In einem bemerkenswert kurzen Zeitraum hat sich die pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) von einer Krankheit unbekannter Pathogenese ohne wirksame Therapie zu einem pathologischen Zustand entwickelt, dessen zelluläre und molekulare Grundlagen immer besser bekannt sind und für den mittlerweile drei Therapieklassen zur Verfügung stehen. Dennoch bleibt die PAH unheilbar und ist oft refraktär gegenüber medikamentöser Therapie, was die Notwendigkeit weiterer Forschung unterstreicht. In diesem Bei- trag werden einige der meistbeachteten Forschungsansätze zur Pathogenese, Diagnose und Überwachung sowie neue Therapieansätze vorgestellt, die hoffentlich künftig Einzug in die klinische Praxis halten.

Die bemerkenswerten Fortschritte, die in der Erforschung der Pathogenese der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) in den letzten beiden Jahrzehnten erzielt worden sind, haben auch zur Entwicklung gezielter Therapieansätze zur Behandlung dieser Krankheit geführt. Doch ungeachtet dieser Erfolge wird die Diagnose oft erst spät im Krankheitsverlauf gestellt, viele Patienten sprechen nicht vollständig auf die Therapie an, und die Überlebensraten sind weiterhin niedrig. Dementsprechend müssen neue Diagnose- und Behandlungsstrategien für PAH entwickelt werden, um Patienten in frühen Krankheitsstadien zu identifizieren, um die derzeit verfügbaren Therapien zu optimieren und von der Identifizierung neuer pathogener Reaktionswege zu profitieren. Dieser Artikel gibt einen Ausblick auf die Zukunft dieses Gebiets, basierend auf den vielversprechenden aktuellen Entwicklungen beim Management der PAH.

Die Identifizierung von Mutationen im BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2) in den meisten Fällen familiärer PAH war ein großer Fortschritt bei der Aufklärung der pathogenen Sequenz bei PAH [1,2]. Allerdings tritt bei weniger als 20% aller Träger einer BMPR2-Mutation auch eine familiäre PAH auf, während bei den meisten Menschen mit PAH keine identifizierbare Mutation vorliegt [3]; dementsprechend ist es wahrscheinlich, dass andere Faktoren, darunter sowohl genetische als auch externe Stimuli (‘second hit‘) nötig sind, um die Sequenz zu initiieren, die zur Gefäßschädigung und zur pulmonalen Hypertonie führt. Sowohl die Rolle dieser anderen Faktoren bei der Initiierung der Gefäßschädigung als auch die Mechanismen, über die ihre Verknüpfung mit genetischen Anomalien erfolgt, sind noch ungeklärt [4].

Verschiedene zelluläre Anomalien sind bereits beschrieben worden, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Progression der PAH spielen könnten [5,6,7,8,9]. Hierzu zählen Veränderungen des Zellstoffwechsels, Störungen der Synthese von Stickstoffmonoxid, Prostacyclin und Endothelin, Funktionsstörungen der Kaliumkanäle und Wachstumsfaktor-Rezeptoren, veränderte Serotonintransporter-Regulierung, erhöhter oxidativer Stress und verstärkte Matrixproduktion. Der Stellenwert des jeweiligen Prozesses ist jedoch nicht bekannt, und auch die Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Pfaden gilt es noch zu erforschen. Zusätzlich sind die Zwischenschritte bei der Transduktion von Signalen im Zusammenhang mit BMPR2 unbekannt; die Erforschung dieser Signalwege wird ein umfassenderes Verständnis davon ermöglichen, wie gestörte BMPR2-Signale (ob erblich bedingt oder erworben) zur hypertonen Erkrankung der Lungengefäße führen [10,11,12].

Vor weniger als einem Jahrzehnt fußten die Behandlungsansätze bei PAH noch auf einem sehr begrenzten Verständnis der Pathogenese, waren weitgehend empirisch begründet und in der Regel unwirksam. Seitdem sind große Fortschritte in der PAH-Therapie erzielt worden; in einer Reihe gut aufgebauter und durchgeführter klinischer Studien wurde die anhaltende Wirksamkeit verschiedener Therapien nachgewiesen, die bei verschiedenen PAH-spezifischen Anomalien ansetzen [13,14,15,16]. Zugleich sind die Behandlungen im Hinblick auf die Art der Anwendung einfacher geworden - an Stelle der kontinuierlichen intravenösen Gabe sind orale Einnahme und Inhalation getreten. Zukünftige Studien zu neu identifizierten Veränderungen in der Funktion von Endothel- und glatten Muskelzellen könnten neuartige Therapien hervorbringen. Auf einige der vielversprechendsten Zielstrukturen wird nachstehend eingegangen.

