Belastungstests bei pulmonal-arterieller Hypertonie: Übersetzung aus Prog Respir Res. Basel, Karger, 2012, vol 41, pp 37-47 (DOI:10.1159/000334389) Free

Kennzeichnend für pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist der progressiv zunehmende Gefäßwiderstand der Pulmonalarterien, der letztlich zur Rechtsherzinsuffizienz führt [1]. Die wichtigsten Manifestationen dieses Umbaus der Lungengefäße sowie der darauf folgenden Beeinträchtigung der Herzfunktion sind Dyspnoe, Belastungsintoleranz und verminderte Lebensqualität. Daher ist die objektive Messung der Belastungskapazität eine sinnvolle und relevante Maßnahme zur Beurteilung von PAH-Patienten, da sie eine Orientierung bezüglich der Schwere und des Verlaufs der Erkrankung sowie des Ansprechens auf die Therapie ermöglicht. Im Laufe der Jahre nahm die Messung der Belastungskapazität daher eine zentrale Rolle in der Patientenevaluation sowohl in klinischen Studien als auch in PAH-Kliniken ein. Während es für die praktische Durchführung von Belastungstests eigene Leitlinien gibt [2,3,4,5], wird in dieser Arbeit auf die Physiopathologie der körperlichen Belastung und die klinische Relevanz von Belastungstests bei PAH eingegangen.

Das Schlagvolumen steigt bei körperlicher Belastung in aufrechter Haltung aufgrund erhöhter kardialer Inotropie und vermehrtem venösen Rückfluss initial um 20-50% und erreicht ein Plateau oberhalb einer Belastungsrate von rund 50% der maximalen Sauerstoffaufnahme (V. O_peak) [6]. Die Herzfrequenz nimmt bei inkrementeller Belastung linear zu, während der vagale Tonus abnimmt. Verstärkte O₂-Extraktion trägt ebenfalls zum Anstieg der VO₂ unter Belastung bei. Die erhöhte Auswurfleistung des Herzens führt zur Erweiterung und Rekrutierung der Lungengefäße. Dadurch steigt bei jungen Probanden der pulmonale Blutdruck nur minimal an, trotz deutlicher Zunahme des pulmonalen Blutflusses (Abb. 1) [7]. Auch bei älteren Personen hängt die belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie vorwiegend mit erhöhtem enddiastolischen Blutdruck im linken Herzen zusammen [7], was darauf hindeutet, dass die Adaptationsfähigkeit der Lungengefäße unter Belastung auch im höheren Alter erhalten bleibt.

Die veränderten und umgebauten Lungengefäße büßen an Rekrutierungs- und Erweiterungsfähigkeit ein, was zu überproportionalem Anstieg des Lungenarteriendrucks unter Belastung führt (Abb. 1) [8]. Die Einschränkung der Belastungsfähigkeit bei PAH wird üblicherweise dadurch erklärt, dass der überlastete rechte Ventrikel nicht mehr in der Lage ist, die Lunge ausreichend zu durchbluten und die systemische O₂-Versorgung an den O₂-Bedarf anzupassen. Tatsächlich ist der rechte Ventrikel vom Aufbau her nicht gut geeignet, auf eine erhöhte Nachlast zu reagieren. Infolgedessen zeigen PAH-Patienten ein niedriges Schlagvolumen, das unter Belastung nicht zunimmt [9], sodass der Anstieg der Auswurfleistung primär durch Erhöhung der Herzfrequenz erreicht wird [10]. Jedoch ist PAH auch dadurch gekennzeichnet, dass die Herzfrequenz nicht auf den zu erwartenden Höchstwert gesteigert werden kann, sodass die maximale Auswurfleistung unter Belastung zugleich durch das niedrige Schlagvolumen und die veränderte chronotrope Reaktion begrenzt wird [8,9,10].

