Zur Prävalenz der präkapillären pulmonalen Hypertonie (PH) bei Patienten mit Schlafapnoe liegen sehr unterschiedliche Angaben vor, je nach Auswahl der Patienten, Krankheitsdefinition und Begleiterkrankungen, insbesondere chronische Lungenerkrankungen. Wenn keine Komorbiditäten vorliegen, scheint PH bei Patienten mit Schlafapnoe jedoch selten zu sein. Umgekehrt kommen schlafbezogene Atmungsstörungen bei PH-Patienten häufig vor und gehen mit einer Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität einher. Da sich schlafbezogene Atmungsstörungen auf den Lungenkreislauf auswirken können und umgekehrt, sollten Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen auf Risikofaktoren, Symptome und klinische Anzeichen für PH und rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz untersucht werden, und Patienten mit PH sollten im Hinblick auf Schlafapnoe evaluiert werden. Mögliche Therapieoptionen für Patienten mit Schlafapnoe und PH sind zum Beispiel Sauerstoffgabe, Medikamente und Überdruckbeatmung. Sowohl nächtliche Sauerstoffgabe als auch Acetazolamid bewirken nachweislich eine Besserung der Schlafapnoe bei PH-Patienten. Eine Sauerstofftherapie verbesserte außerdem die körperliche Belastbarkeit. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit dieser und anderer Behandlungsmaßnahmen zu unterfüttern. Übersetzung aus Respiration 2017;93:65-77 (DOI: 10.1159/000452957)

Präkapilläre pulmonale Hypertonie (PH) und rechtsventrikuläre Herzinsuffizienz treten bisweilen bei Patienten auf, bei denen anhaltende Hypoxämie im Rahmen des Pickwick-Syndroms [1] und schwere schlafassoziierte Hypoventilation vorliegen, sowie bei Personen, die in großer Höhe leben und an chronischer Höhenkrankheit leiden [2]. Ob präkapilläre PH sich auch infolge intermittierender Hypoxämie während des Schlafs entwickeln kann, z.B. bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA), ist umstritten. Während geschätzte 50% aller Erwachsenen in der westlichen Welt von mehr oder minder schwerer OSA betroffen sind [3,4,5], geht man nur bei einem geringen Anteil dieser Personen vom gleichzeitigen Vorliegen einer präkapillären PH aus [6]. Umgekehrt jedoch ist bei Patienten mit präkapillärer PH (entweder pulmonal-arteriell oder chronisch-thromboembolisch; WHO-Kategorie I bzw. IV) eine hohe Prävalenz von zentraler Schlafapnoe (ZSA) und OSA festgestellt worden, was einen pathophysiologischen Zusammenhang vermuten lässt [7].

Bei Patienten mit postkapillärer PH infolge schwerer linksventrikulärer Herzinsuffizienz (WHO-Kategorie II) kommt Cheyne-Stokes-Atmung/ZSA (CSA/ZSA) recht häufig vor; diese Komorbidität gilt als Indikator für eine ungünstige Prognose. Im Vergleich zu schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) im Kontext der linksventrikulären Insuffizienz, welche auch in einem Übersichtsartikel in der Zeitschrift Respiration behandelt wurden [8], haben schlafbezogene Atmungsstörungen in Verbindung mit präkapillärer PH bisher erheblich weniger Aufmerksamkeit erhalten. Das Ziel der vorliegenden Übersichtsarbeit ist es daher, die Literatur zur Assoziation von SBAS und präkapillärer PH zu analysieren, mit besonderm Augenmerk auf den verbindenden pathophysiologischen Mechanismen. Außerdem untersuchen wir die Prävalenz und Bedeutung der präkapillären PH bei Patienten mit SBAS und die der SBAS bei Patienten mit PH sowie die prognostischen und therapeutischen Implikationen der Assoziation von SBAS und PH.

Im normalen Schlaf fallen die Herzfrequenz und der systemische arterielle Blutdruck ab und erreichen ihren niedrigsten Stand in der NREM (non-rapid eye movement)-Tiefschlafphase [9]. In der Phase des REM (rapid eye movement)-Schlafs wird der Pulmonalarteriendruck (pulmonary artery pressure, PAP) instabil und steigt im Vergleich zum NREM-Schlaf an [10]. Jedoch wurden beim PAP gesunder Personen keine relevanten Unterschiede zwischen der ersten und der zweiten Hälfte einer durchschlafenen Nacht festgestellt, was darauf hindeuten könnte, dass der PAP nicht vom NREM- oder REM-Schlaf abhängig ist [11].

