Die zystischen Lungenerkrankungen sind eine distinkte Gruppe seltener Lungenkrankheiten. Zwei von ihnen sind die Folge monogener Defekte von Tumorsuppressorgenen: Die Lymphangioleiomyomatose - entweder sporadisch oder im Rahmen des Tuberöse-Sklerose-Komplexes - und das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom. Diese Krankheiten weisen Gemeinsamkeiten im klinischen Erscheinungsbild auf, vom Auftreten im jungen Erwachsenenalter über multiple pulmonale Zysten, rezidivierenden Pneumothorax und Hamartome der Haut bis hin zu Nierentumoren. Sie unterscheiden sich jedoch deutlich im Hinblick auf die Verteilung auf die Geschlechter, die Pathogenese, den Krankheitsverlauf und die Prognose. In der Erforschung beider seltenen Krankheiten werden derzeit rapide Fortschritte gemacht. Beim Management der Lymphangioleiomyomatose sind in den letzten zehn Jahren wesentliche Verbesserungen erzielt worden, nachdem die pathogenen Mechanismen erforscht, eine wirksame Therapie entdeckt und große Kohortenstudien sowie internationale Leitlinien erstellt wurden. Das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom wurde erst vor kürzerer Zeit erstmals beschrieben; die Klärung der pathophysiologischen Hintergründe steht noch aus. Übersetzung aus Respiration 2017;94:467-485 (DOI: 10.1159/000485106)

Dank der zunehmenden Verbreitung der Thoraxbildgebung mittels hochauflösender Computertomographie (HRCT) wird ein radiologisches Muster besser erkennbar, das durch multiple scharf abgegrenzte hypodense Zonen des Lungenparenchyms gekennzeichnet ist, welche Lungenzysten entsprechen. Zystische Lungenerkrankungen sind heute eine distinkte Gruppe selte- ner Lungenkrankheiten mit immer umfassenderer Differenzialdiagnose. Zwei dieser Erkrankungen sind durch Gendefekte in Tumorsuppressorgenen gekennzeichnet: Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) - entweder sporadisch oder im Rahmen des Tuberöse-Sklerose-Komplexes (TSC) - und das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD). Diese Übersichtsarbeit soll Klinikern eine Aufstellung der Hauptmerkmale dieser beiden seltenen Krankheiten an die Hand geben, die einige Gemeinsamkeiten im klinischen Erscheinungsbild aufweisen, sich in vielen anderen Aspekten aber auch deutlich unterscheiden.

Was ist LAM?

LAM ist eine seltene multisystemische Erkrankung, die nahezu ausschließlich bei Frauen im gebärfähigen Alter auftritt, entweder sporadisch (S-LAM) oder im Rahmen eines TSC (TSC-LAM). Die Prävalenz der LAM liegt im Bereich von 2,6-7,8 pro 1 Million Frauen, und die Inzidenz beträgt 0,2-0,4 pro 1 Million Frauen pro Jahr [1-3]. In der Lunge ist LAM dadurch gekennzeichnet, dass das Lungengewebe zunehmend durch LAM-Zellen (atypische Zellen, die glatten Muskelzellen ähneln) infiltriert wird, was zur zystischen Zerstörung des Lungenparenchyms (Abb. 1a), zur Beeinträchtigung der Atemfunktion und zu zunehmender Dyspnoe und rezidivierendem Pneumothorax führt. Zu den extrathorakalen Manifestationen zählen benigne Nierentumoren, die als Angiomyolipome (AML) bezeichnet werden, sowie chylöser Pleuraerguss oder Aszites, thorakoabdominale Lymphadenopathie und chylöse abdominale Raumforderungen, sogenannte Lymphangiome. Neben diesen Manifestationen, die sowohl bei S-LAM als auch bei TSC-LAM auftreten, liegt bei Patienten mit Tuberöser Sklerose zusätzlich eine Beteiligung verschiedener weiterer Organe vor.

Fig. 1

(a) Makroskopische Ansicht einer explantierten Lunge mit Lymphangioleiomyomatose (LAM), mit multiplen, diffus im Parenchym verteilten Zysten. (b) Aufnahme einer chirurgischen Lungenbiopsie mit mehreren Clustern von LAM-Zellen (Pfeile) am Rand einer Lungenzyste (Stern). (c) Großaufnahme eines pulmonalen LAM-Zellclusters (mit freundlicher Genehmigung von Dr. I. Letovanec, Institut für Pathologie, Universitätsspital Lausanne, Schweiz).

Fig. 1

(a) Makroskopische Ansicht einer explantierten Lunge mit Lymphangioleiomyomatose (LAM), mit multiplen, diffus im Parenchym verteilten Zysten. (b) Aufnahme einer chirurgischen Lungenbiopsie mit mehreren Clustern von LAM-Zellen (Pfeile) am Rand einer Lungenzyste (Stern). (c) Großaufnahme eines pulmonalen LAM-Zellclusters (mit freundlicher Genehmigung von Dr. I. Letovanec, Institut für Pathologie, Universitätsspital Lausanne, Schweiz).

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Was ist Tuberöse Sklerose?

Die Tuberöse Sklerose ist eine genetisch bedingte, autosomal-dominant vererbbare Erkrankung, die durch benigne Tumoren in verschiedenen Organen einschließlich Haut, Gehirn, Netzhaut, Niere, Herz und Lunge charakterisiert ist [4-6]. Die Prävalenz des Tuberöse-Sklerose-Komplexes (TSC) liegt bei 1/15.000. Obwohl TSC eine autosomal-dominante Erkrankung ist, liegt bei den meisten Patienten eine neu aufgetretene Keimbahnmutation vor und keine familiäre Vorgeschichte von TSC. Der klinische Phänotyp ist hochgradig variabel: Einige Patienten entwickeln schon in der frühen Kindheit schwere neurologische Störungen wie Krampfanfälle oder kognitive Beeinträchtigung, während bei anderen nur minimale Morbidität auftritt, die bis zum Erwachsenenalter unbemerkt bleiben kann. Daher ist es möglich, dass sich erwachsene TSC-LAM-Patienten mit nur schwachen Anzeichen von TSC vorstellen, die in der Kindheit übersehen wurden oder erst im Erwachsenenalter auftraten [7]. Dennoch besteht auch bei diesen Patienten die Gefahr, dass das TSC sich noch in schwererer Ausprägung manifestiert, und sie können die Krankheit an ihre Nachkommen weitergeben [7].

Klinisches Erscheinungsbild und natürlicher Verlauf der LAM

Die meisten Patienten mit LAM stellen sich mit einer Lungenerkrankung vor, die sich vor allem als progredierende Dyspnoe und rezidivierender Pneumothorax manifestiert. Ein kleinerer Teil der Patienten hat bei der Erstvorstellung symptomatische AML oder Lymphangiome, Chylaszites oder Chylothorax. LAM kann auch einen Zufallsbefund bei Thoraxaufnahmen darstellen, die aus einem anderen Grund erstellt wurden [8].

Die Lungenfunktion von LAM-Patienten bei der Erstvorstellung ist primär durch eine Reduktion des Kohlenmonoxid-Transferfaktors (DLCO) und einen obstruktiven Ventilationsdefekt gekennzeichnet; dies war bei bis zu 80 bzw. 50% der Patienten der Fall [1, 9, 10]. Die Lungenfunktion zeigt bei LAM im Vergleich zu Gesunden eine rasche Verschlechterung. Das FEV1 geht im Mittel um 70-120 ml/Jahr zurück [9, 11]; dieser Wert ist jedoch sehr variabel und kann bei der Diagnosestellung nicht zuverlässig vorhergesagt werden. Die Hälfte der Patienten hat 10 Jahre nach der Erstmanifestation der Symptome eine Dyspnoe vom Schweregrad 3 auf der mMRC-Skala [12]. In einer neueren großen Studie betrug die 10-Jahres-Rate des transplantatfreien Überlebens 86%; die mediane Dauer des transplantatfreien Überlebens betrug 29 Jahre ab dem Auftreten der ersten Symptome bzw. 23 Jahre ab der Diagnosestellung [13]. Pulmonale Hypertonie kommt bei LAM selten und in leichter Ausprägung vor und ist wahrscheinlich eher auf den Untergang von Lungenparenchym und Hypoxie zurückzuführen als auf eine Gefäßerkrankung [11, 14, 15].