Wie bei anderen chronischen Erkrankungen ist auch bei PAH die Belastungsintoleranz wahrscheinlich multifaktoriell bedingt. Neben einer Erhöhung der Auswurfleistung macht körperliche Belastung auch eine globale und integrierte Reaktion vieler weiterer Systeme erforderlich, darunter die peripheren Gefäße zur Erhöhung der Durchblutung der Muskeln, das Atmungssystem zur O₂-Aufnahme und zum CO₂-Abtransport, Blut zum Transport und zur Versorgung mit O₂ sowie Muskeln zur Energieerzeugung und externen Arbeitsleistung (Abb. 2). Zahlreiche Beobachtungen deuten darauf hin, dass die eingeschränkte Belastbarkeit bei PAH nicht nur auf die hämodynamische Beeinträchtigung des Lungenkreislaufs zurückzuführen ist [11]. Vielmehr ist PAH auch durch einen verstärkten physiologischen pulmonalen Shunt gekennzeichnet [12], der in Verbindung mit verminderter gemischt-venöser O₂-Sättigung zu Hypoxämie beiträgt. Da jedoch die Affinität von Hämoglobin für O₂ progressiv zunimmt, je mehr der PO₂ abnimmt, ist es wahrscheinlich, dass bei PAH-Patienten ein unterer Grenzwert des venösen O₂-Gehalts unter maximaler Belastung gemessen wird, der mit dem von gesunden Probanden vergleichbar ist. Bei begrenzter maximaler Herzauswurfleistung trägt daher ein verringerter arterieller O₂-Gehalt durch Begrenzung der peripheren O₂-Extraktionskapazität tendenziell zur Belastungsintoleranz bei [13]. Erhöhte Totraumventilation [12] und Hyperventilation [14] erhöhen den respiratorischen Bedarf sowohl in Ruhe als auch unter Belastung erheblich. Mechanismen, die bei PAH zur Hyperventilation führen, sind zwar noch weitgehend ungeklärt, mögliche Ansätze sind jedoch die verstärkte Aktivierung von Ergorezeptoren und Metaborezeptoren in der Skelettmuskulatur und dadurch Aktivierung des sympathischen Nervensystems [15], erhöhte Chemosensitivität [16,17,18] sowie verstärkter zentraler Atemantrieb [19,20].

Bei anderen chronischen Herz-und Lungenerkrankungen wird auch den Funktionsstörungen der Skelettmuskulatur große Aufmerksamkeit gewidmet. Kürzlich wurde auch bei PAH über Anomalien der Skelettmuskulatur berichtet [21,22], darunter ein verminderter Anteil an Muskelfasern vom Typ 1, eine erhöhte Ratio glykolytischer Enzyme und herabgesetzte Muskelkraft sowie Kapillarkräfte. Ob diese Anomalien zusätzlich zur eingeschränkten Durchblutung der Muskeln zur niedrigen anaeroben Schwelle und eingeschränkten Belastungskapazität beitragen, ist noch ungeklärt. Jedoch sind diese Anomalien bei PAH durch körperliches Training partiell reversibel [23,24]. Rehabilitation erhöht auch die Belastungskapazität, wenn keine signifikanten pulmonalen hämodynamischen Veränderungen vorliegen [25], was dafür spricht, dass Anomalien der Skelettmuskulatur tatsächlich die Belastungskapazität der Patienten beeinflussen. Ebenso ist in neueren Studien die Abnahme der Atemmuskelkraft von PAH-Patienten dokumentiert [19,20]. Während der maximale Inspirationsdruck bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz eine wichtige Determinante für die V. O_2peak sein kann [26], ist noch unklar, ob verminderte Kraft der Atemmuskulatur die Belastungskapazität bei PAH auf unabhängige Weise beeinflusst.

Bei Patienten mit begrenzter kardialer Reserve ist es plausibel anzunehmen, dass die aerobe Belastungskapazität repräsentativ für die maximale unter Belastung erreichbare Auswurfleistung ist. Andere Aspekte der mangelhaften kardiopulmonalen Adaptation bei Belastung (wie oben beschrieben) werden sich auch als charakteristische Auffälligkeiten im inkrementellen kardiopulmonalen Belastungstest (CPET) zeigen (Tab. 1, Abb. 3) [11,27,28]. Es kann auch der Verdacht auf belastungsinduzierten Rechts-Links-Shunt durch ein offenes Foramen ovale erhoben werden, wenn unter Belastung plötzliche Hyperventilation (abrupt einsetzende, lang anhaltende Steigerung des endtidalen O₂ und des respiratorischen Quotienten bei gleichzeitiger Abnahme des endtidalen CO₂), in der Regel begleitet von einer Abnahme der peripheren O₂-Sättigung (SpO₂), beobachtet wird [29].