Übermäßige Anstiege des PAP und SBAS könnten entweder durch direkte Wechselwirkungen oder indirekt über weitere Komorbiditäten miteinander verknüpft sein (Abb. 1). So könnte durch Hypoventilation bzw. Apnoen/Hypopnoen bedingte Hypoxämie im Schlaf über hypoxische und/oder hyperkapnische pulmonale Vasokonstriktion und sympathische Aktivierung zu PH führen, wie weiter unten ausführlicher dargestellt wird. Es wird auch diskutiert, dass präkapilläre PH in Verbindung mit rechtsventrikulärer Insuffizienz eine Instabilität der Atemsteuerung begünstigen und so über ähnliche Mechanismen zu Schlafapnoe führen könnte wie bei Linksherzinsuffizienz in Verbindung mit CSA/ZSA [12]. Darüber hinaus neigen Patienten, bei denen SBAS in Verbindung mit weiteren für erhöhten PAP prädisponierenden Erkrankungen vorliegen - z.B. chronische Lungenkrankheiten und insbesondere chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), chronische alveoläre Hypoventilation im Zusammenhang mit Brustwanddeformität oder neuromuskuläre Erkrankungen mit Schwächung der Atemmuskulatur -, möglicherweise verstärkt dazu, eine präkapilläre PH zu entwickeln. Epidemiologischen Untersuchungen an adipösen Patienten zufolge sind sowohl Hypoxie als auch Hyperkapnie mit präkapillärer PH assoziiert, wobei zu ihrer jeweils anteiligen Bedeutung bisher keine tragfähigen Erkenntnisse vorliegen [13]. So korrelierte in einer Untersuchung an adipösen PH-Patienten [14] der Kohlendioxidpartialdruck (PaCO2) mit dem PAP; eine 3-monatige nicht-invasive Beatmung bewirkte eine Senkung sowohl des PaCO2 als auch des PAP. Da sich begleitend auch der Sauerstoffpartialdruck (PaO2) verbesserte, war der unabhängige Effekt der Hyperkapnie nicht zu beurteilen. Andere Studien an Präparaten von Pulmonalarterien [15], an Tiermodellen [16,17] und gesunden Probanden [18,19] deuten je- doch auf einen unabhängigen Effekt hin, bei dem Hyperkapnie PH induziert, indem es zu pulmonaler Vasokonstriktion über einen Stickstoffmonoxid-vermittelten Signalweg sowie zu erhöhter Vasoreaktivität der Pulmonalarterien führt. Intermittierende schlafassoziierte Hypoxämie und Hyperkapnie allein oder in Kombination mit chronischer Hypoxämie und strukturellen Veränderungen der Lunge können also die Prädisposition für präkapilläre PH, rechtsventrikuläre Dysfunktion und Insuffizienz erhöhen. Dass zu dieser Frage nur wenige Daten vorliegen, könnte daran liegen, dass die Druck- und Flussmessung im Lungenkreislauf mittels Rechtsherzkatheter sehr komplex ist. Neuartige Verfahren der Echokardiographie, Magnetresonanztomographie und anderer Techniken könnten künftig neue Einblicke in diese Wechselwirkungen ermöglichen [20,21]. Nachfolgend sollen verschiedene pathophysiologische Mechanismen erörtert werden, die PH und SBAS miteinander verbinden.

Fig. 1

Die Wechselwirkungen zwischen schlafbezogenen Atmungsstörungen und präkapillärer pulmonaler Hypertonie können entweder durch direkte Effekte vermittelt werden (mit 1 und 3 markierte Pfeile) oder indirekt über Komorbiditäten (mit 2 markierte Pfeile), insbesondere chronische Atemwegserkrankungen wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder Pickwick-Syndrom.

Fig. 1

Die Wechselwirkungen zwischen schlafbezogenen Atmungsstörungen und präkapillärer pulmonaler Hypertonie können entweder durch direkte Effekte vermittelt werden (mit 1 und 3 markierte Pfeile) oder indirekt über Komorbiditäten (mit 2 markierte Pfeile), insbesondere chronische Atemwegserkrankungen wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung oder Pickwick-Syndrom.

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OSA und präkapilläre PH

Bei Patienten mit OSA können akute oder chronische hämodynamische Veränderungen im Zusammenhang mit intermittierender Hypoxämie auftreten. Hierzu werden verschiedene pathophysiologische Mechanismen diskutiert. Komorbiditäten spielen ebenfalls eine wichtige Rolle.

