchoskopie mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von je 59 Minuten; die durchschnittliche Stent-Liegezeit betrug 52 Tage.

In Zusammenarbeit mit dem Cleveland Clinic IRB und der FDA wurde ein Antrag auf «Compassionate Use»-Ausnahmegenehmigung gestellt, in dem der klinische Bedarf und die Herstellung (Abb. 2) des in der Entwicklung befindlichen Produkts beschrieben wurden, basierend auf dem FDA-Prozess für erweiterten Zugang [15]. Die Genehmigung zur Anwendung dieses Produkts bei diesem Patienten wurde im Januar 2016 erteilt.

48 Stunden nach der Implantation traten bei dem Patienten vermehrte Sekretion und obstruktive Symptome auf. Er kam noch einmal zur Bronchoskopie und Beurteilung des Stents. Der Stent war mit großen Mengen dünnen Sekrets bedeckt, und es wurde vom vorherigen Eingriff verbliebenes polypoides Granulationsgewebe gefunden, das die distalen Enden des Stents verlegte und leicht zu entfernen war. Die Symptome des Patienten besserten sich daraufhin umgehend, und er wurde noch am selben Tag entlassen. Kulturen von Bronchialspüllösung aus dem initialen Implantationseingriff ergaben Pseudomonas; daraufhin wurden orale und inhalative Antibiotika eingeleitet, und die Infektionssymptome klangen ab.

Bei der 4-Monats-Nachuntersuchung zeigte auch das Thorax-CT Anzeichen für ein Abklingen der Atemwegsinflammation im Bereich des Stents im linken Hauptbronchus. Nach dieser signifikanten Besserung im linken Hauptbronchus wurden die therapeutischen Bemühungen auf den rechten Flügel des Respirationstrakts verlagert, wo im Bereich eines früher einmal implantierten modifizierten Standard-Silikon-Stents Stenose und Granulation vorlagen. Die Behandlung mit Ballon-Bronchoplastik, Kryotherapie und Steroidinjektion bewirkte eine Besserung der Symptomatik gleich nach dem Aufwachen aus der Anästhesie.

Nach der Implantation hatte der Patient im Durchschnitt alle 135 Tage einen Eingriff (im Vergleich zu 39 Tagen vor der Implantation), und die Liegedauer des Stents betrug 405 Tage, bevor er gemäß dem bei der FDA eingereichten Protokoll ersetzt wurde.

Eine 45-jährige Frau mit Atemwegskomplikationen einer Granulomatose mit Polyangiitis (Morbus Wegener) wurde zur Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit einem im linken Hauptbronchus liegenden Stent 2013 an unsere Praxis überwiesen. Zur Zeit der Erstuntersuchung unterzog sie sich alle zwei Wochen einer Bronchoskopie zur Reinigung der Atemwege. Sie war mit Methotrexat und Rituximab vorbehandelt. Drei aufeinanderfolgende therapeutische Eingriffe waren erforderlich, um den vorhandenen Metall-Stent zu entfernen und ihn durch einen handelsüblichen Silikon-Stent zu ersetzen. In den folgenden 18 Monaten wurden zahlreiche weitere Eingriffe vorgenommen, um Komplikationen infolge von schlechter Passung des Stents zu behandeln, die auf eine schwierige Angulation und unterschiedliche Durchmesser des proximalen und distalen linken Hauptbronchus zurückzuführen waren. Ein angepasster Stent wurde von Novatech SA (Voie Antiope, Frankreich) bestellt, jedoch schlug der Behandlungsversuch fehl, da der Stent an der Y-Übergangsstelle zu dick/zu groß war, um ihn erfolgreich zu implantieren.

In den 6 Monaten vor der Implantation des patientenspezifischen Stents unterzog sich die Patientin im Durchschnitt alle 23 Tage einer Bronchoskopie mit einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von je 45 Minuten; die durchschnittliche Stent-Liegezeit betrug 51 Tage. Die Genehmigung zur Anwendung dieses Produkts wurde im April 2016 erteilt.

Seit der Implantation des patientenspezifischen Stents zeigt die Patientin einen ereignislosen Verlauf ohne ungeplante Eingriffe. Die Zeit zwischen zwei Eingriffen verlängerte sich auf durchschnittlich 42 Tage, die Eingriffsdauer ging leicht zurück (auf durchschnittlich 42 Minuten), was auf die geringere Entzündungsaktivität und weniger Narben- und Granulationsgewebe zurückzuführen war. In den 18 Monaten vor Einbringung des patientenspezifischen Implantats waren der Patientin 7 Stents gelegt und (wegen Stent-Komplikationen) wieder entfernt worden. Der patientenspezifische Stent liegt seit seiner Implantation vor über 12 Monaten weiterhin (Abb. 3). Um Stenose und Granulation in einer benachbarten Öffnung des linken unteren Lappens zu behandeln, wurde der ursprüngliche patientenspezifische Stent durch ein neues Stent-Rezept ersetzt, ebenfalls im Rahmen eines Antrags auf erweiterten Zugang.