Die Sicherheit des CPET bei ausgewählten, geeigneten PAH-Patienten ist bestätigt worden [11,12,28,29,30,31,32,33,34]. Jedoch haben anfängliche Bedenken gegen Belastungstests bei PAH sowie die Unfähigkeit eines erheblichen Anteils der Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, den CPET zu absolvieren [31,35] dazu geführt, dass viele Experten submaximale Belastungstests im selbstgewählten Tempo zur Beurteilung der funktionellen Belastbarkeit bei PAH wie auch bei anderen mit Kraftverlust verbundenen Krankheiten empfehlen [2]. Der 6-Minuten-Gehtest (6MGT) wird bei PAH häufig verwendet; er hat den Vorteil, dass er einfach, leicht durchzuführen, reproduzierbar und potenziell besser verträglich ist als der CPET [2]. Im Gegensatz zum CPET geben Gehtests keinen Aufschluss über den physiologischen Mechanismus der Leistungseinschränkung. Dennoch haben physiologische Messungen mit tragbaren Geräten gezeigt, dass im Vergleich zu gesunden Probanden das Niveau der aeroben Kapazität, das bei einem 6MGT erreicht wird, bei PAH mit dem inkrementellen CPET vergleichbar ist [36], wie zuvor schon für mittel- bis hochgradige chronisch-ob-struktive Lungenerkrankung berichtet wurde [37]. Darüber hinaus korreliert die 6-Minuten-Gehstrecke mit der jeweiligen V. O_2peak [31,34,36], wobei dieser Zusammenhang individuell variabel ist, was auf Unterschiede in der mechanischen Effizienz zurückzuführen ist [31,38]. Während V. O_2- und O₂-Puls während des 6MGT ähnlich oder geringfügig erhöht zu sein scheinen, ist der CPET mit Erhöhungen der VCO₂, des Atemminutenvolumens, des respiratorischen Quotienten und der maximalen Herzfrequenz assoziiert [36]. Dies deckt sich mit früheren Berichten über ein verzögertes Einsetzen und geringere Ausprägung von Laktatazidose unter identischem Belastungsniveau beim Gehen im Vergleich zum Radfahren bei anderen chronischen Herz- und Lungenerkrankungen. Die SpO₂ am Ende der Belastung ist beim 6MGT ebenfalls niedriger [36], wobei die Mechanismen, die zu einer Besserung der belastungsinduzierten Hypoxämie während des 6MGT führen, noch nicht vollständig geklärt sind. Die Ventilation unter Belastung (VE/V. CO₂-Verhältnis) an der anaeroben Schwelle schließlich schien bei beiden Belastungsarten vergleichbar zu sein [36]. Die Kinetik von aerobem und metabolischem Stress hingegen unterschied sich beim 6MGT signifikant; hier wurde nach 2-3 min Gehen ein Plateau erreicht [36]. Dieser Steady-State ist repräsentativ für die im Wesentlichen konstante Schrittgeschwindigkeit während des gesamten 6MGT [36]. Passend dazu belegen frühere Studien, dass Patienten ihre Gehgeschwindigkeit so ausrichten, dass sie ihre kritische Gehleistung erreichen, definiert als maximale aufrechterhaltbare Gehgeschwindigkeit [39]. Die 6-Minuten-Gehstrecke ist somit ein Marker für die aerobe Leistung, die ein Patient dauerhaft erbringen kann, was auch den hohen prognostischen Wert dieses Parameters bei vielen chronischen Erkrankungen erklärt.

Die physiologische Reaktion beim inkrementellen Shuttle-Gehtest [4] hat viele Gemeinsamkeiten mit dem 6MGT und CPET; die Kinetik der kardio-respiratorischen Reaktion ist ähnlich wie beim CPET, während das Atemminutenvolumen, der respiratorische Quotient und die SpO₂ am Ende der Belastung mit dem 6MGT vergleichbar sind [4,40]. Weitere Belastungstests wie der Ausdauer-Shuttle-Gehtest [5], das Naughton-Balke-Protokoll auf dem Laufband [41] oder der 6MGT auf dem Laufband [42] werden bisher nur selten bei PAH eingesetzt.

Der Hauptgrund, aus dem Belastungstests bei chronischen Erkrankungen durchgeführt werden, liegt darin, dass die Belastungstoleranz nicht anhand von physiologischen Parametern im Ruhezustand vorhergesagt werden kann und dass kleinere Anomalien im Herz- und Atmungssystem unter hoher körperlicher Belastung eher entdeckt werden als in Ruhe. Der Zusammenhang zwischen Belastungskapazität und Überleben bei PAH wurde erstmals in einer NIH-Kohortenstudie dokumentiert, der zufolge die NYHA-Funktionsklasse hochgradig prädiktiv für die Mortalität war [43]. Wie im vorhergehenden Abschnitt beschrieben stellt die Belastungskapazität einen objektiven Marker für alle integrativen Mechanismen des O₂-Transports und -Verbrauchs dar, einschließlich der maximalen Auswurfleistung. Insofern ist die Relevanz von Belastungstests bei PAH unstrittig, die heute genutzt werden, um die Schwere der Erkrankung, die Prognose und das Therapieansprechen zu beurteilen.