Hypoxisch und hyperkapnische pulmonale Vasokonstriktion. Hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist ein wichtiger Mechanismus, der dazu beiträgt, ein adäquates Ventilations-/Perfusions-Verhältnis (V/Q) in der Lunge aufrechtzuerhalten [22]. Eine verminderte Ventilation in einem Teil der Lunge führt hierbei zu regionaler Hypoxie und Vasokonstriktion, wodurch wiederum die Shuntperfusion reduziert wird. Motley und Cournand [23] wiesen nach, dass das Einatmen eines hypoxischen Gasgemischs mit 10% Sauerstoff den PAP ansteigen lässt. Auf Dauer kann eine solche hypoxiebedingte pulmonale Vasokonstriktion zu vaskulärem Remodeling und somit zu chronischer präkapillärer PH führen. Wie oben beschrieben kann auch Hyperkapnie die pulmonale Vasokonstriktion fördern, sowohl in Verbindung mit Hypoxie als auch unabhängig davon. Hypoxie und Hyperkapnie gelten daher beide als verantwortlich für die Entwicklung präkapillärer PH bei chronischer Hypoventilation infolge von Adipositas oder Lungenerkrankungen [24]. Tierexperimentelle Studien haben Hinweise darauf erbracht, dass die nächtliche intermittierende Hypoxie bei OSA ausreichend ist, um bei Tag persistierende PH und rechtsventrikuläre Dysfunktion herbeizuführen [25]; im Hinblick auf OSA beim Menschen wird dies jedoch kontrovers diskutiert. Einige Studien zu diesem Thema wurden bei Patienten mit Komorbiditäten wie COPD oder Adipositas und resultierender Hypoxämie durch ein Ventilations-/Perfusions-Missverhältnis, eine Diffusionsstörung oder Hypoventilation durchgeführt [26,27,28,29,30], andere bei Patienten mit Schlafapnoe ohne Begleiterkrankung [31,32,33]. Es ist denkbar, dass Patienten mit COPD und anderen chronischen Lungenkrankheiten, die Hypoxämie und eine Beeinträchtigung des pulmonalen Gefäßbetts hervorrufen können, sowie Patienten mit Adipositas-assoziierter Hypoxämie in Verbindung mit Hypoventilation einem erhöhten Risiko für pulmonalen Gefäßumbau und für dauerhaft erhöhten PAP unterliegen, wenn eine OSA die Hypoxämie im Schlaf verstärkt.

Übermäßige Stimulation des sympathischen Nervensystems. Bei OSA-Patienten führen die Atemanstrengungen gegen die obstruierten Atemwege zu starken Schwankungen des systemischen Blutdrucks, verbunden mit Hypoxämie, Aufwachreaktionen und sprunghaften Anstiegen des Sympathikotonus [34]. Darüber hinaus wurden auch starke Anstiege sowohl des systemischen Drucks als auch des PAP während längerer Apnoen im phasischen REM-Schlaf beschrieben (Abb. 2) [10]. Die ausgeprägten Schwankungen des arteriellen Drucks, die mit der Sympathikus-Überstimulation bei OSA-Patienten einhergehen, führen zu vermehrten Scherkräften in den Gefäßen und zur Endotheldysfunktion [35,36,37]. Wiederholte Hypoxien und Reoxygenierungen können Hypoxie-induzierbare Faktoren, den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und Erythropoetin hochregulieren und Entzündungsprozesse anstoßen [38]. Diese Mechanismen können zu Erhöhungen des PAP führen, die auch bei Tag und über längere Zeit persistieren, so wie es als Pathophysiologie der systemischen Hypertonie bei OSA vermutet wird.

Fig. 2

Beispiel einer polysomnographischen Aufzeichnung während des phasischen und tonischen REM (rapid eye movement)-Schlafs. Im phasischen REM-Schlaf sind erhebliche Anstiege sowohl des systemischen als auch des pulmonalarteriellen Drucks zu erkennen (nach Niijima et al. [10]). Abdo.: Abdomen; HR: Herzfrequenz; PAP: pulmonalarterieller Druck; Psa: systemischer arterieller Druck.

Fig. 2

Beispiel einer polysomnographischen Aufzeichnung während des phasischen und tonischen REM (rapid eye movement)-Schlafs. Im phasischen REM-Schlaf sind erhebliche Anstiege sowohl des systemischen als auch des pulmonalarteriellen Drucks zu erkennen (nach Niijima et al. [10]). Abdo.: Abdomen; HR: Herzfrequenz; PAP: pulmonalarterieller Druck; Psa: systemischer arterieller Druck.