Die Prävalenz der pulmonalen LAM als Teil eines TSC scheint der HRCT-Bildgebung zufolge mit dem Alter zuzunehmen, von 27% bei Frauen unter 21 Jahren auf 81% bei Frauen ab 40 Jahren [16-19]. Zum Zeitpunkt der LAM-Diagnosestellung haben die Patienten mit TSC-LAM bessere Lungenfunktionswerte als die Patienten mit S-LAM, wobei dies vermutlich auf eine frühere Erkennung der Krankheit zurückzuführen ist [10, 20]. In einer Studie wurden mehr als die Hälfte der TSC-LAM-Patienten während des Krankheitsverlaufs symptomatisch, und 13% verstarben [17]. Die durchschnittliche Rate der Lungenfunktionsverschlechterung ist bei TSC-LAM ähnlich wie bei S-LAM [21]. Von LAM bei Männern ist in Ausnahmefällen berichtet worden [22, 23], allerdings wurde bei 13-38% aller Männer mit TSC eine geringe Anzahl Zysten an der Lungenbasis beschrieben [24, 25].

Pneumothoraces entwickeln sich bei mehr als der Hälfte der LAM-Patienten im Krankheitsverlauf, häufig wiederkehrend. Chylothoraces kommen in 10-20% aller Fälle vor [1, 10]. AML treten bei rund 50% aller Patienten mit S-LAM und bei bis zu 80% der Patienten mit TSC-LAM auf, bei TSC-LAM häufiger multipel und bilateral [10]. Diese Tumoren wachsen typischerweise langsam und ohne Symptome, können jedoch spontan rupturieren und lebensbedrohliche Blutungen verursachen. Das Blutungsrisiko steigt um bis zu 50%, wenn die Tumorgröße 4 cm übersteigt und/oder wenn Gefäßaneurysmen von mehr als 5 mm Größe vorliegen. AML-Blutungen treten bei TSC-LAM häufiger auf als bei S-LAM [20]. Meningiome sind bei bis zu 2% aller Patienten mit LAM zu finden, mithin häufiger als in der Allgemeinbevölkerung [26, 27].

Histopathologie der LAM

Trotz des benignen histologischen Erscheinungsbildes wird die LAM derzeit als Neubildung mit geringem Malignitätspotenzial eingestuft und den perivaskulären epitheloidzelligen Tumoren zugeordnet; einer Gruppe von mesenchymalen Tumoren, die von Epitheloid- oder Spindelzellen ausgehen, Marker von glatten Muskelzellen und von Melanozyten koexprimieren und typischerweise um Gefäße herum angeordnet sind [28, 29]. In der Lunge proliferieren LAM-Zellen um Lymphgefäße, Venen und Bronchiolen herum und bilden kleine Cluster am Rand von Lungenzysten (Abb. 1b, c). LAM-Läsionen enthalten Spindelzellen im Zentrum der nodulären Läsionen und Epithelioidzellen in der Peripherie. Beide Zelltypen exprimieren α-Actin, Vimentin und Desmin, Zellmarker glatter Muskulatur. Epitheloidzellen exprimieren zusätzlich den melanozytären Marker gp100, der mit dem Antikörper HMB-45 (human melanin black antibody 45) reagiert, und Spindelzellen exprimieren das Antigen PCNA (proliferating cell nuclear antigen) [30]. LAM-Zellen exprimieren außerdem Estrogen- und Progesteronrezeptoren [30], Matrixmetalloproteinasen (MMP) [31], den Wachstumsfaktorrezeptor VEGFR 3 (vascular endothelial growth factor receptor 3) [32-35], β-Catenin und E-Cadherin [36, 37], CD44v6 (ein mit metastatischem Verhalten assoziiertes Zelladhäsionsmolekül) [38] sowie Chemokine und Chemokinrezeptoren, die am Homing von LAM-Zellen in spezifische Organe beteiligt sind [39, 40]. LAM-Noduli enthalten spaltähnliche Räume, die von lymphatischen Endothelzellen ausgekleidet sind, die lymphangiogene Faktoren und deren Rezeptoren exprimieren [41].

AML sind benigne, gemischte, mesenchymale Tumoren der Niere, die aus glatten Muskelzellen ähnlichen spindelförmigen LAM-Zellen, Adipozyten und dystrophen Blutgefäßen bestehen. Lymphangiome sind dilatierte Lymphgefäße, die chylusgefüllte Raumforderungen im Becken, Retroperitoneum und posterioren Mediastinum bilden. Sie entstehen, wenn proliferierende LAM-Zellen in den Wänden der Lymphgefäße den Abfluss des Chylus obstruieren.

Bildgebung bei LAM

Im Thorax-HRCT imponiert die LAM als multiple dünnwandige, runde, scharf begrenzte, luftgefüllte Zysten bei erhaltenem oder erhöhtem Lungenvolumen und keiner weiteren signifikanten pulmonalen Beteiligung. Die Zysten sind in der Regel klein mit sehr dünner oder nicht sichtbarer Wand und gleichmäßiger Verteilung in allen Feldern der Lunge, ohne Prädominanz einzelner Bereiche (Abb. 2). Während die LAM-Merkmale in der Bildgebung charakteristisch erscheinen, können auch verschiedene andere Erkrankungen im HRCT multiple Zysten zeigen (Tab. 1) [42], darunter BHD [43-44], pulmonale Langerhanszell-Histiozytose (PLCH) [45] und die Leichtketten-Ablagerungskrankheit LCDD [46].

Table 1

Wichtige Differenzialdiagnosen zystischer Lungenerkrankungen

Wichtige Differenzialdiagnosen zystischer Lungenerkrankungen
Wichtige Differenzialdiagnosen zystischer Lungenerkrankungen
Fig. 2

(a) Hochauflösende Computertomographie (HRCT) einer frühen pulmonalen Lymphangioleiomyomatose (LAM): Einige kleine, runde, scharf begrenzte Zysten, die in einem ansonsten unauffälligen Lungenparenchym disseminiert sind. (b) HRCT-Aufnahme einer fortgeschritteneren LAM: Diffuse Substitution von Parenchym durch zahlreiche zystische Räume. (c) HRCT-Aufnahme von schwerer LAM mit Chylothorax rechts.

Fig. 2

(a) Hochauflösende Computertomographie (HRCT) einer frühen pulmonalen Lymphangioleiomyomatose (LAM): Einige kleine, runde, scharf begrenzte Zysten, die in einem ansonsten unauffälligen Lungenparenchym disseminiert sind. (b) HRCT-Aufnahme einer fortgeschritteneren LAM: Diffuse Substitution von Parenchym durch zahlreiche zystische Räume. (c) HRCT-Aufnahme von schwerer LAM mit Chylothorax rechts.

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Bei Männern und Frauen mit TSC mit oder ohne pulmonale LAM können multiple Milchglas-Noduli vorwiegend in den oberen Lungenbereichen zu sehen sein. Es handelt sich hierbei um hamartomatöse Veränderungen, die als multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie bezeichnet werden (Abb. 3a) [47]. Multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie ist kein Merkmal von S-LAM.

Fig. 3

(a) Multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie bei tuberöser Sklerose. Multiple rundliche Milchglastrübungen im rechten Oberlappen (Pfeile). (b) Einzelnes Angiomyolipom der rechten Niere: Heterogene Raumforderung mit fettähnlichem Anteil geringer Dichte (Pfeil). (c) Abdominales Lymphangiom bei tuberöser Sklerose, das sich als gekammerte Raumforderung mit dünner Außenwand und hypodensem flüssigkeitsgefülltem Innenbereich darstellt (Pfeile). (d) Hyperdense sklerotische Läsionen des Beckenknochens bei tuberöser Sklerose (Pfeile).

Fig. 3

(a) Multifokale mikronoduläre Pneumozytenhyperplasie bei tuberöser Sklerose. Multiple rundliche Milchglastrübungen im rechten Oberlappen (Pfeile). (b) Einzelnes Angiomyolipom der rechten Niere: Heterogene Raumforderung mit fettähnlichem Anteil geringer Dichte (Pfeil). (c) Abdominales Lymphangiom bei tuberöser Sklerose, das sich als gekammerte Raumforderung mit dünner Außenwand und hypodensem flüssigkeitsgefülltem Innenbereich darstellt (Pfeile). (d) Hyperdense sklerotische Läsionen des Beckenknochens bei tuberöser Sklerose (Pfeile).