Zahlreiche Studien belegen die hervorragenden diskriminativen Eigenschaften sowohl des CPET als auch des 6MGT bei PAH. Die Belastungstoleranz korreliert besser mit der Funktionsklasse und Prognose im Vergleich zu hämodynamischen Parametern in Ruhe. Rhodes et al. [28] dokumentierten als Erste die schlechte Prognose von Patienten mit idiopathischer PAH und extrem eingeschränkter Belastungskapazität im CPET. Von den nicht-invasiven Parametern etablierten sich V. O_2peak, systolischer Spitzendruck und diastolischer Spitzendruck unter Belastung auch als unabhängige Prädiktoren für das Überleben in einer größeren Kohorte von Patienten mit idiopathischer PAH [35]. Optimale Cut-off-Werte für die V. O_2peak (>10,4 ml/kg/min) und den systolischen Blutdruck (>120 mmHg) im CPET zur Vorhersage des Überlebens nach 12 Monaten wurden mit ROC-Kurven bestimmt. Wie bei dekompensierter Herzinsuffizienz waren niedrigere Werte bei endexspiratorischem CO₂, Atemeffizienz (gemessen an der V. E/V. CO₂- Steigung) und maximaler Herzfrequenz unter Belastung mit einem erhöhten Sterberisiko in der univariaten Analyse assoziiert. V. O_2peak, Atemeffizienz und O₂-Puls erwiesen sich ebenfalls als Prädiktoren für das langfristige Überleben in einer gemischten Population von Patienten mit pulmonaler Hypertonie [34].

Viele Studien haben außerdem gezeigt, dass die 6-Minuten-Gehstrecke bei idiopathischer PAH ausgezeichnete diskriminative Eigenschaften besitzt [31,34,44,45,46]. Das Ergebnis des 6MGT zu Studienbeginn wurde in der ersten randomisierten, kontrollierten Studie zur PAH als unabhängiger Prädiktor für das Überleben identifiziert [47]. Ob zwischen der belastungsinduzierten Entsättigung im 6MGT und der Prognose ebenfalls ein Zusammenhang besteht, ist noch ungeklärt [48]. Während maximale und submaximale Tests ergänzend Aufschluss geben können, ist noch ungeklärt, ob ein CPET nach Bestimmung der 6-Minuten-Gehstrecke zusätzliche prognostische Informationen liefert. Nur in einer Studie wurde der Zusatznutzen des CPET zum 6MGT untersucht [34]; die Ergebnisse deuten darauf hin, dass in einer Kohorte von Patienten mit pulmonaler Hypertonie lediglich die Veränderung des O₂-Pulses während des CPET die diskriminatorische Kapazität gegenüber dem 6MGT erhöhte, während die V. O_2peak nicht unabhängig mit der Prognose assoziiert war. Die unter Therapie erreichte 6-Minuten-Gehstrecke erwies sich außerdem in Beobachtungsstudien als prädiktiv für das langfristige Überleben [44,45]. Hierbei ist jedoch anzumerken, dass mit Ausnahme der aktuellen groß angelegten Register [49,50] diese Ergebnisse aus monozentrischen retrospektiven Studien stammen, in die sowohl neu diagnostizierte Patienten (Inzidenzfälle) als auch bereits zuvor diagnostizierte Patienten (Prävalenzfälle) eingeschlossen wurden. Dennoch gilt die Beurteilung der Belastungskapazität heute als wichtiger Bestandteil der anfänglichen Patientenevaluation bei PAH.