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Erhöhte inspiratorische Anstrengung. Bei OSA-Patienten führt die erhöhte Anstrengung des Einatmens gegen die obstruierten Atemwege zu starken intrathorakalen Druckschwankungen und dadurch zu einer mechanischen Belastung der Aorta und des linken Ventrikels sowie einer erhöhten Nachlast, was wiederum zur Entwicklung von systemischer Hypertonie und kardiovaskulären Erkrankungen bei den betroffenen Patienten beiträgt. Eine akute Vergrößerung des rechten Ventrikels infolge vermehrten venösen Rückflusses kann die Füllung des linken Ventrikels beeinträchtigen. Zusammen können diese Mechanismen zu erhöhtem pulmonalvenösem Druck und postkapillärer PH führen [39]. Es ist denkbar, dass vergleichbare Mechanismen auch erhöhten PAP verursachen. Negativer intrathorakaler Druck bei OSA könnte zusätzlich zur PAP-Erhöhung führen, indem der pulmonale Gefäßwiderstand erhöht wird [40]. Ein ähnlicher Mechanismus wurde kürzlich bei COPD-Patienten dokumentiert, bei denen deutlich verstärkte pleurale Druckschwankungen unter Belastung in Begleitung von PAP-Anstiegen gemessen wurden [41].

Präkapilläre PH und ventilatorische Instabilität

Mehrere Studien belegen, dass mit rechtsventrikulärer Insuffizienz und niedriger Auswurfleistung einhergehende schwere präkapilläre PH mit SBAS einschließlich CSA/ZSA und OSA assoziiert sein kann, ähnlich wie bei Patienten mit schwerer linksventrikulärer Insuffizienz und postkapillärer PH [7,42,43]. Die Mechanismen, die für die destabilisierende Wirkung der PH auf die Atemsteuerung verantwortlich sind, sind noch ungeklärt. Jedoch könnten die Faktoren, die bei linksventrikulärer Insuffizienz für CSA/ZSA prädisponieren, auch bei rechtsventrikulärer Insuffizienz relevant sein. So kann beispielsweise eine erhöhte Chemosensitivität in Verbindung mit Sympathikusstimulation potenziell eine überschießende ventilatorische Reaktion auf Apnoen/Hypopnoen begünstigen. Eine exzessiv verlängerte Zirkulationszeit infolge verminderter Auswurfleistung bei schwerer präkapillärer PH könnte außerdem dazu führen, dass der Transport von sauerstoffreichem Blut aus der Lunge zu den Chemorezeptoren länger dauert und die Rückmeldung an das Atemzentrum dementsprechend zeitlich versetzt erfolgt [8,44,45]. Patienten mit präkapillärer PH, insbesondere solche mit rechtsventrikulärer Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsüberladung, zeigen möglicherweise nächtliche respiratorische Instabilität durch rostrale Flüssigkeits-Umverteilung in der Nacht, wie Studien an Patienten mit systemischer Hypertonie vermuten lassen [46].

Prävalenz und Bedeutung der PH bei SBAS

Es gibt zunehmend Belege für eine Assoziation zwischen SBAS einerseits und systemischer Hypertonie sowie der Inzidenz von Schlaganfall, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie und plötzlichem Herztod andererseits [47,48,49]. Vergleichbare Daten zu potenziellen unerwünschten Auswirkungen von SBAS bei PH-Patienten liegen nicht vor. Eine Literatursuche zur Prävalenz der präkapillären PH bei SBAS-Patienten, die nicht nach Abwesenheit von Komorbiditäten selektiert waren, sowie bei SBAS-Patienten ohne begleitende Lungen- und Herzerkrankungen ergab die in Tabelle 1 aufgeführten Studien.

In beobachtenden Fallstudien bei OSA-Patienten, die nicht nach Abwesenheit von Komorbiditäten selektiert waren (Tab. 1, oberer Teil), war die PH-Prävalenz mit 17-60% sehr unterschiedlich [27,50]. In Studien, in denen Patienten mit begleitenden Lungen- und Herzerkrankungen von der Teilnahme ausgeschlossen waren, wurde die Prävalenz OSA-assoziierter PH auf bis zu 40% geschätzt (Tab. 1, unterer Teil) [31,32,50,51,52]; jedoch wurde nur in 2 dieser Studien [31,51] die aktuell gültige Definition der PH (mittlerer PAP >25 mmHg) angewendet. Die große Bandbreite der Prävalenzraten könnte auf Unterschiede bei der Teilnehmerauswahl und der Krankheitsdefinition sowie auf methodische Unterschiede zurückzuführen sein, z.B. invasive Druckmessung mit Rechtsherzkatheter versus Doppler-Echokardiographie. Ausführungen zum Wert und den Beschränkungen der Doppler-Echokardiographie in der Beurteilung von PH-Patienten finden sich in der aktuellen ESC/ERS-Leitlinie [53]. Dass für das Vorliegen einer PH zum Teil andere PAP-Cut-off-Werte verwendet wurden als heute gebräuchlich (mittlerer PAP ≥25 mmHg), könnte die Prävalenzraten zusätzlich verzerrt haben. Daten aus epidemiologischen Studien mit adäquater Power, in denen Rechtsherzkather und die aktuelle PH-Definition verwendet wurden, liegen derzeit nicht vor.

