Summary
Objectives: Mast cells (MCs) and nerves play an important role in allergic rhinitis (AR), but little is known about their crosstalk in AR. The aim of this study was to investigate MC-nerve interaction in the human nasal mucosa during AR. Methods: The association between MCs and nerves, the expression of neuropeptide receptors (neurokinin 1 receptor [NK1R], neurokinin 2 receptor [NK2R], calcitonin gene-related peptide receptor [CGRPR], and MrgX2) on MCs, and protease-activated receptor 2 (PAR2) and tyrosine receptor kinase A (TrkA) on nerve fibres in the human nasal mucosa were investigated with immunofluorescence and real-time PCR. Results: The association between MCs and nerves was found to be significantly increased, although the numbers of MCs and nerve fibres were unchanged during AR. MCs expressing tryptase-chymase (MCtc) were frequently associated with nerve fibres and these contacts increased significantly in AR. Neuropeptide receptors NK1R, NK2R, and CGRPR were firstly found to be largely localised on MCs. The number of MCs expressing NK1R and NK2R, but not CGRPR, was significantly increased in AR. Interestingly, MCtc mostly expressed these neuropeptide receptors. The newly discovered tachykinin receptor MrgX2 was not expressed on nasal MCs, but was expressed on gland cells and increased in AR. Additionally, tachykinergic nerve fibres were found to express PAR2 or TrkA as receptors for MCs. Conclusions: This study revealed for the first time an increase of MC-nerve association and neuropeptide receptor expression on MCs during AR as well as nerve fibres containing receptors for MCs. These results suggest that targeting or controlling airway sensory nerve function as a modulator of MCs may prevent allergic airway inflammation such as AR.
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Vera Mahler (Langen)
Hintergrund
Bei Patienten mit allergischen Erkrankungen steht die Freisetzung von Histamin und weiteren Mediatoren aus Mastzellen (MZ) nach Allergenkontakt im Mittelpunkt der allergischen Entzündungskaskade. Jedoch ist die Mediatorfreisetzung aus MZ nicht jeden Tag gleich: Verschiedene klinische Ko- und Augmentationsfaktoren (z.B. körperliche Anstrengung, psychische Belastung, Alkoholisierung, Betablocker-Einnahme) wurden identifiziert, die zur Manifestation oder Verstärkung der klinischen Symptomatik nach Allergenkontakt beitragen (mündliche Mitteilung von Frau Professor Margitta Worm, Charité Berlin: unpublizierte Daten aus dem Anaphylaxie-Register [1]).
Zahlreiche auf der MZ-Oberfläche exprimierte Rezeptoren (z.B. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren) spielen dabei eine Rolle und beeinflussen auch die allergische Fc epsilon RI-vermittelte MZ- Mediatorfreisetzung [2].
Weiterhin ist bekannt, dass MZ durch verschiedene Mediatoren, unter anderem auch Neuropeptide, moduliert werden und vice versa, dass sensorische Nerven der Atemwege durch eine Vielzahl von Faktoren aktiviert werden, wie z.B. körperliche Anstrengung, chemische Irritantien oder auch MZ-Mediatoren. Die anschließende sensorische Axonreaktion führt zur Freisetzung von Neuropeptiden wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und/oder Tachykinine Substanz P (SP) und Neurokinin A (NKA).
Wenig ist jedoch über die Interaktion zwischen MZ und Nerven bei symptomatischer allergischer Rhinitis bekannt.
Studienergebnisse
In ihrer in Neuroimmunomodulation erschienenen Originalarbeit untersuchten Le et al. die MZ-Nerven-Interaktion in Biopsien der menschlichen Nasenschleimhaut bei Patienten mit perennialer allergischer Rhinitis (n = 8) und sechs Kontrollpersonen ohne Allergien.
Die Autoren untersuchten mittels Immunfluoreszenz und Real-time-PCR (polymerase chain reaction, PCR) die Assoziation zwischen MZ und Nerven, d.h. die Expression von Neuropeptid-Rezeptoren (Neurokinin 1 Rezeptor (NK1R), Neurokinin 2 Receptor (NK2R), CGRP- und Tachykinin-Rezeptor MrgX2) auf MZ, sowie von Protease-aktiviertem Rezeptor 2 (PAR2) und Tyrosin-Rezeptor-Kinase A (TrkA) auf Nervenfasern in der menschlichen Nasenschleimhaut.
Sie konnten erstmals zeigen, dass die Assoziation zwischen MZ und Nerven bei gleichbleibender Gesamtzahl bei allergischer Rhinitis signifikant erhöht ist:
• Tryptase-Chymase-exprimierende MZ waren häufig mit Nervenfasern assoziiert, deren Kontakte während der allergischen Rhinitis zunahmen.
• Die Neuropeptid-Rezeptoren NK1R, NK2R und CGRPR waren auf MZ weit verbreitet.
• NK1R- und NK2R-exprimierende MZ, nicht aber CGRPR-exprimierende nahmen während allergischer Rhinitis signifikant zu.
• Tachykinin-Rezeptor MrgX2 wird nicht auf MZ, sondern auf Drüsenzellen exprimiert und nahm während der allergischen Rhinitis zu.
• Zusätzlich wurden Nervenfasern identifiziert, die PAR2 oder TrkA als Rezeptoren für MZ exprimieren.
Fazit für die Praxis
Diese Ergebnisse eröffnen möglicherweise neue therapeutische Interventionsansätze zur Modulation der allergischen Entzündungskaskade durch Beeinflussung von MZ via Kontrolle der sensorischen Nervenfunktion.
Die allergische Reaktion als Folge von Allergen-Antikörper-Kontakt auf der MZ ist erheblich komplexer als das häufig herangezogene Bild des «Schlüssel-Schloss-Prinzips». Das «Eigenleben» der MZ mit ihren zahlreichen Rezeptoren, die stimulierende und inhibierende Faktoren vermitteln, ist vielschichtig. Diese Mechanismen bergen weiteren Forschungsbedarf zur Aufklärung, warum allergische Symptome und Belastungen variieren, Provokationstestungen (z.B. auf Nahrungsmittel, Medikamente) häufig nicht zu eindeutigen Ergebnissen führen, und von Placebo-Effekten, die bei allergischen Erkrankungen häufig ausgeprägt sind.
Disclosure Statement
Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.
Erstveröffentlichung
Dieser Betrag wurde erstveröffentlicht in: Karger Kompass Dermatol 2017;5:144-145.