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AML erscheinen in der Bildgebung als heterogene fetthaltige Läsionen (Abb. 3b). Lymphangiome imponieren als scharf begrenzte, gekammerte Raumforderungen unterschiedlicher Größe mit Außenwand und flüssigkeitsgefüllten inneren Bereichen [48, 49] (Abb. 3c). Sie sind tendenziell morgens im Nüchternzustand kleiner und werden im Tagesverlauf größer, da nach den Mahlzeiten der Lymphfluss aus dem Verdauungstrakt erhöht ist [50, 51].

Pathogenese der LAM

Genetische Ereignisse

Die für TSC verantwortlichen Gene wurden in den 1990er Jahren entdeckt [52, 53], und nachfolgende Arbeiten belegen die Rolle von TSC-Mutationen auch in der Pathogenese der S-LAM [34, 35]. LAM-Zellen bei Patienten mit S-LAM und mit TSC-LAM tragen Mutationen in einem der Gene für Tuberöse Sklerose, TSC1 oder häufiger TSC2, die für die Proteine Hamartin und Tuberin codieren. Hamartin und Tuberin bilden ein intrazelluläres Dimer, das die Kinase mTOR (mechanistic target of rapamycin) inhibiert, welche wiederum eine zentrale Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum und -vermehrung spielt.

S-LAM wird durch Mutationen im TSC2-Gen verursacht [34, 35]. TSC wird durch Mutationen im TSC1- oder TSC2-Gen verursacht, wobei der letztere Fall in der Regel zu einem schwereren klinischen Erscheinungsbild führt [54]. TSC-Mutationen entstehen vermutlich durch zwei aufeinanderfolgende genetische Hits [55]. Bei Patienten mit TSC-LAM liegt in einem Allel eines TSC-Gens eine Keimbahnmutation vor, und im zweiten Allel desselben Gens kommt nach der Befruchtung eine sporadische Mutation hinzu. Da keine Heterozygotie mit einem gesunden Allel mehr gegeben ist, kommt es zum Ausfall des entsprechenden Proteinprodukts Hamartin oder Tuberin. Bei Patienten mit S-LAM wurde bisher keine Keimbahnmutation gefunden; man nimmt an, dass sich beide genetischen Hits nacheinander, nach der Empfängnis, in somatischen Zellen ereignen [34, 35].

Zelluläre Ereignisse

Die Rolle von Tuberin als Regulator des Zellwachstums wurde erstmals bei der Fliege Drosophila melanogaster nachgewiesen [56]. Physiologischerweise bildet der Hamartin-Tuberin-Komplex einen kritischen Punkt in der Regulation; er integriert Signale zum Status der Nährstoff- und Energieversorgung der Zellen, zu Aminosäuren, Wachstumsfaktoren und Stressfaktoren und moduliert über das GTPase-Ras-Homolog im Gehirn die Aktivität von mTOR. mTOR wiederum ist aus zwei Komplexen zusammengesetzt: mTORC1, das die Glukoseaufnahme, den Lipidstoffwechsel, die Proteintranslation und die Nukleotidsynthese steuert und sensitiv für die Inhibition durch Rapamycin (Sirolimus) ist, und mTORC2, das die Zellproliferation, den Aufbau des Aktinzytoskeletts und das Zellüberleben reguliert, durch Insulin aktiviert wird und nicht auf Sirolimus anspricht. Der Ausfall der vorgeschalteten negativen Regulation von mTOR wegen des durch die TSC-Genmutationen bedingten Defekts des Hamartin-Tuberin-Komplexes führt zur konstitutiven Überaktivierung von mTOR. Die Aktivierung von mTOR bewirkt eine metabolische Reprogrammierung, die wiederum in erhöhter Glukoseaufnahme, Neusynthese von Proteinen, Lipiden und Nukleotiden sowie in unkontrolliertem Wachstum, Proliferations- und Motilitätsverhalten und Überleben der Zellen resultiert [57, 58]. Interessanterweise wird die Aminosäure-induzierte Aktivierung von mTOR auch durch das Tumorsuppressorprotein Folliculin (FLCN) reguliert, dessen Mutation BHD verursacht [59, 60].

Verschiedene Beobachtungen deuten darauf hin, dass LAM eine hormonsensitive Erkrankung ist: LAM betrifft nahezu ausschließlich Frauen im gebärfähigen Alter, kann sich während der Schwangerschaft und unter Estrogentherapie verschlechtern [59, 61] und sich nach der Menopause stabilisieren [61, 62], und darüber hinaus tragen LAM-Zellen Hormonrezeptoren. Tatsächlich wurde nachgewiesen, dass Estrogene das Wachstum [63] und die Invasivität von menschlichen LAM-Zellen in vitro [64] ebenso fördern wie Lungenmetastasen von Tuberin-Null-Zellen im LAM-Mausmodell [65].

Dissemination von LAM-Zellen

Das Ursprungsorgan und das gesunde histologische Gegenstück zu LAM-Zellen sind derzeit unbekannt. Eine Studie ergab Hinweise darauf, dass LAM-Zellen aus uterinen Leiomyomen hervorgehen, da Cluster von LAM-Zellen in 90% aller Hysterektomie-Proben von LAM-Patientinnen gefunden wurden, nicht jedoch bei Kontrollpersonen [66]. Doch nur 40% aller LAM-Patientinnen haben uterine Leiomyome [1]. Andere vermutete Quellen von LAM-Zellen sind renale AML, axiale Lymphgefäße [67] und perivaskuläre epitheloidzellige Tumoren [66].

Verschiedene Beobachtungen haben zu der Überlegung geführt, dass die Beteiligung mehrerer Organe bei LAM auf die metastatische Dissemination von LAM-Zellen zurückzuführen sein könnte. In seltenen Fällen von LAM-Rezidivierung nach einer Lungentransplantation wurde festgestellt, dass LAM-Zellen, die im Lungenallotransplantat gefunden wurden, ursprünglich vom Empfänger stammten [68, 69]. Bei über 90% der LAM-Patienten lassen sich LAM-Zellen in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit, Blut, chylösen Ergüssen oder Urin nachweisen, die in der Regel aus einem einzigen Zellklon bestehen, wobei in bis zu 25% der Fälle auch mehrere Klone zu finden sind [70-72]. Diese Ergebnisse sprechen für die Hypothese eines metastatischen Mechanismus der LAM-Zell-Dissemination. Man nimmt an, dass LAM-Zellen in Clustern durch die Lymphgefäße zirkulieren und diese Cluster von einer Schicht Endothelzellen umhüllt sind, in das Venensystem eintreten und mit dem Blutstrom in die Mikrogefäße der Lunge gelangen [57].

Pulmonale Ereignisse

Auf welchen Mechanismen die zystische Zerstörung des Lungenparenchyms beruht, ist noch nicht vollständig erforscht. Die Bildung der zystischen Räume ist mit der Proliferation von Typ-II-Pneumozyten und der Zerstörung von elastischen und kollagenen Fasern in den Wänden der Lungenzysten assoziiert. Letzteres wird auf die proteolytische Wirkung der MMP zurückgeführt, die in LAM-Noduli überexprimiert ist [64, 73]. Cathepsin K, eine durch mTOR regulierte Kollagenase und Elastase, wird in LAM-Zellen ebenfalls in hohem Maße exprimiert und kann zu dem proteolytischen Milieu beitragen, das zur Zerstörung des Lungengewebes führt. Da die LAM-Noduli Lymphgefäße enthalten und lymphangiogene Faktoren und deren Rezeptoren exprimieren, wird auch diskutiert, dass Lungenzysten eine Form desorganisierter Lymphangiogenese darstellen könnten [57].

Diagnose der LAM

Bildgebung

Der Verdacht auf LAM wird in der Regel erstmals erhoben, wenn im HRCT einer Frau multiple Zysten gefunden werden. Doch selbst bei einem typischen Befund reicht das HRCT allein nicht aus, um eine LAM zuverlässig zu diagnostizieren, und es müssen noch weitere Merkmale vorliegen. Die ERS-Leitlinie schlägt radiologische und klinische Kriterien für die Diagnose von LAM vor [74] (Tab. 2).