Table 1

Pulmonalarterieller Druck bei Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen

Pulmonalarterieller Druck bei Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen
Pulmonalarterieller Druck bei Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen

In einer großen Population von 220 OSA-Patienten [27] hatten 17% einen mittleren PAP von >20 mmHg (in dieser Studie wurde also ein niedrigerer Cut-off-Wert für das Vorliegen einer PH verwendet als der nach heutigen Standards geltende Wert von ≥25 mmHg). Einige dieser Patienten schienen an COPD zu leiden. Laks et al. [13] untersuchten eine heterogene Gruppe von 100 Patienten mit OSA. Der mittlere PAP tagsüber betrug 21 mmHg, und der Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) lag zwischen 20 und 100 Ereignissen/h. 42 Patienten hatten einen PAP >20 mmHg (andere PH-Definition als nach aktuellen Standards). Mehrere Patienten waren tagsüber hypoxämisch und hyperkapnisch, und bei einigen lagen Beeinträchtigungen der Lungenfunktion vor, die auf eine begleitende COPD hindeuteten. Außerdem waren einige Patienten stark adipös, und PaO2, PaCO2 und FEV1 erklärten zu 33% die Variation des PAP, was darauf hindeutet, dass die hohe Prävalenz präkapillärer PH von 42% in dieser Kohorte auf Begleiterkrankungen und auf die zu dieser Zeit angewandte weit gefasste PH-Definition eines mittleren PAP von >20 mmHg zurückzuführen sein könnte.

Sajkov et al. [51] verglichen eine Gruppe von OSA-Patienten, deren PAP leicht erhöht, aber noch im Normbereich war (Mittel: 22,8 mmHg), mit einer Gruppe von Patienten mit vergleichbar schwerer OSA und PAP-Werten im unteren Normbereich (Mittel: 14,6 mmHg). In beiden Gruppen waren trotz gründlicher Untersuchungen keine Herz- und Lungenerkrankungen festzustellen, die Patienten mit dem höheren PAP hatten jedoch niedrigere PaO2-Werte. Die Autoren stellten die Vermutung auf, dass die Patienten eine exzessive hypoxische Reaktion der pulmonalen Gefäße zeigten, die die Entwicklung der PH in Verbindung mit OSA förderte.

Um die Mechanismen, die an der Erhöhung des PAP bei einem Teil der OSA-Patienten weitergehend zu klären, untersuchten Sajkov et al. [52] 32 OSA-Patienten, bei denen keine Anzeichen von Herz- und Lungenerkrankungen vorlagen. Von diesen Patienten hatten 11 einen mittleren PAP von >20 mmHg, aber einen vergleichbaren AHI und Body-Mass-Index sowie vergleichbare arterielle Blutgaswerte tagsüber wie die Patienten mit einem mittleren PAP <20 mmHg. Während die Spirometrie in beiden OSA-Patientengruppen unauffällig war, hatten die Patienten mit den erhöhten mittleren PAP-Werten ein niedrigeres Verschlussvolumen, gemessen mit dem Stickstoff-Washout-Verfahren. Die Differenz zwischen funktioneller Residualkapazität und Verschlussvolumen war negativ, was darauf hindeutet, dass bei einigen Patienten während der Ruheatmung intermittierende Verschlüsse der peripheren Atemwege auftraten. Dies könnte sie für ein V/Q-Missverhältnis und Hypoxämie prädisponiert haben, die wiederum zum erhöhten PAP beitrugen. In derselben Population von OSA-Patienten evaluierten Sajkov et al. [52] die hypoxische pulmonale Vasoreaktivität, indem sie die Patienten einer inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO2) von 11, 21 und 50% aussetzten und dabei den PAP überwachten. Die Patienten, die einen erhöhten mittleren Baseline-PAP von über 20 mmHg bei Raumluft hatten, sprachen schneller auf Veränderungen der FiO2 an als Patienten mit einem niedrigeren Baseline-PAP. Darüber hinaus erfolgte eine Provokation mittels Dobutamin-Injektion. Mit zunehmender Auswurfleistung stieg der PAP signifikant stärker bei denjenigen Patienten, die schon einen mittleren Baseline-PAP von >20 mmHg hatten, verglichen mit denen mit niedrigeren Ausgangswerten. Diese Ergebnisse standen nach Einschätzung der Autoren im Einklang mit Gefäßumbauprozessen bei einem Teil der OSA-Patienten [52] (Abb. 3).

