Asthma und chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind weit verbreitete Erkrankungen, und trotz der jüngsten Fortschritte und der vielen verfügbaren Therapien und Interventionen besteht weiterhin ein hohes Maß an ungedecktem klinischem Bedarf. In den letzten Jahren ist klar geworden, dass beide Entitäten einerseits in sich hochgradig heterogen sind und andererseits untereinander signifikante Überschneidungen bei vielen der klinischen und entzündlichen Merkmale aufweisen. Parallel dazu sind heute sowohl für Asthma als auch für COPD aussagekräftige klinische und immunologische Biomarker bekannt, die Aufschluss über die Prognose und das zu erwartende Therapieansprechen geben. Diese Biomarker ermöglichen sowohl eine bessere zielgerichtete Auswahl bestehender Therapieoptionen als auch die Identifizierung geeigneter Kandidaten für die neuartigen Therapien, die jetzt verfügbar werden. Biomarker werden auch die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen für die zukünftige Entwicklung erleichtern. Eine präzisionsmedizinische Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Atemwegserkrankungen ist jetzt möglich, dies ist ein zentraler Baustein für die personalisierte Medizin bei Asthma und COPD. Übersetzung aus Respiration 2017;93:153-161 (DOI: 10.1159/000455395)

Asthma ist ein klinisches Syndrom, das durch eine variable Symptomatik mit z.B. Giemen, Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten gekennzeichnet ist, verursacht durch bronchiale Hyperreagibilität und reversible Obstruktion der Atemwege [1]. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) manifestiert sich in ganz ähnlicher Weise - mit den Symptomen Giemen, Atemnot, Engegefühl in der Brust und Husten, wobei letzterer in der Regel produktiv ist -, geht jedoch mit einer permanenten Einschränkung der Lungenventilation einher; dieses Merkmal ist auch Bestandteil der meisten Definitionen [2]. Zusätzlich zu den chronischen Symptomen besteht sowohl bei Asthma als auch bei COPD die Tendenz zu plötzlichen oder subakuten Zustandsverschlechterungen. Diese Episoden, die meist als „Exazerbationen“ oder „Anfälle“ bezeichnet werden, stellen schwerwiegende Ereignisse dar - sie können tödlich verlaufen und bedeuten in jedem Fall eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität für die Betroffenen und eine hohe gesundheitsökonomische Belastung für die Gesellschaft weltweit [3,4].

Sowohl bei Asthma als auch bei COPD besteht heute wie früher hoher medizinischer Bedarf. Bei bis zu 20% aller Menschen mit Asthma gelingt es auch mit hochdosierter entzündungshemmender und bronchodilatatorischer Medikation nicht, ein akzeptables Maß an Krankheitskontrolle zu erreichen; in diesen Fällen spricht man von „schwer behandelbarem Asthma“ oder von „schwierigem Asthma“ [1,5]. Bei COPD sind auch zwischen den Exazerbationen, wenn der Patient vergleichsweise stabil ist, die Symptome prävalent und problematisch. In einer europaweiten Studie bei Personen mit schwerer COPD (FEV1 <50% des Sollwerts) litten mehr als 90% der Befragten täglich unter mehr oder minder schweren Symptomen [6]. Am typischsten war hierbei Atemnot, und auch Husten und Auswurf wurden als besonders belastend genannt [7]. Husten findet zunehmend Beachtung als wichtiger Faktor für den Allgemeinzustand von COPD-Patienten [8]; Behandlungsoptionen zur Beherrschung dieses Symptoms werden dringend gebraucht [9].

Neu entwickelte PRO- (patient-reported outcomes), also auf Selbstauskünften des Patienten beruhende Instrumente wie z.B. der COPD-Assessment-Test [10] oder das EXACT-Tool [11], tragen dazu bei, die ganze Bandbreite der Symptome und gesundheitlichen Probleme zu erfassen, die es durch die Behandlung zu lindern gilt. Die aktuelle GOLD-Empfehlung, Patienten nicht nur nach dem Einschränkungsgrad der Lungenfunktion zu beurteilen, sondern auch nach dem Exazerbationsrisiko und der Symptomatik, spricht ebenfalls dafür, die eindimensionale und überholte Sicht auf die COPD als reiner Atemwegsobstruktion zu überwinden und zu einem Krankheitsbegriff mit distinkten Phänotypen zu gelangen, die jeweils zielgerichteter Behandlungsoptionen bedürfen [2].