Table 2

Diagnostische Kriterien für LAM laut internationaler Leitlinie der ERS [74]

Diagnostische Kriterien für LAM laut internationaler Leitlinie der ERS [74]
Diagnostische Kriterien für LAM laut internationaler Leitlinie der ERS [74]

Im CT des Bauch- und Beckenraums können Merkmale von LAM oder TSC zu erkennen sein, unter anderem AML, Lymphadenopathie, Lymphangiome oder Chylaszites. AML lassen sich in der Regel allein anhand der Bildgebung diagnostizieren, wenn die Fettkomponente als Opazität mit geringer Strahlenabschwächung in Verbindung mit einer heterogenen Raumforderung deutlich erkennbar ist (Abb. 3b). Eine Studie zur thorakoabdominalen CT-Bildgebung im Knochenfenster bei Patienten mit S-LAM und TSC-LAM hat ergeben, dass Patienten mit TSC-LAM im Gegensatz zu Patienten mit S-LAM häufig multiple sklerotische Knochenläsionen haben [75] (Abb. 3d). Es wurde angeregt, eine Anzahl von mehr als 4 solcher Läsionen als Kriterium heranzuziehen, um zwischen TSC-LAM und S-LAM zu differenzieren; dieses Kriterium zeigt 89% Sensitivität und 97% Spezifität [75].

Klinische Suche nach TSC-Merkmalen

Alle Patienten mit neu diagnostizierter LAM sind gründlich auf TSC zu untersuchen. Die Diagnose des TSC beruht auf internationalen Kriterien [5] und erfordert mindestens eine eingehende Untersuchung der Haut, der Augen und des Nervensystems sowie eine bildgebende Untersuchung des Gehirns.

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor D

VEGF-D (vascular endothelial growth factor D) ist ein wichtiger angiogener Wachstumsfaktor, der besonders von malignen Zellen ausgeschüttet wird und die Bildung von Lymphgefäßen sowie die Dissemination von Tumorzellen in die Lymphknoten fördert. LAM-Zellen exprimieren die lymphangiogenen Faktoren VEGF-C und VEGF-D sowie die entsprechenden Rezeptoren VEGFR-2 und VEGFR-3 [67]. Bei TSC2-defizienten Zellen ist in vitro die VEGF-Sekretion stark erhöht, und dieser Effekt ist durch Sirolimus nur teilweise reversibel, was darauf hindeutet, dass Tuberin den VEGF sowohl auf mTOR-abhängigen als auch auf mTOR-unabhängigen Wegen reguliert [76]. Bei Patienten mit LAM ist der VEGF-D-Gehalt im Serum um 70% erhöht [32, 33], nicht aber bei Patienten mit anderen zystischen Lungenerkrankungen wie PLCH, Emphysem, Sjögren-Syndrom oder BHD und auch nicht bei gesunden Kontrollpersonen [77, 78]. Ein VEGF-D-Wert über 800 pg/ml identifiziert Patienten mit LAM unter Patienten mit verschiedenen zystischen Lungenerkrankungen mit 73% Sensitivität und 100% Spezifität [78]. In einer retrospektiven Studie konnte mit Hilfe des VEGF-D der Bedarf an chirurgischen Lungenbiopsien (surgical lung biopsy, SLB) zur definitiven LAM-Diagnosestellung um 10% gesenkt werden [79]. Ausgehend von diesen Daten empfiehlt die ATS/JRS-Leitlinie die Bestimmung des VEGF-D-Werts zur nichtinvasiven Diagnose von LAM bei Patienten mit charakteristischem HRCT-Bild, aber ohne sonstige extrathorakale Merkmale [19].

Biopsie

Eine chirurgische Lungenbiopsie mit Immunfärbung von Aktin der glatten Muskulatur und von HMB-45 war lange das Standardverfahren für die LAM-Diagnose, bis das charakteristische Erscheinungsbild im HRCT entdeckt wurde. Heute kann die LAM in den meisten Fällen anhand von klinischen und bildgebenden Kriterien [74] sowie der VEGF-D-Bestimmung [19] zuverlässig diagnostiziert werden, und eine SLB ist weniger häufig erforderlich. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass eine transbronchiale Biopsie bei LAM sicher ist und eine diagnostische Ausbeute von 40-60% erbringt [80-82] und somit eine weniger invasive Alternative zur SLB darstellt. In einem Fall wird auch über die Durchführung einer Kryobiopsie berichtet [83]. Bisweilen wird Gewebe aus anderen Lokalisationen entnommen, z.B. aus Läsionen im Bauch- und Beckenraum.

Diagnostische Strategie

Ein schrittweises Vorgehen wird empfohlen, um eine zuverlässige Diagnosestellung auf möglichst wenig invasive Weise zu erreichen. Die ersten Schritte sollten eine klinische Untersuchung auf TSC sowie eine bildgebende Untersuchung des Bauch-Becken-Raums sein, gefolgt von der Bestimmung des VEGF-D-Werts. Eine transbronchiale oder chirurgische Biopsie sollte Fällen vorbehalten sein, in denen zwar Anzeichen von LAM im HRCT zu sehen sind, aber keine extrathorakalen Befunde die Diagnose unterstützen, und in denen der VEGF-D-Serumspiegel unter 800 pg/ml liegt. Bei Patienten mit typischem HRCT-Befund, Symptomfreiheit und nahezu normaler Lungenfunktion ist eine eindeutige Diagnosestellung möglicherweise nicht sofort erforderlich; eine regelmäßige Beobachtung der Lungenfunktion kann hier zunächst ausreichend sein. Wenn jedoch eine Behandlung mit Sirolimus in Betracht gezogen wird, sollte zuvor eine definitive Diagnosestellung erfolgen.

Management

Eingangsuntersuchung und Beobachtung

Bei der Diagnose sollte eine umfassende Lungenfunktionsprüfung erfolgen. Kontrolluntersuchungen werden alle 3-6 Monate im ersten Jahr und nach Krankheitsprogression sowie alle 6-12 Monate bei stabil erscheinender Erkrankung empfohlen [74]. Patienten mit TSC-LAM und mit S-LAM sind auf dieselbe Weise zu beobachten.

Neben dem diagnostischen Wert hat die VEGF-D-Konzentration im Serum möglicherweise auch prognostische Aussagekraft bezüglich der Schwere der Erkrankung, da höhere VEGF-D-Werte mit niedrigeren FEV1/FVC- und DLCO/VA-Ratios [32], höherem Schweregrad laut Bildgebung [16] und schnellerem Abbau der Lungenfunktion [18, 84] korrelierten. Der VEGF-D-Wert scheint außerdem bei Patienten mit lymphatischer Erkrankung und chylösen Ergüssen höher zu sein als bei denen mit alleiniger zystischer Lungenerkrankung oder AML [16, 85].

Allgemeine Maßnahmen und Patientenaufklärung

Die unspezifischen Behandlungsmaßnahmen umfassen inhalative Bronchodilatatoren bei Atemwegsobstruktion, Rauchverzicht, Influenza- und Pneumokokkenimpfung sowie pneumologische Rehabilitation [74, 86]. Etwa 25% der Patienten sprechen in signifikantem Maße auf Bronchodilatatoren an [11, 87]. LAM ist häufig mit Osteopenie vergesellschaftet [88], daher werden regelmäßige Knochendichtemesungen und die Behandlung etwaiger Osteoporose empfohlen [74].

LAM-Patienten sollten über das hohe Risiko eines Pneumothorax informiert werden und den Rat erhalten, bei plötzlichem Auftreten von Atemnot und/oder Schmerzen im Brustraum ärztliche Hilfe zu suchen [74]. Es wurde über flugassoziierten Pneumothorax bei LAM mit einer Inzidenz von 2% berichtet [89, 90]. Empfehlungen hierzu sind an anderer Stelle zu finden [74]. Die Vermeidung von Estrogenen wird empfohlen, einschließlich Kombinations-Kontrazeptiva sowie Hormonersatztherapien. Zu bevorzugende Methoden der Empfängnisverhütung sind progesteronhaltige orale Kontrazeptiva und Wirkstoff freisetzende Intrauterinpessare/-systeme. Retrospektive Serien deuten darauf hin, dass eine Schwangerschaft die Inzidenz von Pneumo- und Chylothorax erhöhen, den Funktionsabbau der Lunge beschleunigen und das Risiko einer AML-Blutung erhöhen kann [1, 2, 91]. Patientinnen mit LAM geringen Schweregrades, die schwanger werden möchten, sollten über das erhöhte Komplikationsrisiko aufgeklärt werden [74], bei Patientinnen mit hohem Schweregrad kann es angebracht sein, von einer Schwangerschaft abzuraten. Patientinnen mit TSC sollten vor der Befruchtung eine genetische Beratung besuchen.

