Das gleichzeitige Vorliegen von chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom bei demselben Patienten wird als «Overlap-Syndrom» bezeichnet und stellt einen ungünstigen Prognosefaktor für den Patienten dar. Starke Bronchodilatation kann in der Behandlung dieser Erkrankung sinnvoll sein. Gemäß der GOLD-Leitlinie 2017 kann die Kombination aus Indacaterol und Glycopyrronium positive synergistische Effekte auf die glatten Muskelzellen und den Widerstand der Atemwege haben, mit besonders ausgeprägter Wirksamkeit im Hinblick auf die Hyperinflation der Lunge. So bewirken inhalative Bronchodilatatoren positive Veränderungen der dynamisch determinierten Komponenten der Hyperinflation der Lunge in Ruhe und tragen dazu bei, die hyperinflatierte Lunge zu entleeren. Besonders wichtig ist dies für die Verbesserung der Dyspnoe, körperlichen Belastbarkeit und nächtlichen Sättigung, vor allem in Kombination mit CPAP-Überdruckbeatmung, wie in unserer Fallserie beschrieben. Wir berichten hier über 3 Fälle von COPD; die Patienten wurden in stabilem klinischem Zustand aufgrund von potenziell auf eine obstruktive Schlafapnoe hindeutenden Symptomen der Abteilung für Pathophysiologie der Atemwege am «Mariano Santo»-Krankenhaus in Cosenza zugewiesen und dort erfolgreich mit Indacaterol und Glycopyrronium in fester Dosierung behandelt. Übersetzung aus Respiration 2018;95(suppl 1):15-18 (DOI: 10.1159/000487179)

Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ist weltweit derzeit die vierthäufigste Todesursache; im Jahr 2020 wird sie Prognosen zufolge auf Platz drei aufsteigen. Mehr als 3 Millionen Menschen sind an dieser Krankheit gestorben, was rund 6% aller globalen Todesfälle entspricht. Das obstruktive Schlafapnoe- (OSA-)Syndrom ist eine weit verbreitete Erkrankung, von der mindestens 4% der männlichen und 2% der weiblichen erwachsenen Bevölkerung betroffen sind. OSA ist die wohl häufigste Erkrankung der Atemwege; aktuelle Daten aus den USA und Europa belegen, dass zwischen 14 und 49% aller Männer mittleren Alters an klinisch bedeutsamer OSA leiden [2,3]. Für die betroffene Person selbst führt eine OSA zu einer signifikanten Beeinträchtigung der Lebensqualität und Leistungsfähigkeit, dazu kommen eine erhöhte Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Erkrankungen und ein erhöhtes Sterberisiko [2,3]. Viele Untersuchungen deuten auch darauf hin, dass das Vorliegen und der Schweregrad der OSA und der damit einhergehenden nächtlichen Hypoxämien mit einem erhöhten Risiko für Diabetes und Krebs korrelieren. Charakterisiert wird die OSA durch wiederkehrende Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf, die sich in repetitiven Zyklen von Sauerstoffentsättigung und Reoxygenierung, Überaktivität des sympathischen Nervensystems und intrathorakalen Druckschwankungen wiederspiegeln. Alle diese Merkmale führen zur Fragmentierung des Schlafs und dadurch zu Tagesmüdigkeit und Schläfrigkeit [4]. COPD und OSA-Syndrom sind zwei der häufigsten chronischen Atemwegserkrankungen in der klinischen Praxis, und wenn sie bei einem Patienten gleichzeitig vorliegen, wird dies als «Overlap-Syndrom» bezeichnet [5].

Epidemiologische Studien deuten auf eine Prävalenz des Overlap-Syndroms von etwa 1% der Bevölkerung hin. In der «Sleep Heart Health»-Studie, einer groß angelegten, bevölkerungsbasierten Kohortenstudie, wurde unter Einsatz von Polysomnographie und Spirometrie bei 0,5% der Teilnehmer eine Obstruktion der Atemwege festgestellt. In einer europäischen Studie bei Patienten mit überwiegend geringgradiger COPD lag bei 3% wiederkehrende OSA vor [5,6].