Das klinische Problem zu verstehen ist eine Grundvoraussetzung für eine personalisierte Patientenversorgung, egal bei welchem Krankheitsbild. Bei schwer behandelbarem Asthma ergibt eine eingehende, systematische Untersuchung oft ein koexistierendes Problem [12,13], das entweder allein (vorherige Fehldiagnose) oder vergesellschaftet mit leichtem/mittelschwerem Asthma vorliegt, und wenn es gelingt, gegen dieses Problem wirksam vorzugehen, sind auch die Symptome unter Kontrolle gebracht. Auch bei COPD ist klar geworden, dass Begleiterkrankungen eine wichtige Rolle spielen [2,14] und dass eine möglichst weitgehende Besserung dieser Komorbidität essenziell dafür ist, ein entsprechendes Maß an Krankheitskontrolle zu erreichen. Physischer Konditionsverlust und Komorbiditäten werden kaum auf eine intensivere Therapie der Atemwegsobstruktion ansprechen, und die klinische Beurteilung muss stets multidimensional sein und auch die Beteiligung extrapulmonaler Faktoren an der klinischen Gesamtproblematik im Blick haben.

Ein interessantes Konzept, das derzeit diskutiert wird, beruht darauf, bei Atemwegserkrankungen sogenannte „Treatable Traits“ oder behandelbare Charakteristika zu betrachten und gegebenenfalls zu behandeln [15,16]. Dieses Konzept beinhaltet zum einen die Adressierung extrapulmonaler Faktoren, die die klinische Situation verbessern könnten, bricht aber gleichzeitig auch die Atemwegserkrankung selbst in Einzelaspekte auf, die individuell zu untersuchen und zu behandeln sind. Das Krankheitsbild wird also sozusagen in seine Bestandteile zerlegt, von der Entzündung der Luftwege über die Hustenreflex-Hypersensibilität und bronchiale Hyperreagibilität bis hin zu strukturellen Schäden und Verletzungen der Atemwege. Es erscheint hierbei einleuchtend, dass die individuelle Beurteilung und Adressierung dieser Einzelkomponenten dem Arzt mehr Aufschluss darüber geben kann, wie sich Behandlungsmaßnahmen stärker personalisiert auf den Patienten zuschneiden lassen. Einige dieser Traits sind nach aktuellem Stand besser behandelbar als andere, z.B. ist die eosinophile Inflammation der Atemwege vergleichsweise einfach anzugehen, während bei Hustenreflex-Hypersensitivität die therapeutischen Optionen seit jeher eher begrenzt sind, wobei auch hier inzwischen Veränderung absehbar ist [17]. Der andere wahrscheinliche Vorteil eines solchen Ansatzes liegt darin, dass man vermeidet, die Therapie immer weiter zu eskalieren, auch wenn vernünftigerweise kein weiterer therapeutischer Nutzen zu erwarten ist; dies ist besonders für die Anwendung von Kortikosteroiden relevant.

Es liegt im Wesen dieses Ansatzes, dass die althergebrachten dichotomen Etiketten „Asthma“ und „COPD“ ebenso hinterfragt werden wie eine alle Patienten über einen Kamm scherende Einheitstherapie, die in den derzeit geltenden Asthma- und COPD-Leitlinien beschrieben wird. Bei Patienten mit persistierendem symptomatischem Asthma wird die Therapieintensität oft immer weiter gesteigert, insbesondere die Kortikosteroidbehandlung mit dem Ziel der Asthmakontrolle. Auch die aktuelle Definition von schwerem Asthma fußt darauf, dass eine Eskalation auf eine Hochdosistherapie (hochdosierte inhalative Kortikosteroide [ICS] plus zweiter Controller im letzten Jahr oder systemische Kortikosteroide ≥50% des letzten Jahres) für die Asthmakontrolle erforderlich ist bzw. selbst damit nicht erreicht wird [18]. Unkontrolliertes Asthma ist definiert als persistierende Asthmasymptomatik, häufige schwere Exazerbationen, die mindestens 2 Kurzzeitanwendungen systemischer Kortikosteroide (oder eine stationäre Behandlung) im letzten Jahr erforderlich machten, oder persistierende Atemwegsobstruktion [18]. Kontrolliertes Asthma, das sich bei Dosisverringerung einer Hochdosis-Kortikosteroidtherapie verschlechtert, sowie die zusätzliche Anwendung eines biologischen Therapeutikums sind ebenfalls Kriterien für eine schwere Erkrankung. Hierbei ist hervorzuheben, dass die Diagnose eines therapierefraktären schweren Asthmas erst nach einer gründlichen, systematischen, multidisziplinären Untersuchung gestellt wird, wenn außerdem alternative Diagnosen ausgeschlossen, die Therapietreue überprüft, Begleiterkrankungen behandelt und (soweit möglich) auslösende Faktoren eliminiert wurden. Angesichts der vielen neuen Behandlungsoptionen für schweres Asthma, die in den nächsten Jahren zu erwarten sind (siehe unten), ist es wichtiger denn je, dass die Diagnosen richtig gestellt und die genannten grundlegenden Fragen richtig beantwortet werden, um die neuen und potenziell teuren Therapien zielgenau bei den jeweils geeigneten Patienten einzusetzen.

