Neue Erkenntnisse zur Pathogenese des akuten Atemnotsyndroms: Übersetzung aus Respiration 2015;89:420-434 (DOI:10.1159/000381102) Free

Das komplexe klinische Syndrom der akuten Lungenschädigung (ALI; acute lung injury) entwickelt sich basierend auf einer vorausgehenden akuten systemischen Entzündungsreaktion. Diese kann auf direktem oder indirektem Wege vielfältige Schäden an der Lunge hervorrufen. Diese Schäden wiederum führen zu einer erhöhten epithelialen Permeabilität und dadurch zum Einstrom von Ödemflüssigkeit mit hohem Eiweißgehalt in die Alveolen. Die daraus resultierende Beeinträchtigung des Gasaustauschs mündet in einer akuten respiratorischen Insuffizienz und einem typischerweise katastrophalen Krankheitsbild, das als akutes Atemnotsyndrom (ARDS; acute respiratory distress syndrome) bezeichnet wird und eine Beatmung sowie Intensivpflege erforderlich macht.

Das Syndrom wurde erstmals im militärischen Umfeld erkannt; Ashbaugh et al. [1] beschrieben es 1967 erstmals und prägten die Bezeichnung ARDS. Eine erste detaillierte Beschreibung eines Krankheitsbildes, das dem des ARDS entspricht, wurde 1915 von einem kanadischen Militärarzt veröffentlicht [2]. Die Krankheitslast ist auch heute noch hoch; Schätzungen zufolge sind es allein in den USA 200 000 Fälle pro Jahr, mit einer Mortalität von nahezu 50% [3]. Zusätzlich besteht bei den Überlebenden ein erhebliches Maß an Morbidität; 80% einer Studienkohorte zeigten 1 Jahr nach der Abheilung weiterhin eine verringerte Diffusionskapazität und eine beeinträchtigte gesundheitsbezogene Lebensqualität (gLQ) [4], während bei einer anderen Gruppe Überlebender eine signifikante Verkürzung der 6-Minuten-Gehstrecke und eine Herabsetzung der gLQ nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit zu verzeichnen waren [5]. Derzeit stehen keine krankheitsmodifizierenden Therapien zur Verfügung, und die wirkungsvollsten Fortschritte in der Versorgung dieser Patienten bestanden in Modifikationen der Beatmungsstrategie auf der Grundlage der Arbeiten des ARDS Network vor knapp 15 Jahren [6]. Die wichtigsten klinischen Studien zu ARDS sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Der vorliegende Artikel soll einen Überblick über aktuelle Fortschritte zum Verständnis der Zellbiologie der ALI geben und aufzeigen, wo mögliche Ansatzpunkte für künftige krankheitsmodifizierende Therapien liegen könnten.

Als Grundlage für die Erforschung der Pathogenese des ARDS und für die weitere Entwicklung von Behandlungsoptionen brauchte man zunächst eine klare klinische Definition des Syndroms. Diese lieferte 1994 die American-European Consensus Conference (AECC) on ARDS [18]. Die ARDS-Definition der AECC wurde 2012 durch die Berliner Definition aktualisiert, die eine genauere Vorhersage der Mortalität ermöglicht [19]. Gemäß dieser Definition wird nun zwischen mildem, moderatem und schwerem ARDS unterschieden (Tab. 2).

Die neue Definition beschreibt ein akutes Auftreten der Symptome (nach < 7 Tagen) und bilaterale radiologische Verdichtungen in Einklang mit einem Lungenödem, die sich nicht allein durch eine Herzinsuffizienz oder eine Volumenüberladung erklären lassen. Die neue Definition enthält außerdem eine Anforderung im Hinblick auf das Vorhandensein eines positiven endexpiratorischen Drucks. Diese Definition ist nicht unumstritten [20].

Neben einer klinischen Definition werden auch histopathologische Beschreibungen des Syndroms benötigt, die diese unterstützen. Die histologischen Veränderungen sind charakteristisch und stellen einen gemeinsamen Endpunkt des Prozesses der diffusen Schädigung der Alveolen dar. Der Verlauf des ARDS ist in Phasen unterteilt worden (Abb. 1), die sich jedoch überlappen können. Gesteuert wird der Prozess durch eine Kaskade von Entzündungsmediatoren, die letztlich zur Entstehung reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies sowie zur Ausschüttung proteolytischer Enzyme führt. So kommt es zum Endergebnis der Gewebezerstörung und Ateminsuffizienz.

Die frühe, exsudative Phase ist durch diffuse Alveolarschäden in Verbindung mit der Zerstörung und dem Verlust von epithelialen und endothelialen Zellen sowie mit einer charakteristischen eiweißreichen alveolären Ödembildung gekennzeichnet. In der darauf folgenden proliferativen Phase bilden sich hyaline Membranen auf der Epithelseite der Basalmembran und es kommt zur zellulären Infiltration des Alveolarraums durch Neutrophile, Makrophagen und Erythrozyten.

Diese Veränderungen bewirken einen Verlust an Lungencompliance und die Beeinträchtigung des Gasaustauschs. Ausheilung ist zwar möglich, in vielen Fällen tritt jedoch eine Progression zur respiratorischen Insuffizienz im Kontext einer fibrosierend-proliferativen Phase ein, die histologisch durch Ablagerungen von akuten und chronischen Entzündungszellen in der extrazellulären Matrix (ECM) - einschließlich der Proliferation von Fibroblasten und Typ-II-Alveolarepithelzellen im Alveolarraum - charakterisiert ist sowie durch assoziierte Plattenepithelmetaplasie und mikroskopische Thromboembolien. Die letzte Phase ist durch den Umbau des Lungengerüsts mit dichter Fibrosierung und letztlich der Entstehung von Honigwabenmuster-Veränderungen in der Lunge geprägt [21].

Thille et al. [22] wiesen kürzlich nach, dass die histologischen Veränderungen mit der Dauer des ARDS korrelierten. Ihre Post-Mortem-Studie umfasste über einen Zeitraum von 20 Jahren 159 Patienten, bei denen die klinische Definition eines ARDS erfüllt war. Selten entdeckten die Autoren fibrosierend-proliferative Veränderungen innerhalb der ersten Woche; danach traten solche Veränderungen jedoch zunehmend in den Vordergrund, insbesondere nach der dritten Woche. Besonders hoch war die Fibroseprävalenz, wenn dem ARDS eine direkte Lungenschädigung zugrunde lag. Die Studie lässt zwar aufgrund ihres Bias zugunsten des Endes des ARDS-Spektrums mit tödlichem Ausgang nur begrenzt Schlussfolgerungen zu, unterstreicht aber dennoch die Notwendigkeit, die Behandlung auf die frühen Phasen der Lungenschädigung zu konzentrieren, um den Prozess aufzuhalten und so die Krankheitslast für die Überlebenden zu vermindern.

