Immune checkpoint inhibitors targeting PD-1 or PD-L1 represent a standard treatment option for patients with advanced non-small-cell lung cancer. However, a substantial proportion of patients will not benefit from these treatments, and robust biomarkers are required to help clinicians select patients who are most likely to benefit. Here, we discuss the available evidence on the utility of clinical characteristics in the selection of patients with advanced non-small-cell lung cancer as potential candidates for single-agent anti-PD-1/PD-L1 therapy, and provide practical guidance to clinicians on identifying those patients who are most likely to benefit. Recommendations on the use of immune checkpoint inhibitor in clinically challenging populations are also provided.

Keywords:
Atezolizumab, Immune checkpoint blockade, Nivolumab, Non-small-cell lung cancer, Patient selection, Pembrolizumab

Hintergrund

Immun-Checkpoint-Inhibitoren gehören zur Standardtherapie des metastasierten nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (non-small-cell lung carcinoma, NSCLC). Für diese Indikation stehen aktuell Nivolumab und Pembrolizumab als PD-1-Inhibitoren und Atezolizumab als PD-L1-Inhibitor zur Verfügung [1]. Die Ansprechraten sind sehr schwankend. In nicht selektionierten Patientengruppen liegt die Ansprechrate zwischen 14 und 23%. Bei nachgewiesener PD-L1-Expression zeigen sich Ansprechraten zwischen 16 und 48% [2]. Aktuell ist nicht geklärt, welche Patienten wirklich auf eine Immuntherapie ansprechen. PD-L1 ist zum jetzigen Zeitpunkt der einzige Marker, um entsprechende Patienten in der klinischen Praxis auszuwählen. Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression sollen stärker von einer Immun-Checkpoint-Blockade profitieren [3]. Dies konnte jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden, zum Teil zeigt sich auch ein sehr gutes Ansprechen sowie eine lange Ansprechdauer bei Patienten mit niedriger oder negativer PD-L1-Expression [4]. Daher werden dringend weitere Marker für eine bessere Patientenauswahl benötigt.

Potenzielle Biomarker

Die Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) ist ein Schlüssel-Biomarker für das Ansprechen auf PD-1- und PD-L1-Inhibitoren, der sich bei allen Krebsarten als vielversprechend erwiesen hat [5]. Mit einer vollständigen Exom-Sequenzierung wurde gezeigt, dass eine höhere, nicht synonyme Mutationslast mit signifikant verbesserter objektiver Ansprechrate, dauerhaftem klinischem Nutzen und progressionsfreiem Überleben (progression-free survival, PFS) bei mit Pembrolizumab behandelten NSCLC-Patienten im Vergleich zu Patienten mit geringerer Belastung assoziiert ist [6]. Auch andere Studien konnten einen Zusammenhang zwischen TMB und dem Ansprechen auf die Immuntherapie zeigen. Eine explorative Analyse der CheckMate 026 ergab, dass Nivolumab bei Patienten mit hoher TMB mit einem längeren medianen PFS im Vergleich zur Chemotherapie assoziiert war (9,7 vs. 5,8 Monate; Hazard Ratio [HR]: 0,62, 95% CI: 0,38-1,00). Bei Patienten mit niedrigem/mittlerem TMB war das PFS im Nivolumab-Arm kürzer (4,1 vs. 6,9 Monate; HR: 1,82, 95% CI: 1,30-2,55), während das Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen unabhängig von der TMB ähnlich war [7].

Die Nützlichkeit der TMB als Prädiktor für das Ansprechen auf eine Immuntherapie hat nicht nur beim NSCLC für viel Aufmerksamkeit gesorgt [8]. Es wurde allerdings bisher noch nicht prospektiv beim Lungenkarzinom getestet. Andere mögliche Biomarker werden ebenfalls diskutiert, einschließlich bestimmter Gen-Signaturen im Zusammenhang mit dem Immunsystem [9] und der hämatologischen Parameter, wie das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis [10].

Potenzielle klinische Marker

Es wurden klinische Daten überprüft, um den Nutzen von Alter, Raucherstatus, Tumorhistologie, Leistungsstatus, Vorhandensein von Hirnmetastasen, Krankheitsprogression, Behandlungshistorie und Mutationsstatus bei der Vorhersage des Ansprechens auf PD-1-/PD-L1-Inhibitoren zu untersuchen. Allerdings konnte hier kein sicherer Zusammenhang detektiert werden, so dass diese Faktoren aktuell nicht zur Patientenselektion verwendet werden sollten.

Fazit für die Praxis

Relative Kontraindikationen für eine Immuntherapie stellen aktuell unkontrollierte Hirnmetastasen, schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder eine aktive Autoimmunerkrankung dar. Für die weitere Patientenauswahl wäre die Validierung von prädiktiven Markern für die Immuntherapie und die Aufnahme von Routineuntersuchungen in die klinische Praxis ein wichtiger Schritt. Es kann in Zukunft notwendig sein, mehrere Biomarker zu kombinieren, die verschiedene Aspekte der Tumor-Immunzell-Interaktion erfassen, um die Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren genauer vorhersagen zu können. Neben der aktuell fest etablierten Testung auf PD-L1 scheint die TMB ein sehr vielversprechender Marker zu sein, welcher aktuell jedoch noch nicht routinemäßig bestimmt wird. Auch immunologische Parameter wie etwa das Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis können in der Zukunft zunehmend interessant werden, es ist aber noch viel Forschung nötig, um weitere mögliche Marker zu identifizieren.

Hiermit erklären wir, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.

1.
Malhotra J, Jabbour SK, Aisner J: Current state of immunotherapy for non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 2017;6(2),196-211.
2.
Shukuya T, Carbone DP: Predictive markers for the efficacy of anti-PD-1/PD-L1 antibodies in lung cancer. J Thorac Oncol 2016;11(7),976-988.
3.
Kerr KM, Hirsch FR: Programmed death ligand-1 immunohistochemistry: friend or foe? Arch Pathol Lab Med 2016;140(4),326-331.
4.
Mino-Kenudson M: Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression by immunohistochemistry: could it be predictive and/or prognostic in non-small cell lung cancer? Cancer Biol Med 2016;13(2),157-170.
5.
Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM: Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med 2017;377(25),2500-2501.
6.
Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al.: Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science 2015;348(6230),124-128.
7.
Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al.: First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376(25),2415-2426.
8.
Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al.: Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Mol Cancer Ther 2017;16(11),2598-2608.
9.
Kowanetz M, Zou W, McCleland M, et al.: MA 05.09: pre-existing immunity measured by teff gene expression in tumor tissue is associated with atezolizumad efficacy in NSCLC. J Thorac Oncol 2017;12(11),S1817-S1818.
10.
Bagley SJ, Kothari S, Aggarwal C, et al.: Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio as a marker of outcomes in nivolumab-treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2017,106,1-7.
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2019
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