Ein ähnliches Bild bietet sich bei COPD, wo ICS (in Kombination mit langwirksamen Bronchodilatatoren) zwar seit annähernd 20 Jahren die tragende Säule der Erhaltungstherapie in mittelschweren bis schweren Fällen bilden, jedoch durch ihre weitverbreitete Anwendung insbesondere in hohen Dosen unbestreitbar auch mit unerwünschten Ereignissen assoziiert sind [19]. Neben der überwältigenden Evidenz dafür, dass inhalierte Steroide COPD-Exazerbationen reduzieren, gibt es auch Bedenken, insbesondere im Hinblick auf das erhöhte Risiko nicht-tödlicher Pneumonien bei einigen Patienten [20]. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass klinische Besserung, Symptomkontrolle und Exazerbationsprävention auch mit einem kortikosteroidfreien Therapieschema erreicht werden können, selbst bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Krankheit [21]. Es brauchen definitiv nicht alle COPD-Patienten eine ICS-Therapie, und da einige Patienten davon sogar Schaden nehmen können, ist es extrem wichtig, diejenigen zu identifizieren, für die ICS das Richtige sind. Hierauf wird weiter unten noch ausführlicher eingegangen.

Dass Asthmapatienten mit Sputum-Eosinophilie auf Steroide ansprechen, ist seit über 50 Jahren bekannt - den Nachweis erbrachte schon Dr. Harry Morrow Brown in einer negativen klinischen Studie zur Anwendung von Kortikosteroiden bei einer unselektierten Asthmapatientenpopulation [22]. Doch nach diesem frühen Ausflug in die personalisierte Medizin hat es noch viele Jahre gedauert, bis man begann, die übermäßig hoher Dosierung von Steroiden bei Atemwegserkrankungen zu überdenken.

Eine weitere Herausforderung neben der übermäßigen Anwendung von inhalativen Steroiden bei Atemwegserkrankungen liegt in Patienten, die zwar gut auf die Behandlung ansprechen würden, aber ihre inhalative Erhaltungstherapie nicht konsequent anwenden. Auch hier wäre ein personalisierter Ansatz der Schlüssel zur Lösung des klinischen Problems. Vereinfacht gesprochen kann mangelnde Adhärenz entweder unbeabsichtigt sein, wenn der Patient zwar willens ist die Behandlung anzuwenden, es aber Hinderungsgründe gibt, die nicht in seiner Macht stehen - wenn er sich zum Beispiel Anweisungen nicht merken kann oder sie unzureichend versteht, wenn Dyspraxie, beeinträchtigte Koordination oder Vergesslichkeit vorliegen oder wenn er sich die Therapie schlicht nicht leisten kann. Oder es kann der ganz andere Fall vorliegen, dass der Patient seine Therapievorschriften bewusst nicht einhält, zum Beispiel aufgrund von (häufig sachlich falschen) Überzeugungen bezüglich der Arzneimittel oder seiner Krankheit, mangelnder Einsicht oder einem sekundären Gewinn. Eine Einheitsstrategie für alle ist angesichts der Komplexität und Breite der klinischen Problematik zum Scheitern verurteilt. Bei Patienten, die sich mit schwierigem Asthma vorstellen, ist mangelnde Therapietreue weit verbreitet [23,24], wird aber in der klinischen Routinepraxis oft nicht erkannt, was zu schlechten klinischen Verläufen und erhöhter Mortalität führt. Und es führt dazu, dass diese Patienten fälschlicherweise als therapierefraktär eingestuft werden und potenziell eine ungerechtfertigte Eskalation auf systemische Kortikosteroide oder Biologika vorgenommen wird.

Mit den neuen Biomarker-basierten Methoden zur Einschätzung des Ansprechens auf Kortikosteroide bei schwerem Asthma ließe sich feststellen, welche Patienten bei besserer Einhaltung der Standardtherapie eine gute Asthmakontrolle erreichen müssten [25]. Auch das Aufkommen der neuen „Smart Inhaler“-Technologien wird es in Verbindung mit den besagten Biomarker-Untersuchungen ermöglichen, mangelnde Adhärenz in der klinischen Praxis zu erkennen und anzugehen. Auch bei COPD ist die Therapietreue der Patienten nicht optimal. Wie bei Asthma tragen dazu verschiedene Faktoren bei, unter anderem die Nichteinlösung von Rezepten [26] und mangelhafte Inhalationstechnik [27]. Art und Ausmaß der Nichtadhärenz nach stationärer Behandlung einer COPD-Exazerbation wurden kürzlich in einer Studie von Sulaiman et al. untersucht [28]. Mit einer in Salmeterol/Fluticason-Inhalatoren eingebauten akustischen Messvorrichtung ermittelten sie, wie gut und wie oft die Patienten ihr Medikament anwandten, und kamen zu dem Ergebnis, dass nur 7% eine Adhärenz von mehr als 80% erreichten. Hierbei überrascht nicht, dass ältere Patienten mit stärkeren Lungenfunktionseinschränkungen und kognitiven Defiziten am häufigsten mangelhafte Adhärenz und Fehler in der Inhalationstechnik zeigten.