Die Untersuchung des ARDS ist eine Herausforderung; eine histologische Diagnosestellung ist in der Regel nicht möglich bzw. nicht durchführbar, da sie eine chirurgische Lungenbiopsie erfordert. Es gibt verschiedene Tiermodelle [23], von denen keines das gesamte Syndrom, wie es sich in der klinischen Praxis darstellt, abbildet. Weitere Erkenntnisse zum alveolären Milieu lassen sich mithilfe der Flüssigkeit aus der bronchoalveolären Lavage (BAL) gewinnen. Dass dieses Vorgehen sicher ist, wurde in einer monozentrischen Studie mit 162 beatmeten ARDS-Patienten [24] ebenso gezeigt wie bei einem Vergleich von BAL und endotrachealer Aspiration zur Diagnose der beatmungsassoziierten Pneumonie, bei dem eine Untergruppe der Teilnehmer ARDS-Patienten waren [25]. Es gibt nur wenige zuverlässige Modelle für die späten Phasen des Syndroms, wodurch die Identifikation der Mechanismen, die den fibroproliferativen Phasen zugrunde liegen, auf experimentellem Wege schwierig ist. Die Heterogenität des ARDS ist zweifellos mitverantwortlich für die begrenzten Fortschritte, die bisher bei der Entwicklung von therapeutischen Optionen erzielt worden sind.

Der Prozess der akuten Lungenschädigung geht histopathologisch mit dem Zusammenbruch der Grenzfläche zwischen dem Alveolarepithel und dem dazugehörigen Kapillarendothel, der sogenannten alveolokapillären Membran (ACM; Abb. 2) einher. Hiervon sind auch die ECM und verschiedene Zellen, z.B. alveoläre Makrophagen und Fibroblasten, betroffen. Die Konfiguration der ACM optimiert deren Fläche und Dicke für einen effizienten Gasaustausch und erhält zugleich die mechanischen Eigenschaften der Compliance (Dehnbarkeit) aufrecht, die die Atmung unterstützen.

Das gesunde Alveolarepithel ist die tragende Säule der Wirtsreaktion auf Verletzungen und Infektionen der Lunge. Es besteht aus alveolären Epithelzellen vom Typ I und Typ II. Typ-I-Zellen machen rund 80% der Alveolaroberfläche aus, aber nur rund 20% der Epithelzellen insgesamt; ihre flache Form ist ideal für den Gasaustausch. Die würfelförmigen Typ-II-Zellen sind für die Surfactant-Produktion und die Regulation des epithelialen Flüssigkeitshaushalts verantwortlich. Sie machen umgekehrt 20% der Oberfläche und 80% der gesamten Epithelzellpopulation aus. Beide Zelltypen erfüllen Aufgaben bei den Abwehrmechanismen und der Immunität des Wirtsorganismus; die Expression der Toll-like-Rezeptoren 2 und 4 auf der Oberfläche von Typ-II-Zellen [27] deutet auf eine Rolle beim Schutz vor Bakterien hin. Typ-II-Zellen sind auch widerstandfähiger; nach einer Schädigung, für die Typ-I-Zellen anfällig sind, proliferieren Typ-II-Zellen und differenzieren zu Typ-I-Zellen, um das Epithel für die Barrierefunktion der Alveolen wiederherzustellen.

Das Gegenstück hierzu in der ACM ist das Endothel der assoziierten Blutgefäße. Es liegt aufgrund der miteinander verschmolzenen Basalmembranen eng an den Typ-I-Zellen an, um so optimale Bedingungen für den Gasaustausch zu schaffen. Der verbleibende Anteil der ACM besteht aus der ECM-Schicht zwischen dem Epithel und dem Endothel, die am Austausch von Flüssigkeiten und gelösten Stoffen beteiligt sind. Diese pulmonale ECM, die Kollagene vom Typ I und III, Elastin und Proteoglykane enthält, bildet ein mechanisches Gerüst, das die zyklischen Volumenveränderungen der alveolären Einheit ermöglicht. Es wurde gezeigt, dass diese Matrix maßgeblich an verschiedenen Prozessen des Überlebens, der Proliferation und der Migration von Zellen beteiligt ist, die in der Pathobiologie der ALI jeweils eine Schlüsselrolle spielen [28].

Der Entwicklung eines ARDS liegt eine Störung der normalen Erhaltungs- und Reparaturfunktion der ACM zugrunde. Veränderungen beim alveolären Flüssigkeitstransport zusätzlich zur veränderten endothelialen/epithelialen Permeabilität führen zur Bildung von eiweißreichen alveolären Ödemen. Veränderungen in den Mustern der Chemokinexpression und der Rekrutierung und Aktivität der Zellen, insbesondere der Neutrophilen, verstärken diese Problematik zusätzlich. Der Untergang alveolärer Epithelzellen beeinträchtigt die physikalischen Barriereeigenschaften und die Funktion der ACM beim Gasaustausch.

Zu den aktuellen Fortschritten beim Verständnis der Pathogenese des ARDS haben auch neue Erkenntnisse darüber beigetragen, wie verschiedene Chemokine über die Zellrekrutierung hinaus an den funktionellen epithelialen/endothelialen Veränderungen beteiligt sind. Die wichtigsten Akteure beim ARDS sind demnach Interleukin-8 (IL-8), der transformierende Wachstumsfaktor-β (TGF-β) sowie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), wobei noch andere Mediatoren beteiligt sind wie z.B. der AGE-Rezeptor (RAGE; receptor for advanced glycation end-products) (Abb. 3).

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

VEGF ist ein Glykoprotein, das von Gefäß- und Lungenepithelien, Thrombozyten und Leukozyten synthetisiert und ausgeschüttet wird. Es kann bei Rezeptorbindung die Angiogenese anregen und die mikrovaskuläre Permeabilität erhöhen [29]. Die hohe VEGF-Konzentration, die im gesunden Alveolarraum vorliegt [30,31], hat zu der Überlegung geführt, dass der Faktor maßgeblich an Prozessen beteiligt ist, die den funktionalen Veränderungen der ACM bei vielen Formen von Lungenerkrankungen, darunter ARDS, entgegenwirken. Auf genetischer Ebene wurde bei Patienten mit ARDS vermehrt ein Polymorphismus festgestellt, der mit einem niedrigeren VEGF-Plasmaspiegel assoziiert ist [32,33]. In der frühen, exsudativen Phase der Lungenschädigung verändert sich der VEGF-Plasmaspiegel und entsprechend auch seine intrapulmonale Konzentration; diese Veränderungen normalisieren sich bei Abheilung wieder [34]. Die Beobachtung, dass der alveoläre VEGF-Spiegel doppelt so hoch ist wie für die Induktion der Angiogenese erforderlich [35] und dass diese Prozesse in der gesunden Lunge gebremst werden [36], führt zu paradoxen und gegensätzlichen Ansichten zur Rolle des VEGF in der gesunden und der erkrankten Lunge [37,38]. Es ist postuliert worden, dass die Regulierung der biologischen VEGF-Aktivität einen Erklärungsansatz für frühere Beobachtungen bieten könnte.