Neben seinen diskriminatorischen Fähigkeiten in Bezug auf die Schwere der Erkrankung und die Prognose des Patienten zeigt der CPET Schwächen im Hinblick auf die Responsivität nach therapeutischen Interventionen bei PAH. Zwar wurden in Fallserien erfolgreich mit dem CPET Verbesserungen der Belastungskapazität und Atemeffizienz nach PAH-spezifischen Therapien dokumentiert [30]. Jedoch gelang mit dem Test nicht der Nachweis des klinischen Nutzens in den beiden randomisierten, kontrollierten Studien, in denen das CPET-Ergebnis als primärer Endpunkt untersucht wurde [32,33], während das 6MGT-Ergebnis deutlich verbessert war. Dies steht im Einklang mit früheren Studien, denen zufolge die Spitzen-Belastungskapazität typischerweise nicht sehr stark auf Interventionen reagiert (z.B. nach Pharmakotherapie bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung) [51], insbesondere im Setting einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie. Einige Autoren vertraten die Auffassung, dieser Mangel an Responsivität nach Behandlung sei auf höhere Variabilität der CPET-Messungen in weniger erfahrenen Zentren zurückzuführen [52,53]. Weitere mögliche Erklärungsansätze sind (1) die höhere Inzidenz von Beinermüdung beim Radfahren, die verhindern kann, dass «kardiorespiratorische Verbesserungen» sich in einer Erhöhung der Belastungstoleranz niederschlagen [54]; (2) die Dauer des CPET, die bei PAH häufig zu kurz angesetzt wird (<6-8 min), was zu einer früheren laktatazidotischen Akkumulation und Unterschätzung der V. O_2peak wegen Nicht-Linearität zwischen O₂-Aufnahme und Arbeitslast zu Beginn der Belastung führt.

Der 6MGT hingegen ist in den meisten der randomisierten, kontrollierten Studien zur PAH erfolgreich als primärer Endpunkt eingesetzt worden [55]. Doch auch die Sensitivität/Responsivität des 6MGT im Hinblick auf klinische Veränderungen (d.h. seine evaluativen Fähigkeiten) bei PAH sind zu hinterfragen. Tatsächlich gibt es häufig eine gewisse Diskrepanz zwischen signifikanter klinischer Verbesserung und geringfügiger Veränderung des 6MGT nach einer Therapie. In ähnlicher Weise wurden in Studien zu neuartigen PAH-Therapien trotz signifikanter klinischer Wirksamkeit, die zu verbessertem Überleben führte, nur geringfügige Verbesserungen im 6MGT beobachtet (in der Regel <10% gegenüber Studienbeginn) [55]. Besonders problematisch ist dies bei Patienten mit erhaltener Belastungskapazität (z.B. 6MGT >450 m), für die die prognostische Relevanz des 6MGT in Frage gestellt [56] und ein «Deckel-Effekt» beschrieben worden ist [56,57]. Bei diesen Patienten sind weitere Verbesserungen zunehmend schwierig zu erkennen, da die Patienten während des 6MGT nur gehen und nicht laufen dürfen; somit ist die maximale Durchschnittsgeschwindigkeit nicht mehr repräsentativ für Veränderungen in der maximalen Auswurfleistung sowie des V. O_2peak des Patienten [38]. In ähnlicher Weise wurden in aktuellen Kombinationstherapiestudien im Allgemeinen kleinere Veränderungen der 6-Minuten-Gehstrecke dokumentiert als in Placebo-kontrollierten Studien [84,85,86]. Diese potenziell begrenzte Sensitivität für klinische Veränderungen könnte zur Unterbewertung des wahren klinischen Nutzens neuer Therapien führen und sich negativ auf die Arzneimittelentwicklung auf dem Gebiet der PAH auswirken. Auf dem Gebiet der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung zeigen Ausdauertests mit Gehen und Radfahren nach einer Behandlungsmaßnahme höhere Responsivität auf klinische Veränderungen als der 6MGT oder CPET [51]. Während die Belastungskapazität wegen ihrer unabhängigen Assoziation mit der Mortalität (gute diskriminative Eigenschaften) und der einfachen Anwendung vermutlich auch in Zukunft ein wichtiger Endpunkt von PAH-Studien blieben wird [58], bleibt die Validierung eines zuverlässigen Belastungstest mit höherer Responsivität für klinische Veränderungen bei PAH weiterhin von Interesse; auf diesem Gebiet sind noch Forschungsfragen offen.

Die Belastungskapazität und belastungsbedingte Symptome sind wichtige Faktoren für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Wenig überraschend korrelieren die körperlichen Subskalen von Lebensqualität-Fragebögen in moderatem Maße mit der 6-Minuten-Gehstrecke bei PAH [59,60,61]. Obwohl jedoch Gehtests mit Zeitbegrenzung ein Maß für die Fähigkeit sind, Aktivitäten des täglichen Lebens zu absolvieren [87], erfasst die Belastungskapazität nicht die volle Auswirkung der PAH auf den Patienten und ist kein verlässlicher Prädiktor für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Die Belastungskapazität ist somit komplementär zur Beurteilung der Lebensqualität, sowohl in der klinischen Praxis als auch in kontrollierten Studien.