Wege zur Überwindung der Nichtadhärenz in dieser Patientengruppe zu finden, ist weiterhin eine zentrale Herausforderung sowohl bei Asthma als auch bei COPD [29], doch der erste Schritt ist zunächst einmal festzustellen, dass bei einem Patienten Nichtadhärenz das klinische Problem ist und er eigentlich gut auf inhalative Steroide ansprechen müsste. Wahrscheinlich wird es künftig auch neuartige Monitoring-Technologien geben, die dem Nutzer in Echtzeit Erinnerungen und Technik-Feedback senden und verschiedene neue personalisierte Ansätze zur Lösung dieses schwerwiegenden Problems ermöglichen.

Eine Reihe typischer Begleiterkrankungen wird bei Patienten mit schwerem Asthma und COPD beobachtet (Tab. 1), und die Leitlinien empfehlen das klinische Management dieser Komorbiditäten [2,18]. Einige der mit COPD vergesellschafteten Entitäten, wie koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Bronchialkarzinome, sind stark mit erhöhter Mortalität assoziiert; andere, wie Hypertonie, Diabetes, Schlafapnoe oder Reflux, erhöhen die Komplexität des Krankheitsmanagements bei dem jeweiligen Patienten [30].

Table 1

Häufige Komorbiditäten bei schwerem Asthma und COPD

Häufige Komorbiditäten bei schwerem Asthma und COPD
Häufige Komorbiditäten bei schwerem Asthma und COPD

Für Krankheitsbilder wie gastroösophagealen Reflux liegen jedoch nur begrenzt Belege dafür vor, dass die Behandlung der Komorbidität einen wesentlichen Effekt auf das klinische Outcome hat [31,32]. Das könnte daran liegen, dass weiterhin nicht-saurer Reflux auftritt oder dass das Vorliegen von gastroösophagealem Reflux wenig Einfluss auf die Grunderkrankung der Atemwege hat. In jedem Fall wird die Refluxkrankheit häufig als eine der Ursachen von chronischem Husten genannt. Gastroösophagealer Reflux kann wirksam mittels Fundoplikatio behandelt werden, und es gibt Belege für die Wirksamkeit bei Asthma [33], doch solange keine Scheinbehandlungs-kontrollierte Studie zur Fundoplikatio vorliegt, lässt sich der Kausalzusammenhang zwischen Reflux und Atemwegserkrankung schwerlich ganz klären. Ganz anders stellt sich hingegen die Evidenzlage zur pulmonalen Rehabilitation bei COPD dar; hier bestätigen die durchgängig positiven Studienergebnisse [34], dass das Ansetzen bei der extrapulmonalen Morbidität ein wertvoller Beitrag zum Management von Atemwegserkrankungen ist, und die Programme werden derzeit in Richtung einer stärkeren Patientenorientierung weiterentwickelt. Eine zentrale Fragestellung für das Management dieser extrapulmonalen Faktoren wird es sein, die Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu klären und Assoziationen herauszuarbeiten, um mit einem evidenzbasierten Targeting der Interventionen zu einer wahrhaft personalisierten Patientenversorgung zu gelangen.

Aktuelle Daten zu Patienten sowohl mit leichtem als auch mit schwerem Asthma belegen eine signifikante Heterogenität der Krankheitsmanifestation [35,36,37,38,39], und eine Untersuchung der Gensignaturen von gut charakterisierten Patientenkohorten mit schwerem Asthma hat ergeben, dass 25-50% der Patienten eine prototypische Typ-2(T2)-Zytokin-Gensignatur aufweisen, den sogenannten „T2-high“-Krankheitstyp (mit erhöhten Konzentrationen von IL-4, -5 und -13 sowie Eosinophilie der Atemwege trotz Hochdosis-Kortikosteroidtherapie und guter Adhärenz). Bei Patienten mit schwerem Asthma ohne die Anzeichen des T2-Entzündungstyps („T2-low“-Asthma) ist es wahrscheinlich, dass die Eskalation ihrer Kortikosteroiddosis nicht gerechtfertigt war und die anhaltenden Symptome, die damit behandelt werden sollten, nicht auf Kortikosteroide ansprechen. Da also der Evidenz zufolge das Ansprechen auf Kortikosteroid auf den „T2-high“-Krankheitstyp beschränkt ist [35,40,41], liegt eine zentrale Herausforderung für das künftige Management von schwerem Asthma darin, objektive Tests und validierte Management-Algorithmen zu entwickeln - nicht nur, um über die Einleitung einer Kortikosteroidtherapie zu entscheiden, sondern auch, damit der Arzt beurteilen kann, ob von der Eskalation einer Kortikosteroidtherapie eine Verbesserung des klinischen Ansprechens zu erwarten ist. Diese Abkehr von der derzeit propagierten rein symptombasierten Eskalation der Kortikosteroidtherapie wird ein wichtiger Baustein einer personalisierten Behandlung von Patienten mit schwerem Asthma sein und die Optimierung der Kortikosteroiddosis erleichtern. Zugleich würde ein solches Vorgehen auch ermöglichen, dass schweres Asthma diagnostiziert werden kann, ohne erst die Kortikosteroidtherapie über den Punkt hinaus zu steigern, ab dem bei vielen Patienten gar kein therapeutischer Nutzen zu erwarten ist.