Die Regulierung der VEGF-Aktivität kann auf verschiedenen Ebenen erfolgen; alternatives Spleißen von Transkripten von Exon 6 bis Exon 8 führt zur Herstellung verschiedener Isoformen mit unterschiedlichen Eigenschaften [39,40]. Außerdem unterliegen die Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 einer variablen Expression in unterschiedlichen Geweben, und alternatives Spleißen von VEGFR-1 kann zu einer löslichen Form führen (s-Flt; soluble Fms-like tyrosine kinase), die inhibitorisch wirkt [41]. Bei ARDS verändert sich nachweislich die s-Flt-Expression; in einer Studie wurde in allen Phasen des Syndroms ein erhöhter Plasmaspiegel gemessen [42]. In den späteren Phasen des ARDS, der proliferativen und fibrosierend-proliferativen Phase, sind sowohl VEGFR-1 als auch VEGFR-2 signifikant hochreguliert [43]. Die lösliche Form, sVEGFR-2, ist auch in der BAL-Flüssigkeit von ARDS-Patienten nachweisbar [44], was die Reduktion der VEGF-Bioaktivität in diesem Kompartiment erklären könnte. Diese veränderte Expression in Verbindung mit Veränderungen im Muster der VEGF-Isoform-Expression [45] deutet auf eine Beteiligung dieses Regulationsprozesses der VEGF-Bioaktivität an der Gestaltung des Krankheitsverlaufs hin.

Die Identifizierung der Familie der VEGF_xxxb-Isoformen [46], die zu einem anderen Muster der VEGFR-2-Tyrosinphosphorylierung führen als die konventionellen Isoformen, hat in der Folge die Beobachtung hervorgebracht, dass diese Familie nicht nur nicht angiogen ist, sondern möglicherweise sogar aktiv anti-angiogen wirkt [47] und daher eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung der ACM in Gesundheit und Krankheit spielen könnte. In jüngerer Vergangenheit haben Eswarappa et al. [48] die neue Isoform VEGF-Ax beschrieben, die durch programmierten translationalen Readthrough erzeugt wird. Auch sie scheint anti-angiogen zu wirken und verdient weitere Erforschung. Weitere Arbeit ist erforderlich, um die Rollen dieser Isoformen zu klären, die fruchtbare Ansatzpunkte für Therapien bieten könnten, aber noch außerhalb onkologischer Studien genauer untersucht werden müssen [49].

Für den Einsatz spezifisch gegen VEGF gerichteter biologischer Therapeutika wie Bevacizumab bei ARDS besteht zwar Potenzial, jedoch ist dies noch in keiner Studie überprüft worden; einem kürzlich begonnenen Studienprojekt gelang es nicht, eine gesicherte Finanzierung für die weitere Durchführung zu finden.

Möglicherweise spielen auch andere Mitglieder der VEGF-Superfamilie eine Rolle in der Pathogenese des ARDS; so ist in der BAL-Flüssigkeit einer Kohorte von ARDS-Patienten der Thrombozyten-Wachstumsfaktor PDGF (platelet-derived growth factor) nachgewiesen worden. Mit der Flüssigkeit wurden Migrationsexperimente durchgeführt, bei denen die Konzentrationen von PDGF und löslichen PDGF-Rezeptoren gemessen wurden. Die BAL-Flüssigkeit erwies sich als chemotaktisch, wobei eine Inhibition des PDGF die zelluläre Migration abschwächte [50]. Dies deckt sich mit Beobachtungen, die für andere Mitglieder dieser Familie von Signalmolekülen gemacht worden sind.

Die VEGF-Familie ist auch mit der Fibrogenese in Verbindung gebracht worden, sowohl im Rahmen der Lungenschädigung als auch von idiopathischer Lungenfibrose (IPF) [51]. Die Mitglieder der Tyrosinkinase-Rezeptorfamilie haben sich als fruchtbare Zielmoleküle bei IPF erwiesen, für die unter anderem Nintedanib entwickelt wurde [52]; dies könnte auch für ARDS ein lohnender Ansatz sein. Eine präklinische Studie an einem Bleomycin-Modell der Lungenschädigung und -fibrose bei Mäusen zeigte eine Abmilderung der Prozesse durch die Tyrosinkinase-Inhibitoren Imatinib und Nilotinib [53]. Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Nilotinib, das selektiv für PDGF-Rezeptoren ist. Darüber hinaus gibt es wenig translationale Arbeiten zum PDGF, obwohl seine Beteiligung am ARDS schon seit vielen Jahren bekannt ist.

Interleukin-8

IL-8 (CXCL8) ist ein Chemokin, das mit starker Wirkung Neutrophile anzieht und aktiviert und eine bedeutende Rolle beim ARDS spielt [54]. Es liegt in der BAL-Flüssigkeit von ARDS-Patienten in höherer Konzentration vor als in der von Kontrollpersonen, und die Mortalität korreliert mit der höheren Konzentration. Von besonderer Relevanz scheint dies in der frühen, exsudativen Phase des ARDS zu sein, in der IL-8 einen Teil der ausgeprägten Zellinfiltration vermittelt. Studien zu klinischen Prädiktoren für ALI haben ergeben, dass IL-8 neben Surfactant-Protein D in einer Kohorte von 569 Patienten aus der ARDSnet-Studie der aussagekräftigste Biomarker war, mit einer Fläche unter der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve von 0,85 für die Mortalität [55]. Seine Rolle im Rahmen des ARDS ist komplex [56]; seine Aktivität wird scheinbar durch einen Anti-IL-8-Autoantikörper reguliert [57], was zu der allgemeinen Annahme geführt hat, dass eine überwältigende Infektion oder eine andere Schädigung die Leistungsfähigkeit der Beseitigungsmechanismen übersteigt. Das Ergebnis wären erhöhte Mengen persistierender Anti-IL-8/IL-8-Komplexe in der Lunge, die die pathologischen Prozesse anstoßen, die dem ARDS zugrunde liegen. Diese Komplexe behalten ihre Fähigkeit, die Chemotaxis von Neutrophilen sowie respiratorische Bursts/Degranulation auszulösen; sie können also weiterhin Entzündungsreaktionen in der Lunge hervorrufen [58].

In einer Kohortenstudie zur Untersuchung von Biomarkern bei ARDS wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem IL-8-Spiegel und der 28-Tage-Mortalität festgestellt - bei den Patienten mit einer nachweisbaren Konzentration in der BAL-Flüssigkeit zu Studienbeginn betrug die Sterblichkeitsrate 19%, bei denen ohne nachweisbare Konzentration lag sie hingegen bei 9% (p = 0,02) [59]. Zugleich war der IL-8-Spiegel auch mit einer höheren Zahl beatmungspflichtiger Tage assoziiert, was für die Hypothese spricht, dass eine übermäßige IL-8-Expression zu einer überschießenden Neutrophilen-vermittelten Entzündungsreaktion führen kann.