Serotoninrezeptor- und -transporterfunktion

Serotonin (5-Hydroxytryptamin (5-HT)) als starker Vasokonstriktor und Mitogen der glatten Muskulatur steht schon lange im Verdacht, eine Rolle in der Pathogenese der PAH zu spielen [17]. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass, dass der 5-HT2B-Rezeptor bei PAH hochreguliert sein kann, was bedeuten würde, dass es eine neue therapeutische Zielstruktur gibt, für die Antagonisten bereits verfügbar sind. Andere Arbeiten haben ergeben, dass der Serotonintransporter, ein Molekül, das den Transmembrantransport von Serotonin in die Zelle vermittelt, bei PAH hochreguliert ist [9]. Interessanterweise stimulieren die Fenfluramin-Anorexigene, die bekanntermaßen das Erkrankungsrisiko für PAH erhöhen, eine Hochregulation des Serotonintransporters in vitro und fördern den pathogenenen Mechanismus bei der PAH in diesem System. Eventuell wäre es in diesem Zusammenhang sinnvoll, Medikamente, die den Serotonintransporter herunterregulieren, wie z. B. selek- tive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, als künftige Behandlungsmöglichkeiten zu untersuchen.

Vasoaktives intestinales Polypeptid

Das vasoaktive intestinale Polypeptid (VIP) ist eine Substanz, die von Zellen verschiedener Organe erzeugt wird und eine antiproliferative Wirkung auf Zellen ausübt. Zugleich ist VIP ein Neuropeptid mit stark gefäßerweiternden Eigenschaften. VIP-Mangel ist im Lungengewebe von Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) beschrieben worden. In einer vorläufig untersuchten Fallserie zeigten 8 Patienten mit IPAH, die mit inhalativem VIP in Tagesdosen von 200 µg in vier einzelnen Inhalationen behandelt wurden, eine deutliche klinische und hämodynamische Verbesserung [18]. Eine kürzlich durchgeführte doppelblinde Studie zu inhalativem VIP fiel allerdings negativ aus. Die Gründe für diese widersprüchlichen Ergebnisse sind unklar, könnten jedoch mit der Dosierung oder Verabreichung zusammenhängen.

Rho-Kinase-Inhibitoren

Die Rho-Kinase ist Bestandteil einer Familie von Enzymen, die an Prozessen des Zellwachstums und insbesondere des glatten Muskeltonus beteiligt sind. Studien an Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie deuten darauf hin, dass Fasudil, ein Inhibitor der Rho-Kinase, den hämodynamischen und pathologischen Schweregrad pulmonaler Gefäßschädigung mildern könnte, und liefern die Begründung für die klinische Entwicklung dieses Wirkstoffs bei PAH [19,20].

Hemmung der Wachstumsfaktorsynthese und Förderung der Apoptose

PAH ist pathologisch gekennzeichnet durch unkontrollierte Angiogenese und beeinträchtigte Apoptose - Prozesse, die an eine maligne Transformation erinnern. Hierfür spricht, dass in den plexiformen Läsionen der IPAH monoklonale Expansion nachgewiesen worden ist. Zudem sind in Zellen von IPAH-Patienten einzigartige zelluläre Stoffwechselanomalien gefunden worden, die zu Resistenz gegenüber Apoptosesignalen führen [21]. Kürzlich veröffentlichte Berichte, denen zufolge Imatinib - ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der für die Behandlung maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems zugelassen ist - in einem Tiermodell zur pulmonalen Hypertonie [22] zu einer Besserung führte sowie bei einer Handvoll PAH-Patienten erfolgreich eingesetzt wurde, die gegenüber anderen Therapien refraktären waren [23,] deuten darauf hin, dass dieser neuartige Ansatz bei PAH von Nutzen sein könnte. Hierzu werden derzeit groß angelegte klinische Studien durchgeführt.

Adrenomedullin ist ein Peptid, das Vasodilatation und Proliferationshemmung der glatten Muskelzellen der Lungengefäße bewirkt [24,25]. Sowohl intravenös als auch inhalativ angewendet senkt Adrenomedullins den Lungengefäßwiderstand bei Patienten mit IPAH [26,27]. Langzeitdaten liegen zwar nicht vor, jedoch hat der Wirkstoff das Potenzial, eine vielversprechende Therapieoption bei PAH zu werden [25].

Zellbasierte Therapie

Mehrere neue Veröffentlichungen belegen, dass Infusionen mit endothelialen Vorläuferzellen im Tiermodell zur pulmonalen Hypertonie die Gefäßschädigung mildern, insbesondere, wenn diese Zellen mit Stickoxid-Synthase transfiziert sind, dem Enzym, das für die Erzeugung von Stickoxid aus der Vorstufe L-Arginin verantwortlich ist [28]. Während zellbasierte Therapien insbesondere bei kardiovaskulären Erkrankungen sich in klinischen Studien noch bewähren müssen, laufen bereits Pilotstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit von Progenitorzellinfusionen bei Patienten mit schweren, gegen andere medikamentösen Therapien refraktärer PAH [29].