Nächtliche Hypoxämie ist eine der wichtigsten Schlafanomalien bei COPD und OSA. Das Overlap-Syndrom verursacht schwerere nächtliche Hypoxämien als COPD und OSA jeweils allein [6,7]. Auch Hyperkapnie am Tage kommt bei Overlap-Patienten häufiger vor. Und es gibt Belege dafür, dass die stärker ausgeprägte Hypoxämie und Hyperkapnie auch in erhöhter kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität resultiert. Pulmonale Hypertonie kommt bei Patienten mit Overlap-Syndrom häufiger vor, und ein vorläufiger Bericht deutet darauf hin, dass bei Overlap-Patienten auch die Mortalität höher ist als bei Patienten mit COPD allein [3,7].

Inhalative Bronchodilatatoren sind die wichtigsten Therapeutika bei COPD. Neue Wirkstoffe wie Indacaterol und Glycopyrronium mit einer verlängerten Wirkungsdauer von bis zu 24 h sind kürzlich entwickelt worden und eröffnen neue Perspektiven auf dem Gebiet der Fixkombinationstherapie zur einmal täglichen Anwendung. Eine umfassende Evidenzbasis stützt die mechanistische Rationale, klinische Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus anticholinergen und β2-agonistischen Bronchodilatatoren [8,9]. Die Rationale für den Einsatz dieser Wirkstoffklassen beruht auf der hohen Dichte an β2-adrenergen Rezeptoren im gesamten Bronchialbaum sowie auf der zentralen pathogenen Rolle, die neurogene cholinerge Mechanismen bei COPD spielen.

Die pharmakologische Charakterisierung der Interaktion zwischen Glycopyrroniumbromid und Indacaterolfumarat belegt, dass die gleichzeitige Anwendung dieser beiden Bronchodilatatoren zu einer synergistischen Verbesserung der Bronchodilatation führt. Durch die Nutzung unterschiedlicher Rezeptortypen in submaximaler Dosierung erhöht diese Wirkstoffkombination somit den therapeutischen Nutzen bei gleichzeitiger Minimierung der dosisabhängigen Nebenwirkungen [10,11].

Wir berichten hier über 3 Fälle von COPD: Die Patienten wurden in stabilem klinischem Zustand aufgrund von potenziell auf eine OSA hindeutenden Symptomen der Abteilung für Pathophysiologie der Atemwege am «Mariano Santo»-Krankenhaus in Cosenza zugewiesen und dort erfolgreich mit Indacaterol und Glycopyrronium in fester Dosierung behandelt.

Drei Patienten stellten sich mit OSA-Symptomen bei uns vor. Bei den Symptomen handelte es sich um ungeklärte Schläfrigkeit tagsüber, unruhigen Schlaf, lautes Schnarchen, morgendliche Kopfschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Stimmungsschwankungen (Reizbarkeit, Angstzustände und Depressionen), Vergesslichkeit, vermehrte Miktion und/oder Nykturie sowie Belastungsdyspnoe. Bei allen Patienten war in einem anderen Krankenhaus 2 Jahre zuvor eine COPD der GOLD-Kategorie 2 B diagnostiziert worden; die dortigen Pneumonologen schlugen eine Behandlung mit dem lang wirksamen Muskarinrezeptorantagonisten (long-acting muscarinic antagonists, LAMA) Glycopyrronium vor.