Ein weiterer Beleg für die Beteiligung von IL-8 ist in der zentralen Rolle zu sehen, die der Chemokin- (C-X-C-Motiv) Rezeptor 2 (CXCR2) zu spielen scheint. Dieser G-Protein-gekoppelte Rezeptor für IL-8, der vormals als IL-8-Rezeptor-β bezeichnet wurde, vermittelt die Migration von Neutrophilen [60] sowie die Angiogenese. In einer Studie bei Patienten mit vorausgehenden Ischämie/Reperfusionsschäden im Zusammenhang mit einer Lungentransplantation wurden in der BAL-Flüssigkeit erhöhte Konzentrationen mehrerer CXC-Chemokine gefunden [61], darunter CXCR2. Dieselben Forscher beobachteten bei einem Ratten-Transplantationsmodell, dass die CXCR2-Expression parallel zur Infiltration mit Neutrophilen und zur Schädigung verlief, während die Inhibition zur Abnahme der Migration und auch der Transplantatschädigung führte. Dies ist auch in einem CXCR2-Knockout-Mausmodell mit Hyperoxie-induzierter ALI zu sehen; hier war die Neutrophilen-Sequestrierung und Lungenschädigung signifikant reduziert, und die Mäuse hatten dadurch einen Überlebensvorteil gegenüber dem Wildtyp [62]. Einem neuartigen Inhibitor von CXCR1/2 ist eine Reduktion der Lipopolysaccharid (LPS)-induzierten Neutrophilie sowohl im Ratten- als auch im Affenmodell der Lungenschädigung bescheinigt worden [63]; hierzu sind weiterführende Untersuchungen erforderlich.

Obwohl die Beteiligung von IL-8 am ARDS-Verlauf bereits seit einiger Zeit anerkannt ist, liegen bisher keine Publikationen zu Versuchen vor, die das Zytokin in Tiermodellen von ARDS als therapeutische Zielstruktur zu nutzen. Seine Rolle beim ARDS wird derzeit noch erforscht; die mit IL-8 assoziierten Signalwege müssen besser bekannt sein, bevor man in die Entwicklung potenziell daran ansetzender Therapien einsteigen kann.

Transformierender Wachstumsfaktor-β

TGF-β ist im Rahmen des ARDS ein Mediator von zentraler Bedeutung, der die epitheliale und endotheliale Permeabilität beeinflusst, indem er sich über den Protease-aktivierten Rezeptor-1 (PAR-1) auf den alveolären Flüssigkeitseinstrom auswirkt [64]. Ähnlich wie bei anderen relevanten Mediatoren deuten eine erhöhte TGF-β-Konzentration in der BAL-Flüssigkeit bei ARDS sowie die Korrelation einer niedrigeren Konzentration mit mehr beatmungs- und intensivpflegefreien Tagen [65] auf eine zentrale Rolle in der Pathogenese des Syndroms hin. Dies ist auch in Tiermodellen der Lungenschädigung zu sehen - ein Pankreatitis-Mausmodell ergab erhöhte Werte in der exsudativen, frühen Phase und lieferte Hinweise auf den Beitrag eines Ungleichgewichts der Smad-Regulierungsachse zur nachfolgenden Dysregulation der TGF-β-Aktivität [66].

Der Mechanismus der TGF-β-Beteiligung scheint auf Veränderungen des Flüssigkeitsmanagements durch die epithelialen Natriumkanäle (ENaC) [67] und über die Natrium-Kalium-ATPase (Na/K-ATPase) [68] zu beruhen. Die Sequestration von freiem TGF-β scheint in Tiermodellen von ARDS den alveolären Flüssigkeitseinstrom zu verringern [69]. Eine kürzlich veröffentlichte Studie bringt TGF-β mit der Persistenz des Lungenödems in den proliferativen Phasen des ARDS durch die Zerstörung des ENaC-Komplexes in Verbindung [70].

Die Mechanismen zur Regulierung von TGF-β tragen zur Erklärung einiger der offensichtlichen Dysregulationen in Krankheitsprozessen bei. Das Molekül wird als latenter Komplex sezerniert, der an das Latenz-assoziierte Peptid gebunden ist; hierdurch wird verhindert, dass es an den entsprechenden Rezeptor bindet. Die Aktivierung des latenten Komplexes kann durch pH, Wärme, Proteasen, Thrombospondin-1 [71], reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Integrine erfolgen [64]. Der Komplex kann eine längere Halbwertszeit haben als aktives TGF-β₁[72], und er kann an seinen eigenen Rezeptor binden und so eine anti-inflammatorische Wirkung über den Foxp3-abhängigen Mechanismus ausüben [73]. Das Latenz-assoziierte Peptid bindet auch an aktives TGF-β₁; es wirkt dann als starker Inhibitor und reguliert so seine Bioaktivität [74]. In einem Bleomycin-Mausmodell der Lungenschädigung hatten Mäuse mit einer höheren Konzentration von latentem TGF-β₁ im Plasma und im Lungengewebe eine schwächere Entzündungsreaktion [75]. Dies spricht für die Möglichkeit, dass der Mediator neben dem Targeting des ENaC-Umsatzes selbst eine therapeutische Zielstruktur darstellen könnte [76].

Eine weitere wichtige Rolle übt TGF-β im Rahmen der Fibrogenese aus, die im späteren Krankheitsverlauf auftritt. In einer Studie induzierte BAL-Flüssigkeit von ARDS-Patienten die Myofibroblastendifferenzierung, was mit der TGF-β-Expression korrelierte [77]. Diese Ergebnisse ergänzen die allgemein anerkannte Rolle dieses Moleküls bei IPF [78] und bei der Epithel-Mesenchym-Transition, einer Komponente des Prozesses, der bei ARDS abläuft.

Hierbei ist zu unterstreichen, dass die Rolle des TGF-β bei der Lungenschädigung zwar seit vielen Jahren anerkannt ist, der Nutzen einer gezielten Therapie, die bei dieser Signalkaskade ansetzt, bisher jedoch nicht nachgewiesen ist. Dies spiegelt die Komplexität und Allgegenwärtigkeit dieses Moleküls in der Aufrechterhaltung der Gewebegesundheit in den meisten Organen des Körpers wider.

Rezeptor für Advanced Glycation End Products

RAGE ist als Marker für die Schädigung alveolärer Zellen vom Typ I identifiziert worden [79]. Dieses Molekül ist ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie und fungiert als Multi-Liganden-Rezeptor, der an der Ausbreitung der Entzündungsreaktion beteiligt ist [80,81]. In der Lunge ist der RAGE vorwiegend an der Basalfläche von Zellen des Alveolarepithels lokalisiert, und der Rezeptor wird besonders reichlich in der Lunge exprimiert (ohne jedoch für dieses Organ oder diesen Zelltyp spezifisch zu sein). In BAL-Flüssigkeit und Serum aus ALI-Mausmodellen wurden erhöhte RAGE-Spiegel nachgewiesen, die unmittelbar mit der Schwere der Verletzung korrelierten. Dasselbe ist auch bei Menschen beobachtet worden: Der RAGE-Plasmaspiegel war bei Patienten mit ALI höher als bei Patienten mit kardiogenem Lungenödem oder bei gesunden Probanden [79].