Patienten mit AML sollten in der Erkennung von Blutungssymptomen geschult werden - z.B. Bauch- oder Flankenschmerzen, Hämaturie, tastbare abdominale Masse, Schock - und den Rat erhalten, bei Auftreten solcher Symptome dringend ärztliche Hilfe zu suchen [74]. Alle Patienten sollten über Patientenverbände und Selbsthilfegruppen informiert werden.

Management des Pneumothorax

Pneumothoraces entwickeln sich bei zwei Dritteln der Patienten im Verlauf der Krankheit und sind häufig wiederkehrend. Die Rezidivrate sinkt von 66% nach konservativer Behandlung auf 27-32% nach Pleurodese (p < 0,01) [92]. Eine Pleurodese sollte nach dem ersten Pneumothorax durchgeführt werden, vorzugsweise mittels Pleuraabrasion. Ein neues Verfahren zur Abdeckung der gesamten Pleura könnte die Rezidivrate weiter senken [93].

Management der parenchymalen Lungenerkrankung

Die Entdeckung der Rolle der mTOR-Aktivierung in der LAM-Pathogenese und die Verfügbarkeit von Sirolimus (Rapamycin; ein mTOR-Inhibitor, der für Nierentransplantationen verwendet wird) hat rasche therapeutische Fortschritte ermöglicht. Der positive Effekt von Sirolimus auf die Lungenfunktion bei LAM ist in Beobachtungsstudien [85, 94-96] und in einer randomisierten kontrollierten Studie [97] nachgewiesen worden. In letzterer Studie erhielten 89 Patientinnen nach Randomisierung 12 Monate lang entweder Sirolimus oder Placebo und wurden danach weitere 12 Monate ohne Behandlung nachbeobachtet. Während unter Placebo ein Rückgang des FEV1 beobachtet wurde, zeigte sich unter Sirolimus eine Stabilisierung des FEV1, mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 153 ml zwischen den Gruppen [97]. Während der 12-monatigen Nachbeobachtung nach Beendigung der Sirolimus-Therapie nahm das FEV1 in beiden Gruppen mit derselben Rate ab. Die wichtigsten unerwünschten Ereignisse waren Ulzerationen im Mund, Diarrhö, Übelkeit, erhöhte Cholesterinwerte im Blut, Hautausschlag und Schwellungen der Extremitäten [97]. Die Studie belegt, dass Sirolimus die Lungenfunktion bei LAM stabilisiert, dass jedoch eine kontinuierliche Therapie erforderlich ist. Langfristige Beobachtungsstudien ergaben, dass die Wirksamkeit von Sirolimus über mehrere Jahre anhält [85, 95, 98, 99]. Eine kleine Serie deutet darauf hin, dass schon eine niedrige Dosis Sirolimus (1 mg/Tag), die zu einer Serumkonzentration unter 5 ng/ml führt, zur Stabilisierung der Lungenfunktion ausreichen könnte [100]. Everolimus, ein Sirolimus-Analogon, bewirkte in einer Beobachtungsstudie ebenfalls die Stabilisierung der Lungenfunktion [101]. In internationalen Leitlinien wird nun empfohlen, bei Patienten mit LAM eine Sirolimus-Therapie zu beginnen, wenn die Lungenfunktion anomal ist (FEV1 <70% des Sollwerts) oder sich verschlechtert (als Schwellenwert wird eine FEV1-Abnahme um >90 ml/Jahr über 6-18 Monate diskutiert) [19].

Hormonelle Behandlungen (einschließlich Oophorektomie, Progesteron, Antiestrogen und Gonadotropin-Releasing-Hormon) sind bei LAM-Patienten weithin angewandt worden, die berichteten Ergebnisse sind jedoch inkonsistent [62, 102], und es liegen keine randomisierten Studien vor. Diese Therapien werden nicht mehr empfohlen [19]. Doxycyclin, ein Inhibitor der MMP, wurde untersucht, nachdem ein Fallbericht Hinweise auf Wirksamkeit in Form einer Verbesserung der Lungenfunktion ergeben hatte [103], doch in einer kleinen randomisierten Studie [104] wurde kein Nutzen festgestellt, und die Therapie wird nicht empfohlen [19]. Zu den therapeutischen Strategien, die derzeit untersucht werden, zählen die Autophagie-Inhibition mit Hydroxychloroquin [105] sowie die Reduktion der Estrogensynthese mit Letrozol [106].

Eine Lungentransplantation ist eine wirkungsvolle Behandlungsmaßnahme bei fortgeschrittener LAM [107-111]. Die Überlebensraten nach der Transplantation sind bei LAM vergleichbar wie oder sogar besser als bei anderen Indikationen. Eine Rezidivierung der LAM in der transplantierten Lunge ist in 4-7% der Fälle beobachtet worden, hierbei handelt es sich jedoch in der Regel um inzidentelle Befunde, die das Überleben nicht beeinflussen [107, 109-111]. 70-90% aller Transplantationskandidaten mit LAM haben bereits eine Pleurodese in der Vorgeschichte, was eine erhöhte technische Schwierigkeit der Transplantation und ein höheres Risiko für perioperative Blutungen mit sich bringt [107, 109-111]. Eine vorhergehende Pleurodese stellt jedoch keine Kontraindikation für eine Transplantation dar. Da bei TSC Komorbiditäten auftreten, sollten Patienten mit TSC-LAM vor einer Transplantation gründlich interdisziplinär untersucht werden; jedoch ist ein TSC keine Kontraindikation für die Transplantation. Sirolimus ist unmittelbar nach der Transplantation kontraindiziert, da es die Dehiszenz bronchialer Nähte induzieren kann [112, 113], in späteren Phasen wird es jedoch zur Behandlung LAM-spezifischer Komplikationen eingesetzt [114-117]. Ungeklärt ist bisher noch, ob bei Patienten, die auf die Transplantationsliste gesetzt werden, die Behandlung mit Sirolimus unterbrochen werden sollte, damit sie nicht in der perioperativen Phase damit behandelt werden.

Management chylöser Effusionen

Ein Chylothorax unterschiedlichen Schweregrades kommt bei 10-20% aller LAM-Patienten vor, unter anderem postoperativ nach einer Transplantation. Beobachtung oder Thorakozentese können für kleine Ergüsse ausreichend sein, größere und wiederkehrende Ergüsse erfordern jedoch eine Therapie. Hierzu sind verschiedene Strategien geprüft worden, unter anderem Pleurodese, Ligatur oder Okklusion des Ductus thoracicus, pleuroperitonealer Shunt und fettarme Ernährung. Dann hat jedoch der Nachweis der Wirksamkeit von Sirolimus bei chylösen Ergüssen das therapeutische Vorgehen grundlegend verändert [95, 100], und heute gilt Sirolimus als Therapie der ersten Wahl bei chylösen Manifestationen im Rahmen einer LAM [19]. Bis die Behandlung anschlägt, kann es allerdings mehrere Monate dauern.

Management von AML

Bei Diagnosestellung einer LAM wird sowohl ein Screening auf AML empfohlen als auch eine jährliche Beobachtung mittels bildgebender Untersuchungen (vorzugsweise Magnetresonanztomographie, MRT). AML von mehr als 4 cm Größe oder mit vaskulären Aneurysmen von mehr als 5 mm Größe sollten präventiv behandelt werden, um hämorrhagische Komplikationen zu vermeiden. Die Behandlung von AML mit mTOR-Inhibitoren ist in mehreren unverblindeten Studien [94, 118, 119] und einer randomisierten kontrollierten Studie [120] untersucht worden. Sirolimus oder Everolimus verkleinerten die AML im Mittel um 26-53%; bei rund 40% der Patienten wurde eine Volumenreduktion um mehr als 50% erreicht. Eine Nachbeobachtungsstudie ergab, dass dieser Nutzen auch nach 4 Jahren noch Bestand hatte und keine AML-Blutungen aufgetreten waren [119]. Darum wird für asymptomatische AML ab einer Größe von 3 cm eine pharmakologische Behandlung empfohlen [6], insbesondere bei Vorliegen multipler Tumoren. Die Embolisation ist eine Alternative vor allem für singuläre AML. Bei akut blutenden AML ist die Embolisation die Erstlinientherapie [6]. Eine nierenerhaltende Operation ist eine akzeptable Alternative.

Was ist BHD?

BHD ist eine seltene erbliche autosomal-dominante Erkrankung, die durch Keimbahnmutationen im Tumorsuppressorgen FLCN verursacht wird, welches für das Protein Folliculin codiert. Zu den typischen Manifestationen des Syndroms zählen kutane Fibrofollikulome, multiple pulmonale Zysten, rezidivierender Spontanpneumothorax und Nierentumoren verschiedener Histologien.