Da Dyspnoe ein früh auftretendes Leitsymptom der PAH ist, wurden Belastungstests als Screening-Instrument bei Risikopopulationen vorgeschlagen. Tatsächlich wird PAH selten bei asymptomatischen Patienten diagnostiziert [62]. Auch subtile Veränderungen der Atemeffizienz, wie z.B. eine gesteigerte V. E/V. CO₂-Slope und niedrigerer PETCO₂, könnten sensitiv für frühe PAH sein [11,63]. Allerdings ist es wahrscheinlich, dass die Spezifität dieser subtilen Marker bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen und damit häufig einhergehender interstitieller Lungenerkrankung niedrig ist. Noch wichtiger ist, dass beim Vergleich von Kontrollpersonen und Patienten mit PAH des geringsten Schweregrades signifikante Überschneidungen bei diesen Schlüsselparametern beobachtet wurden [63,64], da dies darauf hindeutet, dass Belastungstests nicht sensitiv genug sind, um frühe PAH vom Normalzustand zu unterscheiden. Ob Belastungs-Echokardiografie für die Früherkennung bei Risikopopulationen von Nutzen sein könnte, ist bisher unbekannt, zumal belastungsinduzierte pulmonale Hypertonie bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen wahrscheinlich zu einem erheblichen Anteil auf erhöhten enddiastolischen Druck im linken Herzen zurückzuführen ist [7].

Die Belastungstoleranz gilt als wichtiger Marker für die Schwere der PAH. Wie jedoch bei jedem Biomarker für die Schwere der Erkrankung sind die Zusammenhänge indirekt und daher nicht immer sehr ausgeprägt. Daher sind bei der Interpretation von Belastungstests auch andere Marker für die Schwere der Erkrankung zu berücksichtigen. Dennoch bleibt die Ermittlung der Belastungskapazität ein Anhaltspunkt für Ärzte bei der Entscheidungsfindung z.B. über die initiale Therapie und den Zeitpunkt für den Wechsel zu einem aggressiveren Therapieansatz wie einer Lungentransplantation [1].

Wie bereits erwähnt ist die Belastungskapazität vor Behandlungsbeginn ein starker Prädiktor für die Mortalität bei PAH. Frühere Studien beschreiben Cut-off-Werte, unterhalb derer die Langzeitüberlebensraten niedrig sind (z.B. V. O_2peak <10,4 ml/kg/min, 6MGT-Strecke <332 m) [31,35,44,45]. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass diese Cut-off-Werte, die zwischen Patienten mit guter und schlechter Prognose unterscheiden, hauptsächlich aus Medianwerten von Patientenkohorten abgeleitet wurden und von geringer klinischer Relevanz für den einzelnen Patienten sind. Auch wenn der 6MGT bei Patienten auf einer Gehstrecke >450 m von geringerer diskriminativer Aussagekraft sein mag [56], ist die Belastungskapazität als kontinuierliche Variable zu interpretieren, wobei ein besserer Funktionszustand für eine bessere Prognose steht. Außerdem ist anzumerken, dass Alter, Größe, Gewicht und Geschlecht bei gesunden Erwachsenen unabhängige Einflussfaktoren für den 6MGT sind [2]. Daher sollten auch diese Faktoren bei der Interpretation des 6MGT bedacht werden. Obwohl Gleichungen entwickelt wurden, um die 6-Minuten-Gehstrecke einer Person vorherzusagen [65,66,67,68], bewirkte die Anpassung des 6MGT auf diesen Sollwert keine wesentliche Verbesserung der prädiktiven Aussagekraft des 6MGT [46] - möglicherweise weil die Faktoren, die den 6MGT beeinflussen, auch die Prognose des Patienten beeinflussen können (z.B. Alter) [49,50]. Darüber hinaus liegen noch keine optimalen Referenzgleichungen aus gesunden populationsbasierten Stichproben vor, da aktuelle Regressionsgleichungen nur etwa 40% der Varianz des 6MGT erklären und anhand von Studien mit kleinen Stichprobengrößen [65,66] oder Probanden, die älter als 40-50 Jahre waren [65,67,68], ermittelt wurden. Folglich sind diese Gleichungen auf jüngere PAH-Patienten nur begrenzt anwendbar.