In einer großen, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie zu Beatmungsstrategien bei ALI waren höhere RAGE-Ausgangswerte mit einem schlechteren klinischen Verlauf assoziiert (einschließlich einer erhöhten Mortalität und einer geringeren Anzahl beatmungsfreier Tage) [82]. Weitere Studien mit ARDS-Patienten haben ergeben, dass löslicher RAGE bei ARDS-Patienten in unabhängiger Weise mit der Sterblichkeit assoziiert ist; außerdem hat die Studie Hinweise darauf gegeben, dass die Signalachse über High Mobility Group Box 1 (HMGB1) und RAGE bei ARDS mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [83].

Angesichts seines hauptsächlichen Vorkommens im Lungenepithel ist der Nutzen von RAGE als Biomarker für ARDS weiter untersucht worden; eine retrospektive Fall-Kontroll-Studie mit 100 Patienten mit schwerer Sepsis und ohne ARDS im Vergleich zu 100 Patienten mit schwerer Sepsis und Anzeichen von ARDS bescheinigte RAGE herausragende diskriminatorische Aussagekraft für die Diagnose von ARDS bei Patienten mit schwerer Sepsis [55]. Die Herkunft von RAGE aus meist alveolären Zellen legt nahe, dass der Grad der AT1-Zellschädigung eine wichtige Determinante des Verlaufs einer ALI beim Menschen ist.

Rekrutierung und Aktivität der Neutrophilen

Die Infiltration des Alveolarraums durch neutrophile Granulozyten und Serum-Neutrophilie wurden schon vor langer Zeit bei ARDS beobachtet. Die Konzentration der Neutrophilen korreliert mit dem Grad der Hypoxämie und der Permeabilität der Lungengefäße, wobei eine ausgeprägte Neutrophilie prädiktiv für eine geringe Überlebensdauer ist [54]. Die Aktivierung und Transmigration von Neutrophilen gilt in der Tat als zentrales Ereignis in der Progression einer ALI bzw. eines ARDS, da sie den Übergang von der exsudativen Phase in die Proliferationsphase markiert. IL-8 ist, wie bereits weiter oben dargelegt, ein wichtiges Chemokin für die Rekrutierung von Neutrophilen (teilweise vermittelt durch CXCR2), und eine Blockade dieser Achse zeigte Schutzwirkung in einem Kaninchenmodell von durch Säureaspiration induzierter Lungenschädigung und in anderen Neutrophilen-abhängigen ALI-Modellen [84,85,86,87].

Bei Sepsis-assoziiertem ARDS ist das von Lymphozyten stammende IL-17 ein starker Botenstoff für die Rekrutierung von Neutrophilen. Die Unterbrechung dieses Signalwegs kann die Lungenschädigung mildern, wie ein Ischämie/Reperfusions-Mausmodell zeigt, bei dem sowohl ein IL-17-Knockout als auch Antikörper gegen IL-17 Schutzwirkung zeigten [88]. Derselbe Effekt wurde in einem LPS-Mausmodell für Lungenschädigung beobachtet; der Einsatz von Antikörpern gegen IL-17 führte zum schnelleren Abklingen der Entzündung [89].

Das Auftreten von ALI/ARDS bei Patienten mit Neutropenie [90] in Verbindung mit der Existenz von sowohl Neutrophilen-abhängigen als auch -unabhängigen ALI-Modellen macht Neutrophile zu einem beitragenden, aber nicht obligatorischen Faktor bei der Entstehung dieses Syndroms. Die Mechanismen, die der Rekrutierung von Neutrophilen zugrunde liegen, würden den Rahmen der vorliegenden Übersichtsarbeit sprengen, sie sind jedoch an anderer Stelle ausführlich beschrieben [26].

Eine Komponente des ARDS ist möglicherweise eine überschießende neutrophile Reaktion auf schädliche Reize. Eine Komponente hiervon könnte wiederum ein vermehrtes Vorliegen sogenannter NETs sein (neutrophil extracellular traps; von Neutrophilen gestellte extrazelluläre Fallen), einer kürzlich erstmals beschriebenen Komponente verschiedener Zelltodmechanismen [91]. Als Reaktion auf eine Infektion oder andere Stimuli schütten die Neutrophilen Proteingranula und Chromatin aus. Diese extrazelluläre Fibrillenmatrix trägt antimikrobielle Proteine einschließlich neutrophiler Elastase und Myeloperoxidase aus Granula, enthält jedoch keine zytoplasmatischen Proteine. Dies ermöglicht die extrazelluläre Abtötung von Mikroben infolge der hohen lokalen Konzentration antimikrobieller Wirkstoffe, unabhängig von den Abläufen der Phagozytose. Die Fibrillenmatrix dient vermutlich auch als physikalische Barriere, die die weitere Ausbreitung von Krankheitserregern verhindert. Der Prozess trägt also dazu bei, Bakterien zu erfassen und abzutöten, er kann allerdings auch Kollateralschäden am Gewebe verstärken. Eine Studie an Neutrophilen- im Vergleich zu Makrophagen-depletierten Mäusen in einem Modell Influenza-induzierter Lungenschädigung ergab, dass vermehrt NETs gebildet wurden und dass Neutrophile aus infizierten Lungen die NET-Bildung induzierten und so die Endothelschädigung verstärkten [92].

Es gibt zahlreiche Mechanismen, die die übermäßige Rekrutierung von Neutrophilen erklären können; diese fällt wahrscheinlich je nach Ätiologie des ARDS unterschiedlich aus. Eine Studie zu viral induzierter Lungenschädigung bei Mäusen diskutiert eine Beteiligung der CXCL10-CXCR3-Achse; das Fehlen einer der Komponenten führte hier zur Abschwächung der Lungenschädigung [93]. Das Prinzip des Neutrophilen-Priming könnte ebenfalls eine Rolle spielen; bei diesem Prozess verstärkt die Exposition gegenüber entzündlichen oder physikalischen Reizen die nachfolgende zelluläre Reaktion. Eine Untersuchung an gesunden Menschen ergab, dass radiomarkierte autologe Neutrophile ohne vorheriges Priming zu < 5% in der Lunge zurückgehalten wurden, während 97% der Neutrophilen mit vorhergehendem Priming bei der ersten Passage zurückgehalten wurden. Das De-Priming, wie es bei gesunden Personen zu beobachten ist (über das Maß der CD62L-Expression), ist bei ARDS-Patienten herabgesetzt, was zu einer erhöhten Anzahl durch Priming sensibilisierter Neutrophiler im systemischen Kreislauf und möglicherweise unverhältnismäßigen neutrophilen Entzündungsreaktionen in der Lunge des ARDS-Patienten führt [94]. Dies kann einerseits auf eine Zielstruktur für zukünftig zu entwickelnde Therapien hindeuten, andererseits illustriert es die Vielfältigkeit des zugrunde liegenden Syndroms; bei einer Lungenschädigung anderer Ätiologie stellt diese Achse möglicherweise keinen hilfreichen Ansatzpunkt dar.