Benannt ist das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom nach den Ärzten, die den kutanen Phänotyp und die autosomal-dominante Vererbung 1977 erstmals beschrieben [121]. Die Assoziation mit Nierentumoren, Lungenzysten und Spontanpneumothorax, auf die Fallberichte bereits hinwiesen [122-125], wurde 1999 erstmals umfassender beschrieben [126]. Der für BHD verantwortliche Genlocus wurde 2001 auf dem kurzen Arm von Chromosom 17 entdeckt [127, 128], und das FLCN-Gen wurde 2002 identifiziert [129]. Bis Februar 2016 wurden in 616 BHD-Familien 183 verschiedene FLCN-Mutationen identifiziert (BHD Foundation; www.BHDsyndrome.org). Kürzlich wurde vorgeschlagen, BHD angesichts des heutigen Wissensstandes über die Krankheit in „FLCN(Folliculin)-Gen-assoziiertes Syndrom“ oder „FLCN-Syndrom“ umzubenennen [130].

Pathogenese

Der Großteil der im FLCN-Gen identifizierten Mutationen hat den Funktionsverlust des Proteins Folliculin zur Folge [131]. Aus diesem Grund wurde FLCN die Funktion eines Tumorsuppressors zugeschrieben [132, 133]. Folliculin wird in den meisten Geweben exprimiert, darunter Lunge, Haut und Nieren [134, 135]. Seine genaue Funktion ist unbekannt, man nimmt jedoch an, dass es über Interaktionen mit dem mTOR-Signalweg an der Regulierung von Zellwachstum, -proliferation und -überleben beteiligt ist [59, 136].

Der Mechanismus, durch den der Verlust der Folliculin-Funktion zur Bildung von Lungenzysten führt, ist noch ungeklärt. Eine Dysregulation verschiedener Signalwege unter anderem mit mTOR und 5'-AMP-aktivierter Proteinkinase [137, 138] ist ebenso beschrieben worden wie eine gestörte Zell-Zell-Adhäsion [139] und eine Störung der Homöostase der extrazellulären Matrix durch Veränderungen der MMP [140]. Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, die Ursache der Lungenzysten könnten Defekte in der Zell-Zell-Adhäsion sein, die durch wiederholte dehnungsinduzierte Belastung im Rahmen der Atmung langfristig zur Ausdehnung der Alveolarräumen führen, vor allem in Regionen mit größeren Veränderungen des Alveolarvolumens während des Atemzyklus. Diese Theorie könnte die überwiegend basale und subpleurale Verteilung der Lungenzysten bei BHD erklären [141].

Klinisches Bild

Die Krankheit zeigt sich mit großer phänotypischer Heterogenität. Menschen mit FLCN-Mutationen können symptomfrei sein oder jegliche Kombinationen von Haut-, Lungen- oder Nierenmanifestationen haben. Das typische klinische Bild umfasst Hautläsionen und spontanen wiederkehrenden Pneumothorax infolge von Lungenzysten. Einige Patienten haben jedoch auch Lungenzysten und/oder rezidivierenden Pneumothorax ohne Beteiligung der Haut oder Nieren [142-147]. Die Krankheit zeigt keine Geschlechtsbevorzugung [148] und manifestiert sich erstmals typischerweise im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt, kann aber in jedem Alter auftreten [149]. Bei Personen asiatischen Ursprungs scheint die Inzidenz von Haut- und Nierenmanifestationen niedriger, dafür jedoch die Pneumothorax-Rezidivrate höher zu sein als bei Personen kaukasischen Ursprungs [146, 147, 150-152].

Lungenmanifestationen

Multiple bilaterale Lungenzysten finden sich bei mehr als 80% der Patienten mit BHD [43, 132, 153]. Die Zysten entwickeln sich meist im 4. bis 5. Lebensjahrzehnt [144, 147], können aber auch bei jüngeren Erwachsenen vorkommen [154]. Die Zysten sind anfällig für die Rupturierung und prädisponieren für spontanen Pneumothorax mit hoher Rezidivrate. Das Pneumothoraxrisiko ist schätzungsweise 50-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung [153]. Die Prävalenzraten von spontanem Pneumothorax variieren jedoch erheblich je nach analysierter Kohorte [155] und reichen von 23-38% bei renalen/dermatologischen Kohorten [43, 132, 153, 156, 157] bis 42-76% bei pulmonalen Kohorten [151, 158, 159]. In drei großen Kohorten betrug das mittlere Alter bei Auftreten des ersten Pneumothorax 36 bis 38 Jahre [43, 156, 159]. Die Rezidivrate beträgt 75-82% bei einer durchschnittlichen Anzahl von 3,6 Episoden [43, 159]. Wenn eine Pleurodese erfolgt, halbiert sich die Rezidivrate von mehr als 60% bei konservativer Behandlung auf rund 30% [159].

Risikofaktoren für das Auftreten eines Pneumothorax bei BHD sind das Vorhandensein von Lungenzysten sowie die Anzahl, Größe und das Gesamtvolumen der Zysten und Pneumothorax in der Familienanamnese [43, 157]. Es besteht weder eine Geschlechtsbevorzugung bei Lungenzysten und/oder Pneumothorax noch eine Assoziation mit dem Raucherstatus oder dem Vorliegen bzw. Schweregrad der Haut- und Nierenbeteiligung [43, 153]. Es wird vermutet, dass das Pneumothoraxrisiko während und nach Flugreisen und Tauchgängen erhöht ist, da die Veränderung des atmosphärischen Drucks die Zysten expandieren lässt und ihre Ruptur begünstigt. Die Rate flugassoziierter Pneumothoraces bei BHD wird auf 0,12-0,63% pro Flug geschätzt [158-160]. Während die große Mehrheit der BHD-Patienten, bei denen ein Pneumothorax auftritt, Lungenzysten haben [157], liegen auch Berichte über Fälle von Pneumothorax ohne erkennbare Zysten im HRCT vor [161, 162].

Abgesehen von den Pneumothorax-Episoden ist die zystische Lungenerkrankung bei BHD in der Regel asymptomatisch oder äußert sich nur in leichter Belastungsdyspnoe und/oder Husten, selbst bei umfangreicher Lungenbeteiligung. Die Datenlage zur Lungenfunktion bei BHD beschränkt sich auf Fallberichte und Kleinserien [154, 163, 164]. Bei 14 Patienten nur mit Baseline-Daten waren die Ergebnisse der Lungenfunktionsprüfung weitgehend unauffällig; die mittleren Spirometriewerte lagen im Normalbereich und die DLCO war minimal verringert [165]. Ob sich die Lungenfunktion im Zeitverlauf verschlechtert, ist bisher nicht bekannt. Es scheint jedoch, als würde die Lungenbeteiligung bei BHD in der Regel nicht zu respiratorischer Insuffizienz führen.

Obwohl in einigen Studien über Lungenadenokarzinome, atypische adenomatöse Hyperplasien oder einer mikronodulären Pneumozytenhyperplasie ähnliche Läsionen bei Patienten mit BHD berichtet wurde [144, 151, 163, 166], wurde bislang keine Assoziation mit pulmonalen Neoplasien festgestellt.

Hautmanifestationen

Die Haut ist bei BHD häufig beteiligt; hier können die ersten Symptome der Erkrankung auftreten [43, 132, 156, 161, 167]. Typische Manifestationsformen sind Fibrofollikulome, Trichodiskome und Akrochordone [135, 149]. Sie treten meist im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt erstmals auf; vor dem 25. Lebensjahr sind sie nur in Ausnahmefällen zu sehen [132, 161]. Die häufigste und typischste Form sind die Fibrofollikulome, die makroskopisch nicht von Trichodiskomen zu unterscheiden sind [161]. Beide sind benigne Hamartome der Haarfollikel und gehören wahrscheinlich zu demselben morphologischen Spektrum [164, 168-170]. Sie imponieren als multiple, charakteristische, weißliche, kuppelförmige, glatte Papeln mit einem Durchmesser von 2-4 mm, die primär auf der Nase und den Wangen, hinter dem Ohr, am Hals und am oberen Brustkorb lokalisiert sind (Abb. 4a) [171]. Ein Akrochordon, auch als Fibroma molle bezeichnet, ist ein kleiner, weicher, hautfarbener, gestielter, benigner Tumor, der vor allem an den Augenlidern, am Hals und an den Achseln auftritt. Akrochordone kommen bei BHD häufig vor, sind aber auch in der Allgemeinbevölkerung weit verbreitet [172]. Bei Feststellung von Fibrofollikulomen sollte Verdacht auf BHD erhoben werden, und mit weiterführenden Untersuchungen sollte die Diagnose bestätigt und nach Nierentumoren und Lungenzysten gesucht werden.