Belastungstests werden in der Regel nach Beginn einer Therapie wiederholt. Die primäre Frage ist dann, ob der Patient eine klinisch signifikante Verbesserung oder Verschlechterung erfahren hat. Hierbei ist hervorzuheben, dass die Interpretation der Veränderungen von der Reproduzierbarkeit der Messung abhängig ist, die beim 6MGT nur dann sehr gut ist, wenn die Patienten nach den aktuellen Leitlinien untersucht werden [2]. Viele Beobachtungsstudien [44,45] belegen, dass der Großteil der klinischen Verbesserungen in den ersten 3-6 Monaten der Behandlung zu beobachten ist. Diese Studien ebenso wie aktuelle, große Registerstudien [49,50] bestätigen außerdem einen deutlichen und unabhängigen Zusammenhang zwischen der unter Therapie erreichten Belastungskapazität und dem Langzeitüberleben bei PAH. Vor diesem Hintergrund sprechen sich heute viele PAH-Experten für eine zielorientierte Behandlungsstrategie aus, bei der PAH-spezifische Therapiemaßnahmen hinzugefügt werden, um ein bestimmtes Maß an Belastungskapazität unter Therapie (typischerweise 6MGT >400-450 m) zu erreichen [69]. Diese Strategie erscheint zwar attraktiv, muss aber noch in einer prospektiven kontrollierten Studie validiert werden um zu ermitteln, welche Zielwerte die besten Ergebnisse für die Patienten bringen, und, was noch wichtiger ist, um den Überlebensvorteil zu dokumentieren, der mit einem solchen aggressiveren Vorgehen verbunden ist.

Die Relevanz der relativen Zunahme der Belastungskapazität unter Therapie ist umstritten. Verwirrung stiftete eine Beobachtungsstudie mit einer sehr heterogenen Teilnehmerpopulation, bei der die 6-Minuten-Gehstrecke zu Beginn der Studie zwischen 0 und 550 m lag [45]. Eine signifikante relative Verbesserung im 6MGT war in dieser Studie bei den schwerkranken Patienten wahrscheinlicher als bei den Patienten mit PAH geringeren Schweregrades, wobei die erstere Gruppe weiterhin einem hohen Sterberisiko unterlag. Diese Studie untermauert die Auffassung, dass die absolute 6-Minuten-Gehstrecke unter Therapie von primärer Bedeutung ist und dass Patienten mit hochgradiger PAH eine erheblich höheres Maß an Verbesserung erreichen müssen, um eine vergleichbare Prognose zu haben wie die mit einer höheren Belastungskapazität zu Behandlungsbeginn. Dennoch kann auch die relative Verbesserung im 6MGT in einer homogeneren Population oder für eine bestimmte Einzelperson klinisch bedeutsam sein [44].

Versuche, den minimalen bedeutsamen Unterschied (MID) in der 6-Minuten-Gehstrecke zu ermitteln, wurden kürzlich mittels distributionsbasierter Methoden unternommen [70]. Daraus ergab sich ein MID von 41 m als bedeutsamer Unterschied nach 12 Wochen Behandlungsdauer. Während distributionsbasierte Methoden die Mindestveränderung eines Ergebnisparameters anhand seiner Variabilität zu Beginn und im weiteren Verlauf schätzen, wird die Wahrnehmung des Patienten in Bezug auf die symptomatische Verbesserung nicht berücksichtigt [71]. Die Ermittlung des MID wird dadurch erschwert, dass unterschiedliche Personen denselben Nutzen unterschiedlich beurteilen oder dieselbe Person einem bestimmten Nutzenaspekt je nach Umständen andere Bedeutung beimisst. Dadurch kann sich der MID-Wert, der für eine klinische Verbesserung steht, von dem einer klinischen Verschlechterung unterscheiden; außerdem kann er je nach Art und Schwere der PAH sowie nach Art der Intervention (z.B. Monotherapie vs. Kombinationstherapie) und Behandlungsdauer variieren. Welcher MID-Wert im 6MGT bei PAH einer signifikanten Veränderung im Überleben oder im Wohlergehen nach Selbsteinschätzung des Patienten entspricht, ist somit weiterhin weitgehend ungeklärt.