Die Migration von Neutrophilen in die Lunge ist kein ausschließliches Phänomen des frühen ARDS; ein Mausmodell der Lungenschädigung durch LPS ergab 2 Phasen von Chemotaxis-Mustern. Eine frühe Phase war durch hohe CXCL1- und CXCL2-Konzentrationen gekennzeichnet; eine deutlich davon abgesetzte, spätere Phase hingegen zeichnete sich durch einen Anstieg der extrazellulären Adenosintriphosphat (ATP)-Konzentration aus [95]. Dies deutet darauf hin, dass möglicherweise ein Zyklus der Schädigung entsteht, über den man in einigen Fällen den Verlauf der Erkrankung abschwächen könnte.

Von Neutrophilen stammende Sekretvesikel sind ein offensichtlicher Kandidat für einen Teil der entzündlichen Schädigung bei ARDS. Man unterscheidet nach Art der Granula 4 Untergruppen: azurophile (primäre), spezifische (sekundäre), Gelatinase- (tertiäre) und sekretorische Vesikel. Verschiedene Untergruppen degranulieren in bestimmten Stadien der Neutrophilen-Migration, und einem Experiment zufolge, in dem der Überstand von aktivierten Neutrophilen die schädlichen Auswirkungen von Neutrophilen bei neutropenischen Mäusen rückgängig machte, spielen die Proteine aus den Granula wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung von - insbesondere durch Streptococcus pyogenes induzierter - ALI [96].

Eine Komponente dieser Vesikel, die eine herausragende Rolle bei der Pathogenese der Lungenschädigung spielt, ist die neutrophile Elastase; die Konzentration dieser Serinprotease ist in der BAL-Flüssigkeit und dem Plasma von ARDS-Patienten erhöht und korreliert mit der Schwere der Schädigung [97]. Die Inhibition der Elastase war Gegenstand kleiner klinischer Studien [98], die ein gewisses Maß an Beweisen für eine Schutzwirkung erbracht haben. Auch in Mausmodellen der Lungenschädigung induzierte ihre Verabreichung Schäden [99], während ihre Inhibition protektiv wirkte. Ob diese Effekte auf direkte schädliche Auswirkungen auf das Epithel, das Endothel oder die Basalmembran zurückzuführen sind, bleibt noch zu klären.

Andere Komponenten dieser Vesikel sind ebenfalls impliziert worden, insbesondere durch die Erzeugung von ROS; in einem Modell des Influenza-induzierten ARDS bei Myeloperoxidase-defizienten Mäusen zeigte sich eine verringerte entzündliche Schädigung und Leckage anderer in der BAL-Flüssigkeit gefundener Proteine [100]. Andere Untersuchungen an ARDS-Tiermodellen ergaben, dass ROS neutrophilen Ursprungs zusätzlich zu reaktiven Stickstoffspezies eine histologische Lungenschädigung hervorrufen und die Permeabilität erhöhen [101].

Extrazelluläre Matrix

Die Architektur und Funktion der Lunge sind abhängig von der Aufrechterhaltung eines ECM-Gerüsts mit mechanischen Eigenschaften, die die Atmung unterstützen. Die ECM liegt zwischen dem Epithel der Alveolen und dem Endothel der Kapillaren; ihre Dicke variiert mit der Länge der Luft/Blut-Schnittstelle. Am dünnsten ist die Matrix dort, wo die AT1-Zelle durch fusionierte Basalmembranen eng am Endothel anliegt, außerhalb dieser Zone ist sie dicker. Der Bereich der dickeren ECM ist für den Austausch von Flüssigkeiten und gelösten Stoffen verantwortlich und ist somit von kritischer Bedeutung für die Aufrechterhaltung eines gesunden alveolären Milieus. Die ECM enthält auch interstitielles Bindegewebe (mit Kollagen Typ I, Kollagen Typ III, Elastin und Proteoglykanen), was zyklische Volumenveränderungen in den terminalen respiratorischen Einheiten ermöglicht. In jüngerer Vergangenheit ist entdeckt worden, dass die ECM über diese mechanischen Eigenschaften hinaus noch weitere Funktionen hat. Es gibt eine Reihe von Prozessen im Rahmen des Überlebens, der Proliferation und der Migration von Zellen, die durch Zell-Matrix-Interaktionen und Matrixumsatz beeinflusst werden [102].

Eine Komponente der ECM ist die Familie der Matrix-Metalloproteinasen (MMP), die von verschiedenen Stroma-, Epithel- und Entzündungszellen produziert werden und in der Lage sind, alle bekannten Komponenten der ECM sowie Nicht-ECM-Substrate wie Pro-TNF-α, Pro-TGF-β2 und andere Chemokine abzubauen. Dies hat Auswirkungen auf die Regulation von Prozessen des Zellwachstums und -überlebens, der Zellproliferation und -migration [103]. Eine Beteiligung der MMP am ARDS wurde erstmals in den frühen 1990er-Jahren beobachtet; seitdem gab es umfassende weiterführende Untersuchungen zu ihrer Rolle in der Vermittlung der Verletzung der Alveolarepithel-Endothel-Barriere in der akuten, exsudativen und proliferativen Phase des ARDS und auch während der nachfolgenden Reparatur des Lungengewebes.

MMP-9 und MMP-2 scheinen von zentraler Bedeutung für die akuten Phasen des ARDS zu sein; Modelle der Lungenschädigung zeigen erhöhte Konzentrationen in der BAL-Flüssigkeit nach Eintreten der Schädigung [104] (wobei die Studie nicht über Bemühungen zur Standardisierung der Testmethode durch Messung des Gesamtproteingehalts unterschiedlicher Proben berichtete). Zusätzlich untermauert wurde dies durch den Nachweis eines Anstiegs nach Bleomycin-Schädigung bei Ratten [105] sowie in einem Schweinemodell der Lungenschädigung nach kardiopulmonalem Bypass [106]. In Studien am Menschen waren die Ergebnisse weniger eindeutig; eine Studie ergab erhöhte Konzentrationen von MMP-2 und MMP-9, die aber immer noch niedriger waren als bei einer entsprechenden Kohorte von Krankenhauspatienten mit nosokomialer Pneumonie [107]. In der Analyse der ARDS-Gruppe hatten diejenigen mit einer längeren Erkrankungsdauer niedrigere MMP-9-Ausgangswerte, was auf eine Rolle in der Progression oder Persistenz der Entzündung hinweisen könnte. Der dieser Rolle zugrunde liegende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt, wie eine weitere Beobachtung aus der BALTI-Studie zu β₂-Agonisten bei ARDS belegt, die eine Tendenz zur MMP-9-Erhöhung in den ersten 4 Tagen der Erkrankung ergab [108]. Dies könnte ein Hinweis auf eine Rolle bei der Reparatur dieser ECM-Komponente sein. Tiermodelle unterstreichen die Komplexität der Situation, die nach wie vor nur unvollständig erforscht ist. Um nur ein Beispiel herauszugreifen: MMP-9-Knockout-Mäuse, die in einer Vielzahl von Modellen der Lungenschädigung eingesetzt wurden, lieferten widersprüchliche Ergebnisse [109,110], was auf eine Rolle sowohl bei der Verstärkung als auch bei der Abschwächung der Schädigung hindeutet.

