Eine Interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD) ist ein schwerwiegendes und lebensbedrohendes unerwünschtes Ereignis in der Behandlung von Lungenkrebs. Nab-PTX (an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel) ist eine neuartige, lösungsmittelfreie Formulierung von Paclitaxel (PTX). Die Inzidenz der nab-PTX-induzierten ILD ist zwar nicht bekannt, man geht jedoch davon aus, dass diese Formulierung mit einem vergleichbaren ILD-Risiko verbunden ist wie PTX. Wir berichten hier über 3 Patienten, die nach der Behandlung mit nab-PTX eine schwere ILD entwickelten. Wir unterstreichen damit das Risiko für das Auftreten einer medikamenteninduzierten ILD nach einer nab-PTX-Therapie und heben hervor, dass diese neue Formulierung in Bezug auf das ILD-Risiko möglicherweise weniger sicher ist als PTX. Übersetzung aus Case Rep Oncol 2017;10:683-688 (DOI: 10.1159/000479148).

Nab-PTX (nanoparticle albumin-bound paclitaxel) ist eine spezielle Formulierung von Paclitaxel (PTX), bei der der Wirkstoff an Albumin-Nanopartikel gebunden ist. In der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (non-small cell lung cancer, NSCLC) hat nab-PTX in Kombination mit anderen, platinhaltigen Verbindungen signifikante Wirksamkeit im Hinblick auf eine bessere Prognose der Patienten und mildere Toxizitätsprofile gezeigt [1,2,3]. Eine durch PTX induzierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) tritt bei etwa 1% der behandelten Patienten auf [4,5]; damit gilt PTX in Bezug auf das Risiko für arzneimittelinduzierte ILD als relativ sicher. Die Inzidenz der nab-PTX-induzierten ILD ist zwar nicht bekannt, man geht jedoch davon aus, dass diese Formulierung mit einem vergleichbaren ILD-Risiko verbunden ist wie PTX.

Bisher ist nur in einer Studie das Auftreten von nab-PTX-induzierter ILD klinisch untersucht worden [6]. Wir legen hier Fallberichte von 3 Patienten vor, die nach der Behandlung mit nab-PTX eine schwere ILD entwickelten. Unsere Berichte unterstreichen das Risiko für das Auftreten einer medikamenteninduzierten ILD nach einer nab-PTX-Therapie und deuten darauf hin, dass diese neue Formulierung in Bezug auf das ILD-Risiko möglicherweise weniger sicher ist als PTX.

Fall 1

Ein 71-jähriger männlicher ehemaliger Raucher, bei dem ein NSCLC (Adenokarzinom) im Stadium IV diagnostiziert worden war, erhielt eine platinhaltige Kombinationschemotherapie (Carboplatin, Pemetrexed und Bevacizumab) als erste Chemotherapielinie bis zur Progression. Danach wurde als Zweitlinientherapie nab-PTX (100 mg/m²) angewendet. Am 23. Tag des zweiten Zyklus der nab-PTX-Behandlung traten Fieber vom Schweregrad 1 und Dyspnoe vom Schweregrad 3 auf. Eine bildgebende Untersuchung mittels Computertomographie (CT) ergab eine Hyperplasie der interlobulären Septen, noduläre Verschattungen und Milchglastrübungen, was auf ein Muster von Hypersensitivitätspneumonitis hindeutete (Abb. 1). Es lagen keine Erhöhungen der Tumormarker vor und die Größe der Zielläsion war stabil. Sputum-, Blut- und Mykobakterienkulturen waren allesamt negativ. Auch Bluttests auf Candida-Antigen und Aspergillus-Antigen fielen negativ aus. Der (1→3)β-D-Glucanwert war nicht erhöht. Obwohl alle Tests auf Infektionskrankheiten negativ waren, wurde eine Antibiotikaprophylaxe eingeleitet (Tazobactam/Piperacillin 13,5 g/Tag). Die KL-6-Serumkonzentration betrug 985 E/ml. Da sich die Atemwegserkrankung verschlechtert hatte, konnte eine Bronchoskopie nicht durchgeführt werden. Klinisch diagnostizierten wir nab-PTX-induzierte ILD. Ein Arzneimittel-Lymphozytenstimulationstest (drug lymphocyte stimulation test, DLST) wurde nicht durchgeführt. Es wurde unverzüglich eine Steroidtherapie (Prednisolon 0,5 mg/kg) eingeleitet und die ILD-Symptome besserten sich rasch. Daraufhin wurden die Steroide herabgesetzt. Da kein anderes Mittel zur Behandlung von Bronchialkarzinomen zur Verfügung stand, wurde die nab-PTX-Behandlung in Mindestdosierung fortgeführt. Wir klärten den Patienten über das Risiko einer Exazerbation der ILD auf und erhielten seine Zustimmung. Die Behandlung mit nab-PTX wurde für zwei weitere Zyklen bis zur Progression fortgesetzt; die ILD verschlechterte sich während dieser weiteren Behandlung nicht.

Fig. 1

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 1. Hyperplasie der interlobulären Septen, noduläre Verschattungen und Milchglastrübungen als Anzeichen eines Musters von Hypersensitivitätspneumonitis.