Die klinische Relevanz der Belastungskapazität ist möglicherweise eine andere bei Patienten mit anderen Formen der pulmonalen Hypertonie, bei denen zum Teil erhebliche Komorbidität vorliegt. Tatsächlich sind der prognostische Wert von CPET und 6MGT bisher nur für die idiopathische PAH überzeugend validiert worden. Veränderungen der Belastungskapazität können sensitiv für kardiovaskuläre und pulmonale Komplikationen von Bindegewebserkrankungen sein [72]. Jedoch sind diese Patienten auch durch muskuloskelettale Dysfunktion und Schmerzen beeinträchtigt [73]. Daher ist es möglich, dass Validität, Zuverlässigkeit und diskriminative Fähigkeit des 6MGT durch die Komorbidität des Patienten verzerrt werden; die obigen Ergebnisse können daher derzeit nur eingeschränkt verallgemeinert werden. Dennoch erwiesen zwei Studien, dass die 6-Minuten-Gehstrecke bei Patienten mit PAH und Sklerodermie mit dem Überleben assoziiert war [74,75]. Ob dies auch für andere Bindegewebserkrankungen gilt, ist noch ungeklärt. Außerdem wurde ein unabhängiger Zusammenhang der V. O_2peak[76] und Atemeffizienz [77] mit dem Überleben bei PAH in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern festgestellt. Im Gegensatz dazu scheint zwischen der Belastungskapazität und dem Überleben bei PAH mit HIV-Infektion [78,79] oder mit portaler Hypertonie [80] keine enge Korrelation zu bestehen. Nicht zuletzt scheint der 6MGT auch ein unabhängiger Prädiktor für perioperative Mortalität und Langzeitüberleben bei nicht-operabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie zu sein [81].

Die Verbesserung der Belastungskapazität unter PAH-Therapie kann auch bei PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen unterschiedlich ausfallen. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse ergab, dass die Verbesserung auf der 6-Minuten-Gehstrecke bei Patienten mit PAH und Sklerodermie begrenzter war im Vergleich zu idiopathischer PAH [82]. Dies steht im Widerspruch zu Beobachtungsstudien, die Belege für verbessertes Überleben unter aktuellen PAH-Therapien bei diesen Patienten erbracht haben [74]. Auch bei chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie besteht kein klarer Zusammenhang zwischen hämodynamischer Beeinträchtigung und Belastungskapazität; hier waren Verbesserungen der pulmonalen Hämodynamik unter Therapie nicht mit einer signifikanten Steigerung der Belastungskapazität assoziiert [83]. Diese Ergebnisse könnten auf ein mangelhaftes therapeutisches Ansprechen dieser Patientengruppen zurückzuführen sein oder, was wahrscheinlicher ist, auf eine geringere Relevanz des 6MGT für die Beurteilung der Wirksamkeit in anderen Patientengruppen aufgrund von höherem Alter, erhöhter Prävalenz von Komorbidität, Persistenz schwerer Ventilations-Perfusions-Missverhältnisse durch residuelle arterielle Obstruktion sowie aufgrund der Tatsache, dass der pulmonale Gefäßwiderstand nicht die vollständige Beurteilung der Auswirkungen von Lungengefäßanomalien auf den rechten Ventrikel ermöglicht, insbesondere im Kontext einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie. Die genannten Beschränkungen gilt es daher durch weitere Untersuchungen zu klären, um zu beurteilen, ob der 6MGT zuverlässig als Surrogatmarker für die Wirksamkeit der Behandlung bei nicht-idiopathischer PAH verwendet werden kann.

Die Mechanismen der Belastungsintoleranz bei PAH sind eindeutig multifaktoriell und umfassen kardiale, respiratorische und peripher-muskuläre Anomalien. Die Belastungskapazität ist somit ein Marker der integrierten Reaktion aller am O₂-Transport und -Verbrauch beteiligten Systeme. Im Laufe der Jahre erfolgte die Validierung von Belastungstests zur Beurteilung der Schwere der Erkrankung, für die Prognostik und zur Überwachung des Ansprechens auf eine Therapie bei idiopathischer PAH. Dank seiner Einfachheit, Reproduzierbarkeit, Nichtinvasivität und Validität in Bezug auf den PAH-Schweregrad und die Auswirkungen der Krankheit auf das tägliche Leben hat der 6MGT weithin Einzug in die routinemäßige Untersuchung bei PAH gehalten. Seine Responsivität auf pharmakologische Interventionen ermöglicht auch den Wirksamkeitsnachweis neuer PAH-spezifischer Therapien. Seine Sensitivität ist jedoch in aktuellen Studien zu Kombinationstherapien sowie in Untersuchungen von Patienten mit geringerer Schwere der Erkrankung in Frage gestellt worden. Die Zuverlässigkeit von Belastungstests bei nicht-idiopathischer PAH muss ebenfalls noch validiert werden.

Steeve Provencher ist klinischer Forscher im Fonds de Recherche en Santé du Québec.