Das Targeting der ECM und insbesondere der MMP könnte ein gangbarer Weg für die Entwicklung von ARDS-Therapien sein. Bei einem LPS-Schweinemodell der Lungenschädigung bewirkte eine Vorbehandlung mit COL-3, einem nichtspezifischen MMP-Inhibitor, eine Reduktion der histologischen Schädigung und der Hypoxie im Vergleich zu den Kontrollen [111]. Eine wiederholte Anwendung des Inhibitors war mit erhöhten Überlebensraten assoziiert. Eine Milderung der Schädigung war auch in einem Rattenmodell mit zökaler Ligatur und Punktion nach Vorbehandlung mit COL-3 zu sehen; hier war weniger Lungenflüssigkeit und eine bessere histologische Graduierung der Schädigung zu verzeichnen [112].

Die Rolle der ECM und insbesondere der MMP ist komplex; eine Übersicht über die Rolle dieser Familie beim ARDS [28] kommt zu dem Schluss, dass die Rolle in der Pathogenese möglicherweise durch die Quelle der Sekretion, die Substratverfügbarkeit am Ort der Aktivität und das lokale Verhältnis der aktiven Formen und der etwaigen vorhandenen Inhibitoren mitbestimmt wird. Eine Rolle bei epithelialen Reparaturprozessen, die weiterhin diskutiert wird, bedarf weiterer Untersuchungen; jegliche Beteiligung an der Festlegung des weiteren Verlaufs der Abheilung oder Fibrosierung/Proliferation ist noch ungeklärt.

ACM-Funktion (Abb. 2, Abb. 4)

Clearance der Alveolarflüssigkeit

Das Alveolarepithel ist im physiologischen Zustand ein dichtes Epithelgewebe, das passive Bewegungen gelöster Stoffe einschränkt. Es sind Theorien zur Resorption des alveolären Ödems vorgebracht worden, die besagen, dass die Resorption auf negativem interstitiellem Druck, osmotischen Druckdifferenzen oder einem transpulmonalen Atemwegs-Druckgefälle beruht. Diese Theorien sind jedoch bisher nicht durch Daten gestützt. Einen Fortschritt im Verständnis brachten die Arbeiten mehrerer Forscher, die sowohl in vivo als auch in vitro nachwiesen, dass die Clearance überschüssiger interstitieller Flüssigkeit teils durch pulmonalen Lymphtransport und teils durch Bulk-Abfluss durch die viszerale Pleura in den Pleuraspalt erfolgt [113], angetrieben durch den aktiven Transport von Natrium in den Interstitialraum [114]. Dieser wiederum ist abhängig davon, dass die Na/K-ATPase an der basolateralen Oberfläche der Epithelzelle einen Gradienten erzeugt, der den Einstrom von Natrium durch Natriumkanäle an der apikalen Zelloberfläche erleichtert.

Beim ARDS ist der Abfluss der Lungenödemflüssigkeit beeinträchtigt; eine niedrigere Clearance der Alveolarflüssigkeit (AFC) korreliert hierbei mit einer höheren Mortalität [115]. Die herabgesetzte AFC kann durch eine Vielzahl von Reizen induziert werden, darunter Hypoxämie und auch erhöhter Atemwegsdruck [116], zum Teil indem der Zelltod herbeigeführt wird und Zellverbindungen zerstört werden. Verstärkt wird dies außerdem durch IL-8, TGF-β und IL-1β, die allesamt den Flüssigkeitstransport bremsen, indem sie die Expression der Na/K-ATPase und der ENaC verringern [69,117]. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Sepsis selbst die AFC beeinträchtigt, indem sie die Na/K-ATPase-Pumpe herunterreguliert [118]. Dies könnte zum Teil auf mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen sein. Eine Studie hat gezeigt, dass ein durch Schädigung der Mitochondrien bedingter, niedriger intrazellulärer ATP-Spiegel durch den Einsatz von mesenchymalen Stromazellen medullären Ursprungs behoben werden kann [119], was darauf hindeutet, dass dieser Effekt an der offensichtlichen Schutzwirkung dieses neuartigen Therapieansatzes beteiligt sein könnte.

Die Mechanismen der AFC beim ARDS sind somit komplex und multifaktoriell; Hypoxie, Hyperkapnie, Beatmungsstrategien, Zytokine und Pathogene sind daran beteiligt, was das therapeutische Targeting eines einzelnen Mechanismus erschwert. Der Ansatz der BALTI-Studie, mit einer Erhöhung des cAMP-Levels die AFC-Mechanismen durch Stimulation mit β2-adrenergen Agonisten zu beschleunigen, war leider nicht erfolgreich [12].

Integritätsverlust der ACM

Ein wesentliches Hindernis für die Normalisierung der AFC-Mechanismen ist der Funktions- und Integritätsverlust der ACM. Dieser erklärt sich zum Großteil durch den Tod von Typ-I- und Typ-II-Zellen des Alveolarepithels [120] sowie von Endothelzellen. Das ARDS ist beim Menschen mit einem vermehrten Absterben von Zellen assoziiert, während in Nagetiermodellen der Lungenschädigung Apoptosehemmer eine Verlängerung des Überlebens bewirkten [121]. Sowohl intrinsische als auch extrinsische Apoptosewege sind hiermit in Verbindung gebracht worden, z.B. in Form einer Fas/FasL-Verstärkung bei ARDS-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen, aber auch die Induktion der Apoptose durch beatmungsinduzierte mechanische Belastung, Hypoxie, oxidativen Stress und induzierbares, NO-Synthase-generiertes NO [122]. Die Neutrophilen-vermittelte Inflammation ist wahrscheinlich eine Schlüsselkomponente dieses vermehrten Zellsterbens, durch die Auswirkungen NADPH-Oxidase-1-generierter ROS und vermittelt durch den STAT3-Signalweg (signal transducer and activator of transcription 3) [123]. Der Tod von Epithelzellen lässt sich durch Anwendung von Survivin manipulieren, einem Inhibitor der Apoptose. Eine Studie, in der ein Mausmodell der Lungenschädigung mit der In-vitro-Kultur von menschlichen Alveolarepithelzellen kombiniert wurde, zeigte eine Schutzwirkung durch Reduktion der Apoptose-assoziierten Moleküle [124].

Somit ist ein besseres Verständnis der Mechanismen dieses Zelltods und der Regeneration des geschädigten Epithels von zentraler Bedeutung für die Erarbeitung wirksamer Therapien.