Eine ausführliche klinische Anamnese wurde erhoben und eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Eine Lungenfunktionsprüfung mittels Spirometrie wurde gemäß der Leitlinie der American Thoracic Society (ATS) durchgeführt; die Belastungstoleranz wurde mittels 6-Minuten-Gehtest und modifizierter Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (modified medical research council, mMRC) beurteilt. Alle Patienten und Kontrollprobanden wurden einer kardiorespiratorischen Untersuchung über Nacht unterzogen (Vitalnight, Vitalaire - Airliquide Healthcare); thorakoabdominale Bewegungen wurden mittels Induktionsplethysmographie erfasst, die arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) und der nasale Fluss wurden mittels Finger-Oximeter bzw. Nasenkanüle und Druckwandler gemessen. Respiratorische Ereignisse wurden manuell bewertet. Zusätzlich wurde die subjektive Somnolenz bei allen Teilnehmern anhand der Epworth-Schläfrigkeits-Skala (Epworth sleepiness scale, ESS) evaluiert. Die morgendlichen arteriellen Blutgaskonzentrationen wurden bestimmt (ABL 520, Radiometer, Kopenhagen), und eine Standard-Spirometrie wurde durchgeführt. Der Quotient aus dem forcierten exspiratorischen Volumen in der ersten Sekunde und der forcierten Vitalkapazität (FEV1/FVC) galt als Indikator für eine Obstruktion der Atemwege, wenn er <70% betrug(Tab. 1). Bei allen Patienten wurde ein OSA-Syndrom diagnostiziert, und allen wurde eine CPAP (continuous positive airway pressure)-Überdruckbeatmung und tägliche Sauerstofftherapie verordnet.

Table 1

Merkmale der 3 Overlap-Patienten unserer Fallserie im Überblick

Merkmale der 3 Overlap-Patienten unserer Fallserie im Überblick
Merkmale der 3 Overlap-Patienten unserer Fallserie im Überblick

Vier Monate nach Behandlungsbeginn wurde die Therapietreue der Patienten objektiv anhand der Gerätenutzungsdauer gemessen. Darüber hinaus wurde bei allen Patienten der ESS-Fragebogen erneut erhoben und die respiratorische Funktion erneut untersucht. Eine zweite kardiorespiratorische Studie über Nacht wurde unter der Beatmungstherapie durchgeführt.

Die Ergebnisse der Polysomnographie belegen eine Verbesserung der Lungenfunktion in der Nacht, wobei die nächtlichen Entsättigungsanalysen immer noch auffällig waren (Einzelheiten siehe Tab. 2).

Table 2

Klinische Merkmale der 3 Patienten nach Einleitung der Überdruckbeatmung (CPAP) und nach Erweiterung des Behandlungsschemas um die Kombination Indacaterol/Glycopyrronium (I/G)

Klinische Merkmale der 3 Patienten nach Einleitung der Überdruckbeatmung (CPAP) und nach Erweiterung des Behandlungsschemas um die Kombination Indacaterol/Glycopyrronium (I/G)
Klinische Merkmale der 3 Patienten nach Einleitung der Überdruckbeatmung (CPAP) und nach Erweiterung des Behandlungsschemas um die Kombination Indacaterol/Glycopyrronium (I/G)

Alle Patienten berichteten über erhebliche subjektive Verbesserungen bei Tag- und Nachtsymptomen einschließlich nächtlichem Schnarchen, Tagesschläfrigkeit, Nykturie, Konzentration und Stimmungsschwankungen. Die Belastungsdyspnoe hingegen bestand weiterhin, wie sich auch in der Verbesserung der zurückgelegten Strecke im 6-Minuten-Gehtest zeigte (Tab. 2). Eine erneute Spirometrie wies auf persistierende pulmonale Obstruktion mit erhöhtem Motley-Index hin (Verhältnis Residualvolumen zu Gesamt-Lungenkapazität, %), was eine dynamische Hyperinflation anzeigt [12].