Dieselbe Frage zum Verhältnis von Risiko und Nutzen stellt sich zu ICS bei COPD. Wie weiter oben bereits erwähnt sind ICS normalerweise zur Exazerbationsreduktion indiziert, und in den frühen klinischen Studien zur COPD wurde nicht nach entzündungsbezogenem Phänotyp stratifiziert. So kommt es, dass ICS bei COPD häufig verschrieben werden, obwohl es wenig Informationen dazu gibt, wie der Arzt feststellen kann, wer wirklich von der Therapie profitieren wird, ohne dass die unerwünschten Wirkungen überwiegen. Aktuelle Studien sprechen dafür, dass die Eosinophilenzahl im Blut hier eine Entscheidungshilfe sein könnte. In einer aggregierten Metaanalyse von 10 Studien von Glaxo SmithKline, in denen Daten zur Baseline-Eosinophilenzahl im Blut und zu Pneumonie-Ereignissen erfasst wurden, berechneten Pavord et al. [42] die Zahl der Pneumonieereignisse stratifiziert nach der Baseline-Eosinophilenzahl im Blut (<2 oder ≥2% Blutleukozyten). Sie kamen zu dem Ergebnis, dass die Patienten mit den niedrigeren Eosinophilenwerten zu Studienbeginn (also <2%) einem höheren Risiko unterlagen, eine Pneumonie zu entwickeln, und zwar unabhängig davon, ob sie ICS anwandten oder nicht. Eine niedrige Blut-Eosinophilenzahl gehört somit mit auf die Liste bekannter vorbestehender Risikofaktoren für Pneumonie (Alter, schwere Atemwegsobstruktion, begleitende Bronchiektasie, Pneumonie in der Vorgeschichte) und kann in die Entscheidung über die Einleitung einer inhalativen Steroidtherapie einbezogen werden. Die Einleitung einer Therapie ist jedoch etwas anderes als ihre Absetzung; eine laufende ICS-Therapie darf nicht übereilt und ohne sorgfältige Abwägung beendet werden. In einer aktuellen Post-hoc-Analyse der Studie WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management) unterlagen Patienten mit höheren Blut-Eosinophilenwerten zu Studienbeginn (≥4% oder ≥300 Zellen pro μl) einem signifikant höheren Risiko für mittelschwere bis schwere Exazerbationen nach Absetzung der ICS [43]. Die Blut-Eosinophilenzahl ist ein in der Praxis relativ einfach zu ermittelnder Biomarker, allerdings ist noch nicht mit Bestimmtheit ermittelt, bei welchem Wert die Grenze zwischen wahrscheinlichem Therapienutzen und -risiko zu ziehen ist. Es sind jedoch ohnehin noch weitere Arbeiten erforderlich, um eine Strategie zur Anpassung der Steroidtherapie nach Maßgabe der Blut-Eosinophilenzahl bei COPD zu validieren, einschließlich einer prospektiven Studie zur Absetzung inhalativer Steroide bei Patienten mit niedrigen Biomarkerwerten sowie einer genauen Charakterisierung des entzündlichen Phänotyps der Exazerbationsereignisse.

Das vorstehend beschriebene Vorgehen ist mit annähernder Sicherheit ein geeigneter Einstieg in die Berücksichtigung der inflammatorischen Heterogenität von Atemwegserkrankungen durch Charakterisierung der Atemwegsentzündung als eosinophil oder nicht-eosinophil. Als weitere zentrale Frage muss noch untersucht werden, ob sich diese phänotypische Heterogenität, sowohl bei Asthma als auch bei COPD, noch weiter in diskrete mechanistische Pfade oder Endotypen unterteilen lässt [44]. Es erscheint durchaus denkbar, dass eine Reihe verschiedener biologischer Pfade zur Eosinophilie der Atemwege führen kann, und ein Targeting spezifischer Mechanismen ist mit der T2-Zytokin-spezifischen Blockade bei Asthma bereits Realität.