Mikrovaskuläre Permeabilität

Wie bereits dargelegt spielt die herabgesetzte AFC eine Rolle bei der Pathogenese des ARDS. Hinzu kommt, dass ein Anstieg der mikrovaskulären Permeabilität ein Hauptmerkmal akuter Entzündungen im Allgemeinen und des ARDS im Besonderen darstellt. Dies führt zu erhöhten Konzentrationen von Leukozyten, Erythrozyten und inflammatorischen Zytokinen [125]. Dem liegt eine Vielzahl von Mechanismen sowohl auf endothelialer als auch auf epithelialer Ebene zugrunde.

Die Zerstörung von Cadherin-Bindungen im Gefäßendothel destabilisiert die endotheliale Barrierefunktion; hierfür können verschiedene der bereits erwähnten Mediatoren ursächlich sein, z.B. VEGF und Leukozyten-Signale, und damit zum alveolären Ödem beitragen [126]. Die Stabilisierung dieser Zellbindungen ist als mögliches therapeutisches Ziel untersucht worden, mit Sphingosin-1-phosphat als einem möglichen Ansatzpunkt [127]. Auch extrazelluläres ATP und thrombozytäre Nukleotide können die Endothelpermeabilität erhöhen [128]. Die mit einer Mitochondrien-Schädigung assoziierten molekularen Muster, die bei einer Verletzung oder einem Schock im Blut auftreten und die Neutrophilen aktivieren, erhöhen nachweislich auch die Endothelpermeabilität, sowohl über Neutrophilen-abhängige als auch über davon unabhängige Wege [129]. Der von den Neutrophilen ausgehende Beitrag zur Beeinträchtigung der Barrierefunktion wird durch eine Studie gestützt, in der kultivierte Endothelzellen nach Exposition gegenüber aufgereinigten Neutrophilen von ARDS-Patienten eine höhere Permeabilität zeigten als nach Kontakt mit Neutrophilen von gesunden Kontrollpersonen [128].

Mechanische Dehnung

ARDS führt nahezu durchgängig zu Beatmungspflicht. Die ARDSnet-Studien haben zwar dramatische Veränderungen bei den Beatmungsstrategien herbeigeführt, doch aufgrund der Heterogenität der Beatmung bei den einzelnen Patienten mit unvollkommener Compliance und wegen der mit ARDS verbundenen pulmonalen Entzündungsprozesse besteht weiterhin das Risiko, durch die Beatmung die Schädigung noch zu verstärken.

Man hat herausgefunden, dass die zyklische Dehnung der Alveolarepithelzellen die Genexpressionsmuster verändert [130] und die Antwort auf Entzündungsmediatoren moduliert. Für die mechanische Beatmung selbst ist nachgewiesen, dass sie die Ausschüttung von Entzündungsmediatoren aus Epithelzellen induziert und die Epithel-Mesenchym-Transition fördert [131,132].

Dieses Zusammenspiel iatrogen induzierter Veränderungen der epithelialen Expressionsmuster zusätzlich zu den ohnehin komplexen Pathogeneseprozessen des ARDS macht es umso schwieriger, Ansatzpunkte für Therapien zu identifizieren. Es unterstreicht zugleich, wie wichtig die anhaltenden Bemühungen um die weitere Optimierung der Beatmungsstrategie zum Beispiel durch Beatmung in Bauchlage und extrakorporale Membranoxygenierung sind, um die Patientenversorgung bei ARDS zu verbessern.

Reparaturmechanismen

Die Wiederherstellung der normalen Lungenfunktion ist ein kompliziertes und noch nicht vollständig verstandenes Phänomen. Voraussetzungen dafür sind der Abbau des eiweißreichen alveolären Ödems, die Clearance von Neutrophilen und Zelltrümmern sowie die Reparatur der ACM-Barriere (Abb. 5). Die Mechanismen, die dem zugrunde liegen, sind weitgehend unerforscht, und es gestaltet sich schwierig, geeignete und aussagekräftige Modelle für diese Phase des ARDS zu entwickeln [133].

Ein Bereich, der derzeit große Aufmerksamkeit erfährt, ist die Rolle von Vorläuferzellen in diesem Prozess. Bisher galt das Paradigma, dass AT2-Zellen der Ursprung neuer AT1-Zellen sind; nun gibt es jedoch Hinweise darauf, dass eine separate Zellpopulation mit unterschiedlichen Zelloberflächenmarkern und ohne Expression von Surfactant-Protein C möglicherweise pluripotent ist und entweder zu AT1- oder zu AT2-Zellen ausdifferenzieren kann [134]. In weiterführenden Untersuchungen wurde daraufhin das therapeutische Potenzial von Stammzelltherapien bei ARDS untersucht und rasch in das Stadium der klinischen Prüfung überführt [135,136]. Dieses Feld würde jedoch den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen.

Bedeutung für den Patientennutzen

Wir haben hier verschiedene Entwicklungen beim mechanistischen Verständnis des ARDS dargestellt. Konkrete Entwicklungen sind aus diesen Untersuchungen bisher erst in begrenztem Maße hervorgegangen; Tabelle 1 zeigt, dass die klinischen Studien zu neuen Wirkstoffen mehrheitlich negativ verliefen und teilweise sogar eine erhöhte Mortalität verzeichneten. Dies unterstreicht noch einmal, dass ARDS ein komplexer, multifaktorieller Prozess ist. Keines der vorstehend beschriebenen Moleküle übt seine Wirkung isoliert aus, und dies macht es so schwer, eine zielgerichtete Therapie zu entwickeln.

Dennoch werden in mehreren laufenden Studien sowohl bereits zuvor betrachtete als auch neuartige Behandlungsansätze untersucht, um ihre Rolle im Management des ARDS zu klären. Sie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Der Weg bis zu einem Patientennutzen auf diesem Feld ist in jedem Fall noch lang und schwierig, und die Forschungsstrategie könnte von einer Fokussierung auf das Gleichgewicht und die Wechselbeziehungen zwischen diesen Molekülen profitieren. Es ist wahrscheinlich, dass in diesem Gleichgewicht der verschiedenen Kräfte der Schlüssel sowohl zum überschießenden Entzündungsgeschehen beim ARDS als auch zur Heterogenität bei der Gewebereparatur und Abheilung der Lungenschädigung liegt.

Der Kenntnisstand in Bezug auf die Pathomechanismen des ARDS hat sich in den letzten 5 bis 10 Jahren rapide erweitert, und dadurch zeichnen sich Bereiche ab, in denen weitere Forschung erforderlich ist und mögliche therapeutische Ziele liegen. Es wird zunehmend deutlich, dass die Komplexität dieses Syndroms eine Vielzahl verschiedener Mechanismen widerspiegelt, und wahrscheinlich wird eine phänotypische Charakterisierung verschiedener Untergruppen von Patienten nötig sein, um potenzielle künftige Therapien zielgenau ausrichten zu können.

Derzeit laufen zwar einige klinische Studien, doch bisher ist weiterhin keine krankheitsmodifizierende Behandlungsoption verfügbar, und supportive Maßnahmen in Verbindung mit einer angemessenen Beatmungsstrategie sind weiterhin die tragende Säule der Patientenversorgung beim ARDS.

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.