Fig. 3

(a) Evaluierung der hypoxischen pulmonalen Vasoreaktivität durch Exposition von OSA-Patienten gegenüber inspiratorischen Sauerstofffraktionen von 11, 21 und 50%. Die Patienten mit höheren Ausgangswerten beim mittleren pulmonalarteriellen Druck (Werte über 20 mmHg bei Raumluft) sprachen schneller auf FiO2-Veränderungen an als Patienten mit einem mittleren Baseline-PAP ≤20 mmHg, was auf eine exzessive hypoxische Reaktion der Lungengefäße der Patienten mit höheren PAP-Ausgangswerten hindeutet. (b) Im Dobutamin-Provokationstest zur Erhöhung der Auswurfleistung stieg der PAP bei Patienten, die mittlere Ausgangswerte >20 mmHg gehabt hatten, auf ein höheres Niveau als bei den anderen Patienten; bei diesen erreichte der PAP bei Werten unter 20 mmHg ein Plateau (nach Sajkov et al. [52]). * p < 0,05 vs. Gruppe II (PAP ≤20); †p < 0,05 vs. FiO2 50%; ‡p < 0,05 vs. FiO2 21%.

Fig. 3

(a) Evaluierung der hypoxischen pulmonalen Vasoreaktivität durch Exposition von OSA-Patienten gegenüber inspiratorischen Sauerstofffraktionen von 11, 21 und 50%. Die Patienten mit höheren Ausgangswerten beim mittleren pulmonalarteriellen Druck (Werte über 20 mmHg bei Raumluft) sprachen schneller auf FiO2-Veränderungen an als Patienten mit einem mittleren Baseline-PAP ≤20 mmHg, was auf eine exzessive hypoxische Reaktion der Lungengefäße der Patienten mit höheren PAP-Ausgangswerten hindeutet. (b) Im Dobutamin-Provokationstest zur Erhöhung der Auswurfleistung stieg der PAP bei Patienten, die mittlere Ausgangswerte >20 mmHg gehabt hatten, auf ein höheres Niveau als bei den anderen Patienten; bei diesen erreichte der PAP bei Werten unter 20 mmHg ein Plateau (nach Sajkov et al. [52]). * p < 0,05 vs. Gruppe II (PAP ≤20); †p < 0,05 vs. FiO2 50%; ‡p < 0,05 vs. FiO2 21%.

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Vorstehend wurden die direkten und indirekten Auswirkungen von SBAS auf die präkapilläre PH erörtert. Es gibt auch Belege für Auswirkungen in umgekehrter Richtung, also dafür, dass präkapilläre PH auch SBAS auslösen könnte (Abb. 1). Da viele Merkmale von Patienten mit linksventrikulärer Insuffizienz und SBAS - z.B. niedrige Auswurfleistung, erhöhter Sympathikotonus, Arrhythmie - auch bei Patienten mit präkapillärer PH und rechtsventrikulärer Insuffizienz verbreitet sind, haben mehrere Autoren sich auch mit SBAS bei Patienten mit präkapillärer PH unterschiedlicher Ätiologien beschäftigt. Einen Überblick über diese Studien gibt Tabelle 2.

Table 2

Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie

Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie
Schlafbezogene Atmungsstörungen bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie

Schulz et al. [54] waren die ersten, die CSA/ZSA bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH; WHO-Kategorie I) beschrieben. Die Patienten zeigten das charakteristische periodische Atemmuster mit zu- und abnehmender Ventilation. Bei 14 Patienten lag ein AHI von <20/h vor, bei 6 ein AHI >20/h mit nahezu ausschließlich zentralen Ereignissen, was dem Bild einer CSA/ZSA entspricht. Um die Prävalenz und Art der schlafbezogenen Atmungsstörungen bei PH-Patienten weitergehend zu untersuchen, führten wir eine prospektive Studie bei konsekutiven Patienten mit entweder PAH oder chronisch-thromboembolischer pulmonale Hypertonie durch [7]. Bei keinem dieser Patienten war aus klinischem Anlass der Verdacht auf SBAS erhoben worden, und die meisten von ihnen erhielten seit vie- len Monaten oder Jahren verschiedene Arzneimittel zur Behandlung der PAH/chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie. Insgesamt 38 Patienten wurden untersucht. In Abbildung 4 ist der AHI jedes Patienten vollständig mitsamt den Anteilen zentraler und obstruktiver Ereignisse dargestellt. Bei 18 Patienten (47%) lag ein erhöhter AHI von >10/h vor. Bei der großen Mehrheit herrschte CSA vor, 4 Patienten hatten aber auch mehr als 10 obstruktive Ereignisse pro Stunde. Im Hinblick auf Hämodynamik, arterielle Blutgase und Lungenfunktion bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit und ohne erhöhten AHI. Mittels Polysomnographie und Pulsoximetrie beurteilten Ulrich et al. [7] die SBAS der Studienteilnehmer, um die diagnostische Güte des einfachen Verfahrens in diesem Setting zu überprüfen. Die Pulsoximetrie wird zwar als Bestandteil der routinemäßigen Untersuchung von PH-Patienten zur Erkennung von nächtlichen Hypoxämien diskutiert [55], jedoch zeigte die Oximetrie allein im Vergleich zur Polysomnographie eine schlechte diagnostische Performance (Fläche unter der ROC (receiver operating characteristics)-Kurve von nur 0,66 ± 0,14) bei der Erkennung von Patienten mit einem AHI ≥10 [7]. Die Pulsoximetrie allein kann daher nicht als diagnostisches Instrument für SBAS bei PH-Patienten empfohlen werden. Während in einigen Studien zur Assoziation von PH mit SBAS der prädominante Befund in nächtlicher Hypoxämie ohne Schlafapnoe bestand [55,56], war es in anderen die Schlafapnoe ohne persistierende Hypoxämie [7,54] oder eine Kombination aus sowohl persistierender Hypoxämie und Schlafapnoe [42,43]. In einer aktuellen Studie zu Einwohnern des kirgisischen Hochlandes wurde bei Personen mit Höhen-PH (einer Sonderform der präkapillären PH bei Personen, die ihr ganzes Leben in Höhenlagen >2 500 m verbracht haben) eine hohe Prävalenz vor allem von OSA festgestellt. Diese Beobachtung legt nahe, dass die kombinierte Exposition gegenüber chronischer Hypoxämie durch das Leben in Höhenlagen einerseits und intermittierenden nächtlichen Hypoxämien infolge von Schlafapnoe andererseits das Risiko für das Auftreten einer PH im Vergleich zu Hochlandbewohnern ohne Schlafapnoe erhöhen könnte [57].

Fig. 4

Apnoe/Hypopnoe-Index bei 38 Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie. Die Balken sind in absteigender Reihenfolge des Gesamt-Apnoe/Hypopnoe-Index angeordnet; der schwarze Teil des Balkens steht jeweils für obstruktive und der graue für zentrale Ereignisse. Werte von ≥10 wurden bei 45% der Patienten ermittelt; der Median betrug 8/h (aus Ulrich et al. [7]).

Fig. 4

Apnoe/Hypopnoe-Index bei 38 Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie. Die Balken sind in absteigender Reihenfolge des Gesamt-Apnoe/Hypopnoe-Index angeordnet; der schwarze Teil des Balkens steht jeweils für obstruktive und der graue für zentrale Ereignisse. Werte von ≥10 wurden bei 45% der Patienten ermittelt; der Median betrug 8/h (aus Ulrich et al. [7]).

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Tracheotomie und Sauerstoffgabe bewirken nachweislich eine PAP-Senkung bei Patienten mit COPD und nächtlicher Hypoxämie [58]; diese Maßnahme (Tracheotomie) wird jedoch heute nur noch in seltenen Fällen angewandt. In begrenztem Umfang liegen Daten zu den Auswirkungen einer Überdruckbeatmung (continuous positive airway pressure, CPAP) auf den PAP von Patienten mit OSA vor. In einer Fall-Kontroll-Studie von Alchanatis et al. [31] wurden 29 Patienten ohne Anzeichen von Lungen- oder Herzerkrankungen vor Beginn und nach 6-monatiger Anwendung einer CPAP-Therapie mittels Doppler-Echokardiographie untersucht. Von den 29 Patienten hatten 6 eine geringgradige präkapilläre PH. Die Kontrollgruppe bestand aus 12 gesunden Probanden. Bei OSA-Patienten höheren Alters oder mit erhöhtem Body-Mass-Index lag mit erhöhter Wahrscheinlichkeit eine (meist geringgradige) präkapilläre PH vor, und 6 Monate CPAP bewirkten eine signifikante Senkung des PAP sowohl bei hyper- als auch bei normotensiven Patienten, was darauf hindeutet, dass OSA ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten einer präkapillären PH ist. In einer anderen Studie an Patienten mit mittel- bis hochgradiger OSA bewirkte eine 4-monatige CPAP-Therapie eine signifikante Reduktion des PAP, insbesondere, wenn der PAP zu Studienbeginn hoch gewesen war [59]. Außerdem nahm nach der CPAP-Therapie die pulmonalvaskuläre Reagibilität auf Hypoxien ab [59]. In einer randomisierten Crossover-Studie, in der Patienten mit OSA 12 Wochen lang eine echte CPAP oder CPAP-Scheinbehandlung erhielten, bewirkte die CPAP eine signifikante Reduktion des PAP [60]. In den oben genannten Studien werden keine Rechtsherzkatheter-Ergebnisse berichtet, die Aufschluss darüber geben könnten, ob die Verbesserungen der Hämodynamik auf eine Besserung der präkapillären PH oder der linksventrikulären Funktion zurückzuführen waren.