In der Behandlung des schweren Asthmas ist diese neue Therapie gezielt bei Patienten angewandt worden, die den „T2-high“-Krankheitstyp und refraktäres eosinophiles Asthma trotz hochdosierter ICS haben. Omalizumab ist ein rekombinanter, DNA-basierter, humanisierter, monoklonaler Immunoglobulin(Ig)-G1K-Antikörper, der selektiv an dieselbe Bindungsstelle von humanem IgE bindet wie der hochaffine IgE-Rezeptor und so einen Immunkomplex mit freiem IgE bildet [45]. Diese Bindung blockiert die Interaktion von IgE mit IgE-Rezeptoren auf der Oberfläche von Mastzellen, Basophilen und anderen Zelltypen und bremst so die für allergisches Asthma charakteristische Ausschüttung von Entzündungsmediatoren. Klinische Studien ergaben einen Rückgang außerplanmäßiger und notfallmäßiger Arztbesuche und Krankenhausaufenthalte, und die aktuellen Leitlinien empfehlen die Anwendung von Omalizumab als Zusatztherapie bei schwerem Asthma [45]. Interessanterweise könnte die auf fehlender Wirksamkeit und auf Therapieabrüchen bei anderen neuartigen Anti-IgE-Therapien (z.B. Quilizumab, MEDI-4212 [46]) basierende Beobachtung, dass einige Allergiepatienten mit schwerem Asthma nicht gut auf Omalizumab ansprechen, dazu führen, dass der Wirkungsmechanismus von Omalizumab besser erforscht wird und eine Definition eines „Responders“ auf der Basis spezifischer inflammatorischer Signalwege erarbeitet wird.

Gezielt gegen IL-5 gerichtete Therapien (Mepolizumab, Reslizumab) sind ganz neu in der Klinik angekommen und haben bei Patienten mit eosinophilem Asthma eine Halbierung der schweren Exazerbationen bewirkt, bei bescheideneren Auswirkungen auf Symptomatik und Lungenfunktion [47,48]. Therapien gegen den Interleukin-5-Rezeptor (IL-5R) (Benralizumab) werden derzeit ebenso untersucht wie gegen IL-13 (Lebrikizumab, Tralokinumab) und IL-4Rα (Dupilumab). Ein kürzlich zum Anti-IL-13-Wirkstoff Lebrikizumab durchgeführtes Phase-III-Programm hat weniger Wirksamkeit gezeigt als nach den Phase-II-Studien erwartet worden war, und obwohl es damit einerseits enttäuschend verlaufen ist, hat es andererseits Hinweise darauf erbracht, dass die Rolle von IL-13 bei schwererem Asthma möglicherweie weniger zentral ist, und es wird damit sicherlich zu einem besseren Verständnis der Rolle dieses Zytokins bei Asthma beitragen [49]. Es gibt noch mehr Targeting-Strategien, die auf die T2- Achse abzielen, z.B. Prostaglandin-D2-Antagonismus [50], und es ist wahrscheinlich, dass sich die Zielpopulationen aller dieser Therapien überschneiden. Festzustellen, welche Patienten besser auf welche Wirkstoffklassen ansprechen, wird möglicherweise Direktvergleichsstudien erfordern, und das Verständnis der verschiedenen Responder-Untergruppen wird eine zentrale Aufgabe darstellen, sobald alle diese Wirkstoffe in der Klinik verfügbar sind. Besonders interessant erscheint hier die Möglichkeit, vergleichende Studien in Verbindung mit einer Untersuchung der Wirkmechanismen durchzuführen. Der Einsatz prädiktiver Biomarker zum klinischen Ansprechen wird unser Verständnis der genotypischen Variation bei Asthma weiter verbessern.

Vor dem Hintergrund der Belege dafür, dass bei einigen Patienten mit COPD die eosinophile Inflammation eine wichtige Rolle spielt, werden in dieser Population Studien zu Therapien durchgeführt, die gegen die T2-Zytokin-Achse gerichtet sind. In diesen Studien werden die Teilnehmer generell nach einem Marker der eosinophilen Biologie stratifiziert, z.B. nach der Eosinophilenzahl im peripheren Blut. In einer kürzlich durchgeführten placebokontrollierten Studie zu Benalizumab (einem monoklonalen Antikörper gegen IL-5Rα) bei mittelschwerer bis schwerer COPD und Eosinophilie wurde keine Reduktion der akuten Exazerbationen beobachtet [51]. Jedoch wurden in der vorab spezifizierten Untergruppe der Patienten mit Eosinophilen-Ausgangswerten von 200 Zellen pro μl oder mehr ein Rückgang der akuten Exazerbationen und geringfügige Verbesserungen der Lungenfunktion und der Lebensqualität beobachtet [51]. Es erscheint plausibel, dass der Grad der Heterogenität in der inflammatorischen Biologie bei COPD größer ist, doch die Kenntnis der Art und des Ausmaßes der klinischen Auswirkung der T2-Zytokin-Hemmung bei COPD wird nicht nur potenziell einen willkommenen Fortschritt in der Klinik bedeuten, sondern auch dazu beitragen, die inflammatorische Heterogenität bei COPD sowie die anderen anzugehenden Komponenten der Krankheit besser zu verstehen.