Die aktuelle GOLD-Leitlinie von 2017 legt nahe, COPD-Patienten bei persistierender Atemwegsobstruktion mit einer Kombination aus lang wirksamen β2-Agonisten (long-acting beta-2 agonists, LABA) und LAMA zu behandeln, insbesondere wenn es zuvor mit einem einzelnen langwirksamen Bronchodilatator (LABA oder LAMA) nicht gelungen ist, die respiratorischen Symptome ausreichend unter Kontrolle zu bringen. Daher stellten wir unsere Patienten auf die Kombinationstherapie mit Indacaterol und Glycopyrronium um [13]. Drei Monate nach der Umstellung wurde die Lungenfunktion der Patienten erneut mittels Spirometrie, 6-Minuten-Gehtest und mMRC-Dyspnoe-Skala untersucht. Zur Kontrolle der nächtlichen Atemfunktion erfolgte eine nächtliche Pulsoximetrie während der CPAP-Überdruckbeatmung ohne Sauerstoffgabe. Die Ergebnisse belegen Verbesserungen im Motley-Index (weniger dynamische Hyperinflation), im Gehtest und auf der mMRC-Dyspnoe-Skala (Tab. 2). So wurde der Nutzen der Therapie bestätigt und daraufhin die Sauerstoffgabe während der Ventilation ausgesetzt.

Synergieeffekte von Indacaterol und Glycopyrronium sind für ihre duale Wirkung verantwortlich, basierend auf einer gegenseitigen Wirkungsverstärkung, die zu maximaler Bronchodilatation führt [14]. Laborstudien deuten darauf hin, dass synergistische Effekte zwischen LABA und LAMA über eine Vielzahl von Mechanismen zustande kommen können. So können beispielsweise β2-Adrenozeptoragonisten präjunktionale β2-Adrenozeptoren aktivieren und so die Ausschüttung von Acetylcholin reduzieren, oder zwischen M3-Rezeptoren und β2-Adrenozeptoren in den glatten Muskelzellen der Atemwege kann inhibitorischer Crosstalk entstehen. Bronchodilatatoren reduzieren den Tonus und den Widerstand der glatten Atemwegsmuskulatur, verbessern den Luftfluss und verkürzen die mechanischen Zeitkonstanten der Lungenentleerung [14,15]. So bewirken inhalative Bronchodilatatoren positive Veränderungen der dynamisch determinierten Komponenten der Hyperinflation der Lunge in Ruhe und tragen dazu bei, die hyperinflatierte Lunge zu entleeren. Darüber hinaus kann die Kombination aus LAMA und LABA additive reduzierende Effekte auf die Hyperinflation der Lunge ausüben [10,15].

Die «Sleep Heart Health»-Studie hat gezeigt, dass Patienten mit gleichzeitiger OSA und COPD nachts einem höheren Risiko für verlängerte Sauerstoffentsättigung ausgesetzt sind als Patienten nur mit OSA; diese länger anhaltende Hypoxämie oder einfach die Koexistenz der COPD scheinen die Morbidität und Mortalität im Vergleich zur alleinigen OSA beträchtlich zu erhöhen. Außerdem liegen immer mehr Hinweise darauf vor, dass COPD und OSA beide auch systemische Auswirkungen haben [16,17]. Beide Erkrankungen rufen über verschiedene Mediatoren (Tumornekrosefaktor alpha, Interleukin 6, Interleukin 8) entzündliche Prozesse hervor, zusätzlich zu dem oxidativen Stress, den sie verursachen [16]. Eine hervorragende Übersichtsarbeit von McNicholas [3] schildert ganz ähnliche Mechanismen, über die die beiden Krankheiten in kardiovaskuläre Komorbidität münden können [18].

Unser Ziel bei der Vorstellung dieser Fallserie war es, die Komplexität der Versorgung von Patienten mit Overlap-Syndrom zu illustrieren, bei denen die Fokussierung auf Symptome und Lungenfunktionsparameter bei Tag und bei Nacht eine inadäquate und überteuerte Behandlung verhindern können. Wir maximierten in den berichteten Fällen die Bronchodilatation mit Hilfe von Indacaterol und Glycopyrronium, behoben so die hartnäckige Hyperinflation und konnten im weiteren Verlauf die Sauerstoffgabe absetzen. Eine wirksame und nachhaltige Bronchodilatation ist ein Schlüsselelement für Verbesserungen bei Dyspnoe und Belastbarkeit, und sie kann darüber hinaus auch die nächtliche Respiration verbessern, indem sie für eine bessere Sättigung in der Nacht sorgt.