Fig. 4

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom. (a) Multiple Fibrofollikulome an der Nase. (b) Computertomographie des Thorax: Geringe Anzahl Lungenzysten mit ungleichmäßiger Verteilung, Größe und Form in den Lungenbasen (Pfeile). (c) Computertomographie des Thorax, Rekonstruktion der Frontalebene: Multiple Zysten in der Nähe von Blutgefäßen, Fissuren und der viszeralen Pleura, mit überwiegend basaler und paramediastinaler Lokalisation (Pfeile).

Fig. 4

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom. (a) Multiple Fibrofollikulome an der Nase. (b) Computertomographie des Thorax: Geringe Anzahl Lungenzysten mit ungleichmäßiger Verteilung, Größe und Form in den Lungenbasen (Pfeile). (c) Computertomographie des Thorax, Rekonstruktion der Frontalebene: Multiple Zysten in der Nähe von Blutgefäßen, Fissuren und der viszeralen Pleura, mit überwiegend basaler und paramediastinaler Lokalisation (Pfeile).

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Nierenmanifestationen

Nierenkrebs ist die bedrohlichste Manifestation des BHD-Syndroms. Die Prävalenz von Nierentumoren beträgt rund 30% [132, 151, 153, 157, 173]; das Risiko für eine Nierenkrebserkrankung ist 7-mal so hoch wie bei nicht erkrankten Angehörigen [153]. Das Durchschnittsalter bei der Erstvorstellung beträgt 50 Jahre (Spanne: 31-74) [173], es wurde jedoch auch von einem 20-jährigen Patienten berichtet [167]. In mehr als der Hälfte der Fälle sind die Tumoren bilateral und/oder multifokal [153, 173, 174]. Nierentumoren im Rahmen von BHD können unterschiedliche und manchmal gemischte Histologien mit unterschiedlichem Malignitätspotenzial aufweisen - von benignen Onkozytomen, die in 5% der Fälle vorliegen, bis hin zu malignen klarzelligen Nierenkarzinomen, die 9% der BHD-assoziierten Nierentumoren ausmachen [173-175]. Chromophobe Nierenzellkarzinome und eine Mischform aus chromophobem Nierenzellkarzinom und Onkozytom, beide mit niedrigem Malignitätspotenzial, machen zusammen mehr als 70-80% aller BHD-assoziierten Nierentumoren aus, was im Gegensatz zur deutlichen Prädominanz des klarzelligen histologischen Subtyps bei sporadischen Nierentumoren steht [167, 173, 175]. AML kommen bei BHD selten vor [165]. Nierenzysten werden bei BHD-Patienten häufig gefunden, sind jedoch auch in der Allgemeinbevölkerung verbreitet, und es ist nicht bekannt, ob eine Assoziation zwischen BHD und Nierenzysten besteht [126, 161].

Weitere klinische Manifestationen

Gelegentlich sind im Rahmen von BHD andere benigne oder maligne Tumoren beobachtet worden, z.B. Onkozytome der Parotis [176], Nebenschilddrüsenadenome [125, 177], Lipome [125, 126], Brustkrebs, Melanome und andere [149, 178], wobei bisher kein formeller kausaler Zusammenhang mit FLCN-Genmutationen festgestellt worden ist. Die Vermutung einer Assoziation zwischen BHD und kolorektalen Polypen oder Karzinomen wurde erhoben [122], hat sich in einem Koloskopie-Screening von 45 BHD-Patienten jedoch nicht bestätigt [153]. Eine neuere Studie hingegen hat in einer Untergruppe von Patienten mit BHD ein signifikant erhöhtes Risiko für kolorektale Neoplasien festgestellt, das auf eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation hindeutet [179].

Bildgebung

HRCT ist das empfohlene bildgebende Verfahren zur Beurteilung der pulmonalen Beteiligung bei BHD. Das typische HRCT-Merkmal ist das Vorliegen multipler bilateraler Lungenzysten, umgeben von normalem Parenchym [44]. Das Vorhandensein charakteristischer Lungenzysten allein reicht allerdings für eine zuverlässige Diagnosestellung nicht aus [165]. Die Zysten können in Größe, Form und Anzahl stark variieren, sind aber typischerweise dünnwandig und vorwiegend in den basalen, subpleuralen und paramediastinalen Regionen der Lunge lokalisiert (Abb. 4b, c) [44, 180]. Sie können rund, oval, linsenförmig oder unregelmäßig geformt sein und haben meist erkennbare, dünne, gleichmäßige Wände. Große Zysten haben meist ein lobuläres, mehrfach septiertes Erscheinungsbild [180]. Die Größe der Zysten reicht von wenigen Millimetern bis 2 cm Durchmesser oder noch mehr, die meisten liegen jedoch unter 1 cm [140]. Ihre Zahl kann von einigen wenigen bis zu mehr als 400 reichen [43, 44, 165], wobei es in den meisten Fällen weniger als 20 Zysten [180] und weniger als 30% des Lungenvolumens sind [44]. Größere Zysten und basale Lokalisation der Zysten sind mit einem erhöhten Risiko für einen spontanen Pneumothorax assoziiert [43, 154, 164].

Die Morphologie und Verteilung der Lungenzysten hilft bei der Abgrenzung des BHD-Syndroms vom Emphysem und von anderen diffusen zystischen Lungenerkrankungen wie LAM. Hinweise auf BHD sind große unregelmäßige Zysten mit lobulärem oder mehrfach septiertem Erscheinungsbild, insbesondere wenn sie in den subpleuralen unteren Lungenfeldern lokalisiert sind, sowie Zysten, die an proximale Abschnitte der unteren Lungenvenen oder -arterien angrenzen oder diese einschließen [165]. Die basale und mediale Prädominanz BHD-assoziierter Zysten steht im Kontrast zur prädominant apikalen Verteilung dilatierter Lufträume und Blasen, die beim rauchbedingten Emphysem und beim primären Spontanpneumothorax zu beobachten sind [148]. Im Vergleich zur LAM sind die Lungenzysten bei BHD größer, in geringerer Anzahl, weniger kreisförmig und mit höherer Prädominanz an den Lungenbasen und paramediastinal lokalisiert [165]. Im Gegensatz zur LAM scheint die Anzahl und Größe der Lungenzysten bei BHD mit der Zeit nicht wesentlich zuzunehmen [44, 181]; die hierzu vorliegenden Daten sind jedoch sehr begrenzt.

Histopathologie

Basierend auf der Untersuchung rupturierter zystischer Läsionen in resezierten Lungenproben nach Spontanpneumothorax wurden die histologischen Merkmale von Lungenzysten bei BHD als unspezifisch und von denen eines Emphysems nicht unterscheidbar beschrieben, mit Ausnahme der prädominant basalen Lokalisation der Läsionen [182]. Die Analyse der nicht rupturierten Zysten hingegen ergab einige Hinweise für die histologische Diagnose von BHD. Die Innenfläche der Zystenwand ist mit Epithelzellen ausgekleidet, ohne Anzeichen einer assoziierten aberrierenden Proliferation, atypischen Morphologie, Entzündung oder Fibrose [137, 183]. Die Zysten sind in der Nähe der interlobulären Septen und/oder der viszeralen Pleura lokalisiert, und jede Zyste ist teilweise mit dem interstitiellen Stroma des interlobulären Septums und/oder der Pleura und teilweise mit den normalen alveolären Strukturen verbunden.

Eine neuere Analyse von 229 Zysten von 50 Patienten mit BHD hat bestätigt, dass die Zysten überwiegend basal angesiedelt und von normalem Lungenparenchym umgeben waren, ohne Anzeichen von neoplastischer Zellproliferation oder Inflammation [184]. Die Zysten lagen häufig intraparenchymal ohne erkennbare Verbindung zu den Atemwegen, meist angrenzend an interlobuläre Septen und zum Teil mit intrazystischen Strukturen in Form interlobulärer Septen. In Verbindung mit der anomalen Lokalisation der Zysten deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass sich zystische Läsionen bei BHD deutlich vom apikal-zentrilobulär prädominierten Muster von Emphysemen und subpleuralen Blasen unterscheiden.