Weitere entzündungshemmende Strategien bei COPD setzen beim Ungleichgewicht der Atemwegs-Proteasen an. Matrix-Metalloproteasen üben bei Lungenerkrankungen gewebsschädigende Wirkungen aus und sind an der Entwicklung von COPD insbesondere des Emphysem-Subphänotyps beteiligt. Es liegt auf der Hand, dass eine möglichst frühe Hemmung dieser Wirkungen wichtig ist, und anstehende Verbesserungen der pulmonalen Bildgebungsverfahren könnten den Weg für neue radiologische Marker ebnen, die bei der Auswahl der besten Kandidaten für eine solche Behandlung helfen [52,53].

Trotz der Entwicklung der neuen Anti-T2-Zytokin-Therapien ist allgemein anerkannt, dass der ungedeckte medizinische Bedarf bei Atemwegserkrankungen auch weiterhin groß sein wird. Ein wichtiger aktueller Forschungsschwerpunkt bei Asthma ist das therapeutische Management der „T2-low“-/nicht auf Kortikosteroide ansprechenden Ausprägungen von Asthma, insbesondere bei hohem Schweregrad der Erkrankung. Es scheint inzwischen geklärt zu sein, dass die Asthmasymptome und veränderte Physiologie sich auch in Abwesenheit der T2-Zytokin-/eosinophilen Inflammation manifestieren, doch es ist unklar, welche pathophysiologischen Mechanismen diesen Prozessen zugrunde liegen. Denkbar wären sowohl alternative entzündliche Prozesse als auch nicht-entzündliche strukturelle Probleme wie eine anomale Kontraktilität der glatten Muskulatur, aberrante epitheliale Signalübertragung oder eine Atemwegsinfektion. Die Ausmaße und Mechanismen der „T2-low“-Form von schwerem Asthma werden einen wichtigen Forschungsschwerpunkt des nächsten Jahrzehnts darstellen.

Auch die Rolle von IL-17 bei Asthma steht zunehmend im Blickpunkt des Interesses, und eine erste Studie zu einem IL-17-Antikörper (Brodalumab) belegt ein gewisses Maß an Wirksamkeit bei Asthmapatienten mit signifikanter Reversibilität der Bronchodilatation [54], wobei die genaue Rolle von IL-17 bei schwerem Asthma noch genauer zu klären ist. Vorläufige Daten zu Makrolidtherapien bei Patienten mit niedrigen Eosinophilenzahlen im peripheren Blut deuten ebenfalls auf eine Reduktion der Exazerbationen hin, wobei jedoch noch unklar ist, ob dies auf einer antibakteriellen oder einer anderweitigen antiinflammatorischen Wirkung beruht [55]. Die bronchiale Thermoplastie steht als neue Behandlungsoption bei Asthma zur Verfügung [56], jedoch ist hier noch die grundlegende Frage zu klären, woran die Patienten zu erkennen sind, die von diesem Eingriff profitieren können. Die Optimierung der Kortikosteroidtherapie und die Verfügbarkeit neuartiger Targeting-Wirkstoffe werden hingegen große Chancen bieten, sowohl eine personalisierte, patientenspezifische Behandlung zu leisten als auch neue Mechanismen bei schwerer Erkrankung zu identifizieren. Neuartige Strategien zur Optimierung der Kortikosteroiddosis mit kombinierten Biomarkern werden derzeit bei schwerem Asthma untersucht und bei Erfolg rasch in die klinische Routineversorgung überführt werden [57].

Ein wichtiger Bereich ungedeckten medizinischen Bedarfs bei COPD ist die Behandlung von Patienten mit schweren Erkrankungen, die wahrscheinlich nicht auf konventionelle medikamentöse Therapien ansprechen. Bei fortgeschrittenerem Emphysem, wenn bereits erhebliche strukturelle und funktionelle Schäden vorliegen, müssen diejenigen Patienten identifiziert werden, die wahrscheinlich von einem Eingriff zur Lungenvolumenreduktion (LVR) profitieren würden. In der Originalstudie NETT (National Emphysema Treatment Trial) stellte sich heraus, dass nicht alle anfänglich randomisierten Patienten von einer LVR profitierten [58]. Es wurden Responder-Untergruppen definiert (vorwiegend im Oberlappen lokalisiertes Emphysem und geringe Belastungskapazität trotz pulmonaler Rehabilitation), was nochmals unterstreicht, wie wichtig ein personalisierter Zuschnitt der COPD-Therapie ist. Aufbauend auf diese Ergebnisse wurden wiederum Studien zur endoskopischen LVR mit Implantation von Einweg-Endobronchialventilen konzipiert. Aktuelle Studien belegen, dass diese Behandlung für gerade die Patienten mit eher homogen verteiltem Emphysem geeignet sein kann, deren Ergebnisse in der NETT-Studie so schlecht waren [59].