Fig. 1

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 1. Hyperplasie der interlobulären Septen, noduläre Verschattungen und Milchglastrübungen als Anzeichen eines Musters von Hypersensitivitätspneumonitis.

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Fall 2

Ein 74-jähriger männlicher ehemaliger Raucher, bei dem ein NSCLC (Plattenepithelkarzinom) im Stadium IV diagnostiziert worden war, erhielt eine platinhaltige Kombinationschemotherapie (Carboplatin, Tegafur/Gimeracil/Oteracil) als erste und nab-PTX (100 mg/m²) als zweite Chemotherapielinie. Am 24. Tag des ersten Zyklus der nab-PTX-Behandlung traten Fieber vom Schweregrad 1 und Dyspnoe vom Schweregrad 3 auf. Es lagen keine Erhöhungen der Tumormarker vor und die Größe der Zielläsion war stabil. Sputum-, Blut- und Mykobakterienkulturen waren allesamt negativ. Auch Bluttests auf Candida-Antigen und Aspergillus-Antigen fielen negativ aus. Der (1→3)β-D-Glucanwert war nicht erhöht. Obwohl alle Tests auf Infektionskrankheiten negativ waren, wurde eine Antibiotikaprophylaxe eingeleitet (Meropenem 3 g/Tag). Die KL-6-Serumkonzentration betrug 334 E/ml. Da sich die Atemwegserkrankung verschlechtert hatte, konnte eine Bronchoskopie nicht durchgeführt werden. Die CT-Bildgebung ergab disseminierte Milchglastrübungen und Hyperplasie von bronchovaskulären Bündeln, was auf ein Muster von Hypersensitivitätspneumonitis hindeutete (Abb. 2). Klinisch diagnostizierten wir nab-PTX-induzierte ILD. Ein DLST wurde nicht durchgeführt. Es wurde unverzüglich eine Steroidtherapie (Prednisolon 0,5 mg/kg) eingeleitet. Die ILD besserte sich und die Steroide wurden auf eine Erhaltungsdosis herabgesetzt. Da kein anderes Mittel zur Behandlung von Bronchialkarzinomen zur Verfügung stand, wurde die nab-PTX-Behandlung in Mindestdosierung fortgeführt. Wir klärten den Patienten über das Risiko einer Exazerbation der ILD auf und holten seine Zustimmung ein. Die Behandlung mit nab-PTX wurde für zwei weitere Zyklen bis zur Progression fortgesetzt; die ILD verschlechterte sich während dieser weiteren Behandlung nicht.

Fig. 2

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 2. Disseminierte Milchglastrübungen und Hyperplasie von bronchovaskulären Bündeln als Anzeichen eines Musters von Hypersensitivitätspneumonitis.

Fig. 2

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 2. Disseminierte Milchglastrübungen und Hyperplasie von bronchovaskulären Bündeln als Anzeichen eines Musters von Hypersensitivitätspneumonitis.

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Fall 3

Ein 59-jähriger männlicher ehemaliger Raucher mit Rezidivierung nach einer Operation wegen NSCLC (Adenokarzinom) im Stadium IIIB erhielt eine platinhaltige Kombinationschemotherapie (Cisplatin und Vinorelbin) und begleitende Bestrahlung als Erstlinientherapie, gefolgt von einer weiteren platinhaltigen Kombinationschemotherapie (Carboplatin, Pemetrexed und Bevacizumab). In dritter Therapielinie wurde schließlich nab-PTX angewandt. Am 24. Tag des zweiten Zyklus der nab-PTX-Behandlung traten Fieber vom Schweregrad 1 und Dyspnoe vom Schweregrad 3 auf. In der CT-Bildgebung zeigten sich Verdichtungen mit Luftbronchogrammen und interlobulären Milchglastrübungen, was auf ein Muster einer organisierenden Pneumonie hindeutete (Abb. 3). Es lagen keine Erhöhungen der Tumormarker vor und die Größe der Zielläsion war stabil. Sputum-, Blut- und Mykobakterienkulturen waren allesamt negativ. Auch Bluttests auf Candida-Antigen und Aspergillus-Antigen fielen negativ aus. Der (1→3)β-D-Glucanwert war nicht erhöht. Obwohl alle Tests auf Infektionskrankheiten negativ waren, wurde eine Antibiotikaprophylaxe eingeleitet (Tazobactam/Piperacillin 13,5 g/Tag). Da sich die Atemwegserkrankung verschlechtert hatte, konnte eine Bronchoskopie nicht durchgeführt werden. Klinisch diagnostizierten wir nab-PTX-induzierte ILD. Ein DLST wurde nicht durchgeführt. Es wurde unverzüglich eine Steroidtherapie (Prednisolon 0,5 mg/kg) eingeleitet und die ILD-Symptome besserten sich vorübergehend. Die nab-PTX-Therapie wurde abgesetzt und die Steroidbehandlung in Minimaldosierung fortgesetzt; jedoch verschlechterte sich der Zustand des Patienten und er entwickel-te eine infektiöse Pneumonie. Trotz einer Steroidpulstherapie verstarb der Patient rund 6 Monate nach dem Auftreten der ILD an Atemversagen.