Verschiedene Arzneimittel, die derzeit zur Behandlung anderer Krankheiten auf dem Markt sind, könnten auch bei PAH von Nutzen sein. Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren (Statine) z.B. zeitigen pleiotrope Effekte, die Vermutungen zufolge für eine Komponente ihres Nutzens in arteriosklerotischen Erkrankungen verantwortlich sind [30]. Diese Wirkstoffe mildern die pulmonale Arteriopathie, die durch Verabreichung von Monocrotalin bei Versuchstieren induziert wurde [31,32]. Formelle klinische Studien zu Statinen wären daher möglicherweise angebracht. In ähnlicher Weise könnten bereits verfügbare Thrombozytenaggregationshemmer (z. B. Acetylsalicylsäure) und neuere Antithrombotika eine Rolle in der PAH-Therapie spielen, angesichts der positiven Auswirkungen (und inhärenten Risiken) der Antikoagulation mit Warfarin bei IPAH.

Wie auch bei anderen Erkrankungen mit komplexer Pathogenese ist es unwahrscheinlich, dass es eine einzige Zielstruktur gibt, bei der man ansetzen kann, um durchgängigen Erfolg zu gewährleisten. Die Entwicklung verschiedener Therapien, die bei spezifischen Signalwegen ansetzen, eröffnet die Möglichkeit zur Erprobung von Kombinationstherapien bei PAH. Unkontrollierte kleine Studien haben Hinweise darauf erbracht, dass die zusätzliche Anwendung von Bosentan bei Versagen einer oralen oder inhalativen Prostanoid-Therapie mit Beraprost oder Iloprost zu einer verbesserten Belastungskapazität führt. In ähnlicher Weise bewirkte die zusätzliche Gabe von Sildenafil zum inhalativem Iloprost die Potenzierung der klinischen Wirkungen. In randomisierten klinischen Studien wurde kürzlich gezeigt, dass die Gabe von inhalativem Iloprost zusätzlich zu einer Basistherapie mit Bosentan [33] oder von oralem Sildenafil zusätzlich zur intravenösen Basistherapie mit Epoprostenol eine weitere Verbesserung der Hämodynamik, der Belastungskapazität und der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung bewirkte [34]. Die Rolle der initialen Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit nachfolgender Eskalation auf eine Kombinationstherapie wird derzeit in einer multizentrischen Studie untersucht.

Noch offen sind unter anderem folgende Fragen zur Kombinationstherapie bei PAH:

• Welche Kombinationen sind am wirkungsvollsten; welche bzw. wie viele Pfade sollten dementsprechend für die Therapie in Erwägung gezogen werden?

• Wann ist der optimale Zeitpunkt für die Einleitung einer Kombinationstherapie? Sollte eine Kombinationstherapie schon früh im Krankheitsverlauf begonnen werden, um das Ansprechen zu maximieren, oder sollte sie nur erwogen werden, wenn mit einer Monotherapie nicht das gewünschte klinische Ansprechen erreicht wird?

• Welche Kriterien eignen sich zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie?

Mit der Entwicklung neuer Therapieoptionen bei PAH kam die Frage auf, wie die Wirksamkeit der Langzeittherapie am besten zu beurteilen und zu überwachen ist. Da die Meinung vorherrscht, dass randomisierte, placebokontrollierte Studien mit dem Überleben als Endpunkt bei PAH unethisch seien, sind alternative Strategien erforderlich, um die jeweiligen Auswirkungen der verfügbaren Therapien zu messen und zu vergleichen. Ebenso sind nichtinvasive Marker für den Schweregrad der Erkrankung (Biomarker, bildgebende Untersuchungen oder physiologische Tests) vonnöten, die allgemein anwendbar sind, um den klinischen Verlauf zuverlässig zu überwachen. Studien zur Bewertung dieser Ergebnisgrößen allein oder in Kombination werden den Ärzten eine strukturierte Entscheidungsfindung in Bezug auf das Timing und die Auswahl der Therapien ermöglichen. Darüber hinaus muss verstärkt der Zustand der rechtsventrikulären Funktion bei PAH fokussiert werden, da dies wohl die allerwichtigste Determinante für den Verlauf ist [35]. MRT-Scans können in dieser Hinsicht besonders hilfreich sein, da sie sequenziell über den Behandlungsverlauf hinweg eine sowohl strukturelle als auch funktionelle Darstellung des rechten Ventrikels liefern [36]. Außerdem könnte sich die MRT zur nichtinvasiven Beurteilung der Lungengefäße als hilfreich erweisen, beispielsweise zur Bestimmung der Operierbarkeit von Patienten mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie.

Obwohl in den letzten zehn Jahren große Fortschritte beim Verständnis der Krankheitsmechanismen und bei der Behandlung der PAH erzielt worden sind, bestehen weiterhin erhebliche Wissenslücken. Ärzte und Wissenschaftler verschiedener Fachrichtungen und Kompetenzbereiche zusammenzubringen, denen das Interesse an der PAH gemein ist, bietet die Möglichkeit zum Auf- und Ausbau von Kooperationen, die diese Wissenslücken in Zukunft weiter füllen werden.

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