Die größte Herausforderung der Zukunft im Bereich der Atemwegserkrankungen liegt jedoch unverändert bei einer krankheitsmodifizierenden, also grundlegend in den Krankheitsverlauf eingreifenden Therapie. Beim Asthma liegt die Spekulation nahe, dass man, um ein entsprechendes therapeutisches Mittel zu entwickeln, nur herausfinden müsste, woran es liegt, dass Patienten mit einer bestimmten Krankheitsform („T2-high“/eosinophil), die normalerweise bereits auf niedrige ICS-Dosen ansprechen, eine relative Kortikosteroidresistenz entwickeln und dann eine (oft systemische) Hochdosistherapie brauchen. Auf diesem Feld wird seit vielen Jahren geforscht, doch bisher wurde noch kein konkreter Mechanismus mitsamt nachgewiesener Therapie gefunden. In einer randomisierten kontrollierten Absetzstudie zu Omalizumab (XPORT; Evaluating Xolair Persistency of Response after Long-Term Therapy) erhielten 176 Patienten, die seit mindestens 5 Jahren mit Omalizumab behandelt wurden, nach Randomisierung entweder Placebo oder weiterhin Omalizumab [60]. In der Placebogruppe war die Zeit bis zur ersten Exazerbation kürzer als in der Omalizumab-Gruppe; vor allem aber ist bemerkenswert, dass auch in der Placebogruppe 47,7% der Patienten im Nachbeobachtungszeitraum von einem Jahr keine Exazerbation hatten; hier ließe sich spekulieren, dass sich bei ihnen ein langfristiges Anhalten des Therapienutzens zeigt, jedoch sind weitere Analysen und Studien erforderlich um festzustellen, ob dies tatsächlich der Fall ist. Weiterhin ist erwähnenswert, dass über 25% der randomisierten Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung kein ICS anwandten, und es ist ungeklärt, ob sich diese Daten auf Patienten mit schwerem Asthma unter Omalizumab übertragen lassen, die zusätzlich zu Omalizumab häufig hohe Dosen inhalativer Steroide benötigen, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten. Man kann jedoch den Schluss ziehen, dass Patienten, die Omalizumab nach langfristiger Anwendung abbrachen, als Gruppe betrachtet einen weniger guten Verlauf zeigten als diejenigen, die die Behandlung fortsetzten.

Bei COPD ist die Krankheitsmodifikation aus verschiedenen Gründen vielleicht eine noch größere Herausforderung als bei Asthma. Erstens ist die Pathophysiologie der COPD deutlich weniger gut erforscht, dementsprechend kommen die Entwicklung und Anwendung von Therapien, die gegen spezifische Immunsignalpfade gerichtet sind, wesentlich langsamer voran. Zweitens manifestiert sich die COPD tendenziell eher bei älteren Patienten, wird oft erst in weit fortgeschrittenen Stadien bemerkt und ist dann mit geringerer Wahrscheinlichkeit durch krankheitsmodifizierende Maßnahmen zu beeinflussen. Hier sind unbedingt weitere Arbeiten erforderlich, die die frühen Lebensereignisse beleuchten, die zur Entwicklung einer COPD beitragen, damit wir die Krankheit besser im Frühstadium erkennen und innerhalb dieser Gruppe diejenigen Patienten identifizieren und entsprechend behandeln können, bei denen eine schnelle Verschlechterung der Lungenfunktion besonders wahrscheinlich ist. Und nicht zuletzt liegt eine enorme Herausforderung in der Vermeidung der für COPD so offensichtlich ursächlichen Umweltfaktoren (insbesondere das Rauchen und die Nutzung von Biomasse-Brennstoffen) [61,62]. Ein Forschungsgebiet der Zukunft ist auch das Potenzial für die Lungenregeneration durch den Einsatz von mesenchymalen Stammzellen. Trotz vielversprechender präklinischer Arbeiten in diesem Bereich wurde bisher erst eine placebokontrollierte klinische Studie zu systemisch verabreichten mesenchymalen Stammzellen bei mittelschwerer bis schwerer COPD durchgeführt [63]. Die Behandlung schien zwar sicher zu sein, jedoch war weder eine entzündungshemmende Wirkung noch eine Verbesserung der Lungenfunktion zu beobachten, was vermuten lässt, dass die Einführung dieses Behandlungsansatzes in die klinische Praxis insbesondere für Patienten mit schwerer Erkrankung noch in weiter Ferne liegt.

Die Gruppe der Atemwegserkrankungen ist sehr heterogen, und die heutige einheitliche Vorgehensweise für Diagnose und Behandlung zeigt zwar in mancherlei Hinsicht Nutzen, allerdings unterscheiden sich die Ergebnisse zwischen den Untergruppen der klinisch sehr heterogenen Patientengruppen stark. In der Präzisionsmedizin bei Atemwegserkrankungen kommt es nicht nur auf die Wahl des passenden zielgerichteten Wirkstoffs für den jeweiligen Patienten an, sondern es geht auch um eine genaue klinische, wahrhaft personalisierte Untersuchung mit einem besonderen Fokus auf dem zentralen klinischen Problem und unter Berücksichtigung der extrapulmonalen Morbidität sowie der Überwindung von problematischen Verhaltensweisen wie der mangelnden Adhärenz in Bezug auf die inhalative Steroidtherapie.

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