Der Einsatz von Atemwegs-Stents bei komplexen gutartigen Atemwegserkrankungen ist mit vielen Komplikationen verbunden, und gangbare Alternativen für Trachea oder Bronchien stehen trotz erster Berichte noch nicht zur Verfügung [16]. Atemwegshilfen sollten nur in Betracht gezogen werden, wenn alle anderen Optionen erschöpft sind. In den meisten Fällen ist eine chirurgische Korrektur vorzuziehen, doch angesichts der systemischen und bilateralen Natur der Erkrankung, der chronischen Infektionen in der Vorgeschichte unserer beiden Patienten und ihrer guten Lungenparenchymfunktion waren Transplantationen und andere chirurgische Eingriffe keine gangbaren Optionen. Die hier beschriebenen Fälle zeugen vom breiten Spektrum klinischer Herausforderungen beim Stenting. Weder systemische Entzündungshemmer noch endobronchiale Standardtherapien konnten die Strikturen und die Entzündung ausreichend reduzieren, um die schweren obstruktive Symptome wiederkehrender Infektionen zu verhindern. Stents bewirken zwar sofortigen Nutzen, rufen auf längere Sicht aber Probleme hervor, die durch eine Fremdkörperreaktion durch mechanischen Stress sowie durch das Risiko erneuter Infektionen bedingt sind und allesamt die Lebensdauer des Stents verkürzen. Es ist von Möglichkeiten berichtet worden, Stents anzupassen oder nach Vorgabe angepasste Stents bestellen zu können. Es bleibt jedoch schwierig, Produkte herzustellen, die bei allen Patienten gut funktionieren, wie es auch der Mangel an anhaltendem Nutzen bei den beiden hier beschriebenen Patienten veranschaulicht.

Während der 3D-Druck von Atemwegsschienen und T-Tuben bereits etabliert ist [17,18,19], beschreiben wir hier erstmals die Herstellung 3D-gedruckter implantierbarer Bronchial-Stents mit «Compassionate Use»-Freigabe der FDA bei gutartigen Atemwegserkrankungen unter Verwendung einer zugelassenen, jedoch modifizierten, proprietären Softwarelösung und im Handel erhältlicher Materialien.

In den beschriebenen Fällen wurde der Stent nach 1 Jahr entfernt, den Empfehlungen für Standard-Silikon-Stents sowie unseren FDA-Vorgaben entsprechend. Bei beiden Patienten hätte der Stent möglicherweise noch länger verweilen können; die Beurteilung nach 1 Jahr bot jedoch die Gelegenheit zu überprüfen, ob sich mit einer Veränderung des Stent-Rezepts der ursprüngliche Erfolg noch steigern ließe. Den Ergebnissen bei diesen beiden Patienten nach zu urteilen, scheinen patientenspezifische Atemwegs-Stents bei Patienten mit komplexen gutartigen Atemwegserkrankung eine gangbare langfristige Option zu sein.

In der klinischen Praxis stehen die patientenspezifischen Implantaten noch vor zahllosen Herausforderungen. Es ist bisher nicht geklärt, welche Patienten von diesen Stents am stärksten profitieren. Wir vermuten, dass es in unserer Praxis bis zu 30% der Patienten mit gutartigen Atemwegserkrankungen und wahrscheinlich sämtliche Patienten mit Y-Stent sind. Die bildgebenden Verfahren sind in Bezug auf Atemwegserkrankungen nicht ideal, wenn man die mit der Atmung verbundenen dynamischen Veränderungen der Atemwege bedenkt. Um ein 3D-Rezept erstellen zu können, muss man die Krankheit genau kennen und zudem mit der Software umgehen können, um ein fundiertes klinisches Urteil in ein Medizinprodukt umzusetzen. Darüber hinaus werden die Probleme der Infektion und Schleimablagerung durch die Gestalt des Stents noch nicht vollständig gelöst. Dieser Proof-of-Concept-Bericht zur Erstanwendung beim Menschen spricht dafür, dass patientenspezifische Stents bei Patienten mit gutartigen Atemwegserkrankungen wirksam sind, und ebnet den Weg für weiterführende Untersuchungen.

Keith Grafmeyer und Jacob Eva von COS unterstützten die Kommunikation mit der FDA und die Gestaltung und Herstellung des Stents. Dr. Francisco Almeida und Dr. Sonali Sethi waren an der Versorgung der Patienten beteiligt. Unterstützung erfolgte zudem in Form von NIH-NCAI-Förderung (Grant 1U54HL119810-03).

Die Autoren versichern, dass die Arbeiten unter Aufsicht des Cleveland Clinic IRB und mit «Compassionate Use»-Genehmigung der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde FDA durchgeführt wurde wie in den unterzeichneten Einwilligungserklärungen der Patienten beschrieben.

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte offenzulegen. Die Cleveland Clinic und ihre Institutional Officials/Leaders besitzen Anteile an Custom Orthopaedic Solutions und haben Anspruch auf Lizenzzahlungen des Unternehmens für in der Cleveland Clinic entwickelte Technologie. Custom Orthopaedic Solutions ist der Hersteller der Stents.