Diagnose

BHD ist eine seltene Erkrankung und wird leicht als primärer Spontanpneumothorax, Emphysem oder andere zystische Lungenerkrankung wie LAM fehldiagnostiziert oder unterdiagnostiziert. Zudem erfolgt die Diagnosestellung wegen des hochgradig variablen klinischen Erscheinungsbildes oft erst mit mehrjähriger Verzögerung [159]. Jedoch ist eine frühzeitige Diagnose entscheidend, um den Patienten und ihren betroffenen Angehörigen ein regelmäßiges Screening auf Nierenkrebs anbieten zu können.

Spontaner Pneumothorax ist die häufigste Manifestation, die zur Diagnose von BHD führt, allerdings meist erst nach der zweiten Episode [159]. BHD ist wahrscheinlich für 5-10% der Fälle eines scheinbaren primären Spontanpneumothorax verantwortlich [146, 185]. Ein HRCT-Screening auf BHD und andere potenziell zugrunde liegende diffuse zystische Lungenerkrankungen, wie LAM oder PLCH, hat sich bei Patienten mit scheinbarem primärem Spontanpneumothorax als kosteneffiziente Maßnahme erwiesen, die daher in Betracht gezogen werden sollte [159].

Bei Verdacht auf BHD kann eine detaillierte persönliche und familiäre Anamnese mit Berücksichtigung von Hautläsionen, Pneumothorax, Lungenzysten und Nierentumoren wichtige diagnostische Hinweise liefern. Sie untermauern gegebenenfalls den Verdacht und sollten Anlass zu weiterführenden Untersuchungen geben. Hierzu zählen Hautuntersuchungen mit Stanzbiopsie bei Vorliegen von Hautläsionen, ein Abdomen-CT oder -MRT zum Screening auf Nierentumoren, ein Thorax-HRCT mit Begutachtung der Morphologie und Verteilung der Zysten durch einen Radiologen sowie eine Lungenfunktionsprüfung [148]. Genetische Beratung mit Testung auf FLCN-Genmutationen sollte angeboten werden, um die Diagnose zu bestätigen und das Screening von Familienmitgliedern zu fördern.

Die Sicherung einer BHD-Diagnose stützt sich auf unterschiedliche Kombinationen klinischer Merkmale und/oder die Identifizierung einer FLCN-Keimbahnmutation. Zwei diagnostische Algorithmen sind vorgeschlagen worden, ihre multidisziplinäre Validierung steht jedoch noch aus (Tab. 3) [148, 149]. Hierbei ist anzumerken, dass ein negativer FLCN-Gentest die Diagnose nicht ausschließt. Hinsichtlich der Nierenbeteiligung ist ein multifokaler oder bilateraler Nierenkrebs sehr spezifisch für BHD, und eine gemischt chromophobe und onkozytäre Histologie ist nahezu pathognomonisch für das Syndrom.

Table 3

Diagnostische Kriterien für BHD

Diagnostische Kriterien für BHD
Diagnostische Kriterien für BHD

Management und Prognose

Im Mittelpunkt des Managements von BHD sollten die frühe Diagnosestellung, Identifizierung betroffener Familienmitglieder, frühzeitige Erkennung und Behandlung von Nierentumoren sowie die Prävention von Pneumothoraces stehen. Angesichts der hohen Prävalenz von Lungenzysten und Nierentumoren bei BHD wird bei asymptomatischen Personen mit genetisch bestätigter Erkrankung ein Screening auf Lungen- und Nierenbeteiligung empfohlen.

Für die mit BHD assoziierte zystische Lungenerkrankung stehen gegenwärtig keine Behandlungsoptionen zur Verfügung. Ob die Inhibition des mTOR-Signalwegs für die Prävention der Zystenbildung von Bedeutung sein könnte, ist unbekannt. Deshalb zielt das Management des BHD primär auf die Prävention und Behandlung des Pneumothorax ab [148]. Patienten mit BHD müssen über das Risiko und die Symptome des Pneumothorax aufgeklärt und dazu angehalten werden, bei neu auftretenden oder sich verschlechternden Dyspnoe- oder Brustschmerzbeschwerden ärztliche Hilfe zu suchen. Es erscheint sinnvoll, Patienten vom Tauchen abzuraten, jedoch unverhältnismäßig, sie von Flugreisen abzuhalten, obwohl während und nach Flugreisen ein leicht erhöhtes Pneumothoraxrisiko festgestellt wurde [158]. Patienten mit aktuell bestehendem oder kürzlich behandeltem Pneumothorax sollten jedoch nicht fliegen. Angesichts der hohen Rezidivrate des Pneumothorax sollte nach einer ersten Episode von spontanem Pneumothorax eine Pleurodese in Betracht gezogen werden [148]. Da die Ergebnisse der Lungenfunktionsprüfung in der Regel normal sind und der Zystenbefall die Lungenfunktion meist nicht wesentlich beeinträchtigt, wird eine regelmäßige Beobachtung mit Lungenfunktionsprüfungen und Thorax-HRCT bei den meisten Patienten nicht empfohlen. Bei einer Häufung der Lungenzysten bei gleichzeitig beeinträchtigter Lungenfunktion sollten jedoch regelmäßige Lungenfunktionsprüfungen erwogen werden [148]. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Rauchen und dem Auftreten von Lungenzysten, Pneumothorax oder Verschlechterung der Lungenfunktion ist zwar nicht nachgewiesen, dennoch sollte vom Rauchen abgeraten werden. Pneumokokken- und jährliche Influenzaimpfungen werden empfohlen.

Allen BHD-Patienten sollte bei Diagnosestellung sowie ab dem 20. Lebensjahr ein Screening auf Nierentumoren angeboten werden [186]. Wenn beim ersten Screening kein Tumor gefunden wird, wird eine lebenslange Beobachtung mit Kontrolluntersuchungen alle 3-4 Jahre empfohlen, um etwaige Tumoren in einem frühen Stadium zu entdecken. Da eine Nierensonographie nicht sensitiv genug ist, um kleine Tumoren zu entdecken [187], und wiederholte CT-Untersuchungen sich wegen der kumulativen Strahlenexposition verbieten, wird die Bildgebung mittels MRT empfohlen [186, 188]. BHD-assoziierte Nierentumoren haben meist ein geringes Malignitätspotenzial und die Prognose ist in der Regel günstig. Da die Patienten im Laufe ihres Lebens mehrere Nierentumoren entwickeln können, wird eine verzögerte, nierenerhaltende Strategie bevorzugt, um eine Metastasierung zeitig zu verhindern, aber zugleich die Nierenfunktion soweit wie möglich zu erhalten [186, 188]. Darüber hinaus können vorausgehende chirurgische Eingriffe spätere Resektionen erschweren und mit der Interpretation der Bildgebung interferieren. Sobald ein oder mehrere Tumoren gefunden werden, wird daher empfohlen, eine Operation aufzuschieben, bis die größte Raumforderung einen Durchmesser von 3 cm erreicht hat, wobei die Intervalle weiterer bildgebender Untersuchungen sich nach Typ, Größe und Wachstumsgeschwindigkeit der Läsionen richten sollten [173, 186, 188]. Kryotherapie und Radiofrequenzablation sind alternative nierenerhaltende Verfahren, wenn eine Operation kontraindiziert ist. Ein japanischer Patient mit BHD und metastasiertem Nierenkarzinom wurde mit Everolimus behandelt, das dem Bericht zufolge eine recht langfristige Wirkung zeigte [189]. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit von Substanzen zu untersuchen, die beim mTOR-Signalweg von BHD-assoziiertem Nierenkrebs ansetzen.

Die kutanen Manifestationen des BHD-Syndroms sind gutartig und machen keine besonderen Behandlungs- oder Beobachtungsmaßnahmen erforderlich. Die Hautläsionen können aus kosmetischen Gründen chirurgisch, mittels Laser oder Kürettage entfernt werden, neigen jedoch dazu, erneut aufzutreten [190-193]. Eine neuere Studie zu topisch angewandtem Sirolimus ergab keine Verbesserung im Hinblick auf die Anzahl und Größe von Fibrofollikulomen bei Patienten mit BHD [194].

Die Autoren danken Nathalie Bacco für ihre Assistenz.

Die Literatur ist als Supplemental Material unter www.karger.com/?DOI=487985 abrufbar.

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