Bei mit nächtlicher Hypoxämie assoziierter PH ist nächtliche Sauerstoffgabe angewandt worden. Bei COPD bewirkte die heimische Langzeit-Sauerstofftherapie keine Verbesserung der Überlebensraten bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Hypoxämie oder mit arterieller Entsättigung nur während der Nacht [61]. Ob dies auch für PH-Patienten mit nächtlicher Hypoxämie und SBAS gilt, ist bisher nicht geklärt. In der bisher einzigen randomisierten, placebokontrollierten Studie bei Patienten mit präkapillärer PH und SBAS bewirkte eine nächtliche Sauerstofftherapie die Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke schon nach einer Woche (Abb. 5) und die Reduktion des AHI [62]. Acetazolamid (2 × 250 mg als Tabletten/Tag) hingegen bewirkte eine vergleichbare Reduktion des AHI, aber keine Veränderung im 6-Minuten-Gehtest [62]. Ob ausgewählte Patienten mit PAH und SBAS von einer spezifischen PH-Therapie profitieren könnten, ist bisher nicht untersucht worden. Tabelle 3 gibt einen Überblick über Interventionsstudien zu CPAP oder Sauerstoff bei Patienten mit SBAS-assoziierter präkapillärer PH.

Table 3

Interventionsstudien bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie und Schlafapnoe

Interventionsstudien bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie und Schlafapnoe
Interventionsstudien bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie und Schlafapnoe
Fig. 5

Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Beurteilung des Effekts von 1 Woche nächtlicher Sauerstofftherapie bzw. Acetazolamid auf die 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute walk distance, 6MWD) bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie und schlafbezogenen Atmungsstörungen. Dargestellt sind jeweils die mittlere Differenz mit 95-%-Konfidenzintervall bei der 6MWD zwischen Acetazolamid und Placebo bzw. zwischen Sauerstoff und Sauerstoff-Scheinbehandlung (Raumluft) (aus Ulrich et al. [62]).

Fig. 5

Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studie zur Beurteilung des Effekts von 1 Woche nächtlicher Sauerstofftherapie bzw. Acetazolamid auf die 6-Minuten-Gehstrecke (6-minute walk distance, 6MWD) bei Patienten mit präkapillärer pulmonaler Hypertonie und schlafbezogenen Atmungsstörungen. Dargestellt sind jeweils die mittlere Differenz mit 95-%-Konfidenzintervall bei der 6MWD zwischen Acetazolamid und Placebo bzw. zwischen Sauerstoff und Sauerstoff-Scheinbehandlung (Raumluft) (aus Ulrich et al. [62]).

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Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass etwa bei der Hälfte aller Patienten mit OSA (ohne Selektion nach Abwesenheit von Komorbiditäten) eine intermittierende oder dauerhafte Erhöhung des PAP vorliegt und umgekehrt bis zu jeder zweite Patient mit präkapillärer PH an einer SBAS leidet. Mehrere pathophysiologische Mechanismen prädisponieren SBAS-Patienten für präkapilläre PH. Präkapilläre PH bei OSA ohne weitere zu Hypoxämie führende Begleiterkrankungen scheint hingegen selten zu sein. Eine optimierte Behandlung jeglicher Komorbiditäten wie z.B. COPD und Adipositas scheint von zentraler Bedeutung zu sein. Bei den restlichen Patienten, die an SBAS und PH, jedoch an keinen weiteren Komorbiditäten leiden, scheint eine Überdruckbeatmung oder Sauerstofftherapie sinnvoll zu sein, um den PAP zu senken, dies ist jedoch bisher nicht in methodisch strengen randomisierten Studien überprüft worden. Bei Patienten mit präkapillärer PH in Assoziation mit SBAS sind in einer Studie mittels nächtlicher Sauerstoffgabe Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der SBAS erreicht worden [62]; es fehlen jedoch noch Langzeitstudien, die diese Ergebnisse bestätigen. Die Rolle der CPAP oder anderer Formen der Überdruckbeatmung sowie von PH-spezifischen Arzneimitteln zur Behandlung von Patienten mit präkapillärer PH und ZSA oder OSA bleibt in randomisierten Studien weitergehend zu klären.

Die Studie wurde finanziert durch den Verein Lunge Zürich sowie den Klinischen Forschungsschwerpunkt Sleep and Health der Universität Zürich, Schweiz.

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