Fig. 3

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 3. Konsolidierungen mit Luftbronchogrammen und interlobulären Milchglastrübungen als Anzeichen einer organisierenden Pneumonie.

Fig. 3

Einfache Thorax-Computertomographie von Fall 3. Konsolidierungen mit Luftbronchogrammen und interlobulären Milchglastrübungen als Anzeichen einer organisierenden Pneumonie.

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ILD ist eine schwerwiegende und lebensbedrohende Erkrankung, die mit Lungenkrebstherapien assoziiert ist; sie ist mit der Anwendung verschiedener Krebsmedikamente in Verbindung gebracht worden. Angesichts einer ILD-Inzidenz bei mit PTX behandelten Patienten von rund 1% [4,5] gilt das mit diesem Arzneimittel assoziierte ILD-Risiko als gering. Nab-PTX ist eine neue, lösungsmittelfreie PTX-Formulierung, die in Kombination mit Carboplatin signifikante Wirksamkeit im Hinblick auf die Verbesserung der Prognose bei abgemildertem Toxizitätsprofil zeigt. Das Risiko der Entwicklung von ILD nach einer nab-PTX-Behandlung ist jedoch noch weitgehend ungeklärt.

In der größten bisher durchgeführten klinischen Studie der Phase III zu nab-PTX bei NSCLC wurden keine Fälle von ILD als unerwünschtes Ereignis berichtet [1]. Auch in einer Phase-I/II-Studie zu nab-PTX als Erstlinien-Monotherapie wurden keine ILD-assoziierten unerwünschten Ereignisse berichtet [7]. In zwei Phase-II-Studien wurde nab-PTX als Zweitlinientherapie untersucht [6,8]. In einer dieser Phase-II-Studien trat bei 2 Patienten eine ILD auf, die in keinem der Fälle tödlich verlief. Ausgehend von unseren Fallberichten, die jedoch aufgrund der geringen Anzahl von begrenzter Aussagekraft sind, könnten männliches Geschlecht und Exraucher-Status Risikofaktoren für das Auftreten einer ILD darstellen. Ein Patient unterzog sich einer Strahlentherapie, wobei unklar ist, ob hierbei ein Zusammenhang zwischen der Strahlentherapie und dem Auftreten der ILD eine Rolle spielte. Darüber hinaus wäre es sinnvoll, das Risiko der nab-PTX-Therapie bei Lungenkrebspatienten zu untersuchen, die bereits eine ILD in der Vorgeschichte haben.

Die vorliegende Studie war von begrenzter Größe und die Daten wurden retrospektiv erhoben. Darüber hinaus wurde keine bronchoalveoläre Lavage oder Lungenbiopsie durchgeführt, um die ILD zu bestätigen. Es wurden lediglich Muster in der CT-Bildgebung ausgewertet.

Obwohl die ILD-Inzidenz relativ niedrig ist, könnte es verfrüht sein, das Sicherheitsprofil von nab-PTX in dieser Hinsicht als vergleichbar mit dem von PTX einzustufen. Vielmehr ist es erforderlich, den Zusammenhang zwischen nab-PTX und ILD in weiteren Studien zu untersuchen.

Das dem Manuskript zugrunde liegende Material wurde nach modernen ethischen Standards gesammelt, die Patienten wurden aufgeklärt und ihre Einwilligung eingeholt.

Keiner der Autoren hat Interessenskonflikte offenzulegen.

Alle Autoren haben zu gleichen Teilen zur Literaturanalyse, Datenerhebung (einschließlich Abbildungen) und Manuskripterstellung beigetragen.

1.
Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al.: Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:2055-2062.
2.
Socinski MA, Okamoto I, Hon JK, et al.: Safety and efficacy analysis by histology of weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013;24:2390-2396.
3.
Fang Y, Wang L, Xia GH, Shi MQ: Clinical investigation of efficacy of albumin bound paclitaxel plus platinum compounds as first-line chemotherapy for stage III/IV squamous non-small cell lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15:7453-7457.
4.
Khan A, McNally D, Tutschka PJ, Bilgrami S: Phase II trial of weekly paclitaxel in previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. Oncology 2003;65:224-228.
5.
Yasuda K, Igishi T, Kawasaki Y, et al.: Paclitaxel-induced acute bilateral pneumonitis. Ann Pharmacother 1997;31:1471-1474.
6.
Sakata S, Saeki S, Okamoto I, et al.: Phase II trial of weekly nab-paclitaxel for previously treated advanced non-small cell lung cancer: Kumamoto thoracic oncology study group (KTOSG) trial 1301. Lung Cancer 2016;99:41-45.
7.
Rizvi NA, Riely GJ, Azzoli CG, et al.: Phase I/II trial of weekly intravenous 130-nm albumin-bound paclitaxel as initial chemotherapy in patients with stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:639-643.
8.
Hu W, Zhang Z: A phase II clinical study of using nab-paclitaxel as second-line chemotherapy for Chinese patients with advanced non-small cell lung cancer. Med Oncol 2015;32:177.
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