Die hier beschriebene limitierte klinische Erfahrung sollte mit Interesse im Hinblick auf neue randomisierte, kontrollierte klinische Studien betrachtet werden, um den Stand des Wissens über das Overlap-Syndrom zu verbessern und es Klinikern so zu ermöglichen, die richtige Balance zwischen Ventilation und Bronchodilatation bei dieser Patientengruppe zu finden.

Die Autoren danken Luca Giacomelli, PhD, für Medical Writing im Namen von Content Ed Net; diese Unterstützung wurde finanziert durch die Novartis Farma SpA.

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im unmittelbaren Zusammenhang mit dieser Arbeit offenzulegen.

1.
Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al.: Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease. GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:347-365.
2.
Epstein L, Kristo D, Strollo PJ Jr, Friedman N, Malhotra A, Patil SP, et al.: Adult Obstructive Sleep Apnea Task Force of the American Academy of Sleep Medicine: Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med 2009;5:263-276.
3.
McNicholas WT: Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: overlaps in pathophysiology, systemic inflammation, and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:692-700.
4.
Weitzenblum E, Chaouat AR, Kessler R, Canuet M: Overlap syndrome: obstructive sleep apnea in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5:237-241.
5.
Mieczkowski B, Ezzie ME: Update on obstructive sleep apnea and its relation to COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014;9:349-362.
6.
Lee R, McNicholas WT: Obstructive sleep apnea in chronic obstructive pulmonary disease patients. Curr Opin Pulm Med 2011;17:79-83.
7.
Marrone O, Salvaggio A, Insalaco G: Respiratory disorders during sleep in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006;1:363-372.
8.
Cazzola M, Page CP, Calzetta L, Matera MG: Pharmacology and therapeutics of bronchodilators. Pharmacol Rev 2012;64:450-504.
9.
Vogelmeier C, Banerji D: NVA237, a long-acting muscarinic antagonist, as an emerging therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2011;5:163-173.
10.
O'Donnell DE, Casaburi R, Vincken W, Puente-Maestu L, Swales J, Lawrence D, Kramer B; INABLE 1 study group: Effect of indacaterol on exercise endurance and lung hyperinflation in COPD. Respir Med 2011;105:1030-1036.
11.
Rossi A, Centanni S, Cerveri I, Gulotta C, Foresi A, Cazzola M, Brusasco V: Acute effects of indacaterol on lung hyperinflation in moderate COPD: a comparison with tiotropium. Respir Med 2012;106:84-90.
12.
O'Donnell DE, Webb KA, Neder JA: Lung hyperinflation in COPD: applying physiology to clinical practice. COPD Res Pract 2015;1:4.
13.
Sykes DA, Dowling MR, Leighton-Davies J, Kent TC, Fawcett L, Renard E, Trifilieff A, Charlton SJ: The influence of receptor kinetics on the onset and duration of action and the therapeutic index of NVA237 and tiotropium. J Pharmacol Exp Ther 2012;343:520-528.
14.
Cohen JS, Miles MC, Donohue JF, Ohar JA: Dual therapy strategies for COPD: the scientific rationale for LAMA + LABA. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016;11:785-797.
15.
Mahler DA, Decramer M, D'Urzo A, et al.: Dual bronchodilation with QVA149 reduces patient-reported dyspnoea in COPD: the BLAZE study. Eur Respir J 2014;43:1599-1609.
16.
Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, Boldova A, Celli BR: Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:325-331.
17.
O'Donnell DE, Laveneziana P: Physiology and consequences of lung hyperinflation in COPD. Eur Respir Rev 2006;15:61-67.
18.
Owens R L, Malhotra A: Sleep-disordered breathing and COPD: the overlap syndrome. Respir Care 2010;55:1333-1346.
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