Baclofen-assoziiertes Auftreten zentraler Schlafapnoe bei alkoholbezogener Störung: Ein Fallbericht: Übersetzung aus Respiration 2015;90:507-511 (DOI:10.1159/000439542)

In den letzten 10 Jahren entstand ein großes Interesse an der Erforschung der Rolle, die der GABA_B-Rezeptor bei der Verhaltenssteuerung im Zusammenhang mit Alkoholkonsum spielt. Der GABA_B-Agonist Baclofen wird in diesem Kontext immer häufiger in hoher Dosierung zur Behandlung von alkoholbezogenen Störungen (ABS) angewendet. Über die möglichen Auswirkungen dieser zulassungsüberschreitenden Anwendung auf die Atemphysiologie im Schlaf ist jedoch nicht viel bekannt.

Ein 61-jähriger Patient mit ABS wurde an unser Schlaflabor überwiesen, da aufgrund von Schnarchen, schlechter Schlafqualität und Schläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale (ESS)-Score 11/24) der Verdacht auf Schlafapnoe-Syndrom (SAS) bestand. Im Laufe des vorherigen Jahres hatte er drei Verkehrsunfälle gehabt, die auf Schläfrigkeit zurückgeführt wurden. Es bestand die Wahrscheinlichkeit, dass diese Ereignisse mit einer schlafbezogenen Atmungsstörung zusammenhingen. Seit 2 Jahren wurde er mit hochdosiertem Baclofen behandelt, was ihm half, seinen Alkoholkonsum von 140-160 g/Tag auf 40-60 g/Tag zu reduzieren. Zum Zeitpunkt der ersten Polysomnographie (PSG) wurde er ausschließlich mit Baclofen behandelt (100 mg zweimal täglich) (Abb. 1).

Die Messung der Atmungsparameter und die Ermittlung der Ereignis-Scores erfolgten gemäß den aktuellen Empfehlungen [1]. Die verwendeten Sensoren waren ein oronasaler Thermosensor und ein Nasendruckwandler für den Luftstrom sowie kalibrierte duale Brust- und Bauchgurte für die respiratorische induktive Plethysmographie zur Erfassung der Atemanstrengung. Die Sauerstoffsättigung wurde durch kontinuierliche Pulsoximetrie gemessen und der ventilatorische Status durch kontinuierliche transkutane Kapnographie (PtcCO₂). Die PSG ergab ein schweres zentrales SAS (CSAS) mit einem Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) von 81,6/h (Tab. 1). Die PtcCO₂-Werte lagen im Normalbereich, ohne Hinweis auf Hyper- oder Hypoventilation gemäß den aktuellen Definitionen [1]. Die klinische Untersuchung war unauffällig und ohne Anzeichen einer neurologischen oder kardialen Erkrankung, die das Auftreten des CSAS erklären könnte. Die Auskultation der Brust und die Sauerstoffsättigung lagen ebenfalls im Normalbereich. Der Body-Mass-Index betrug 24,4. Eine Echokardiographie ergab eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion und keine Anzeichen von links- oder rechtsventrikulärer Dysfunktion. Ein Gehirn-CT ergab keine Auffälligkeiten. Darum zogen wir das Baclofen als eine mögliche Ursache des CSAS in Betracht.

Nach einigen Wochen Entzug stieg der Alkoholkonsum - ein bekannter Risikofaktor für obstruktives SAS - wieder auf 140-160 g/Tag an. Eine zweite PSG (Abb. 1) ergab eine Verschiebung in Richtung einer typischen schweren obstruktiven SAS (AHI 43,9/h) (Tab. 1). Der Patient wurde mit CPAP (kontinuierliche Überdruckbeatmung; REMstar auto, Respironics) im automatischen Anpassungsmodus (Auto-CPAP; Druckbereich von 5-15 cm H₂O) behandelt. Zwei Monate nach Beginn der CPAP-Therapie stellte der Patient eine deutliche Verbesserung der Symptome fest (ESS-Score 6/24). Die technischen Daten belegten eine zufriedenstellende Compliance (7 h/Nacht) und eine Normalisierung des AHI (1,9/h, Druck 7,0 cm H₂O) ohne persistierende zentrale Ereignisse. Bei der klinischen Nachbeobachtung nach 6 Monaten waren Patientenkomfort und Compliance verringert (4,3 h/Nacht), und der mittlere angewandte Druck war auf 9,6 cm H₂O gestiegen. Darüber hinaus zeigten die CPAP-Berichte einen Anstieg des AHI (20,8/h) sowie Anzeichen von Cheyne-Stokes-Atmung (Abb. 2). Der Patient gab zu, dass er ohne unser Wissen wieder Baclofen einnahm (50 mg zweimal täglich) und seinen Alkoholkonsum reduziert hatte (60-80 g/Tag). Das Ergebnis der klinischen Untersuchung war unverändert. Der CPAP-Modus wurde fixiert (10 cm H₂O), um das Wohlbefinden des Patienten zu verbessern. Eine dritte PSG (Abb. 1) unter CPAP zeigte das Wiederauftreten eines schweren CSAS (AHI 42,1/h) (Tab. 1); der ESS-Score betrug nun 10/24. Das Baclofen wurde erneut abgesetzt, und die nachfolgenden CPAP-Berichte zeigten das Abklingen der zentralen Ereignisse über 1 Woche, mit einem verbleibenden obstruktiven AHI von 3,1/h.

Dieser Fallbericht weist stark auf einen kausalen Zusammenhang zwischen hochdosiertem Baclofen und CSAS hin. Das Auftreten zentraler Apnoen wurde höchstwahrscheinlich durch Baclofen induziert, da sie nach Absetzen des Medikaments ausblieben, während nach Wiederaufnahme der Baclofen-Therapie wieder schwere CSAS unter CPAP auftrat. Außerdem lag keine kardiale oder neurologische Krankheit vor, und der Patient nahm keine anderen Medikamente mit berichteten Nebenwirkungen auf schlafbezogene Atmungsstörungen ein. Der Alkoholkonsum korrelierte negativ mit den zentralen Apnoen, was gegen einen direkten kausalen Zusammenhang spricht, auch wenn ein möglicher Einfluss des Alkohols nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden kann. Tatsächlich konsumierte der Patient parallel zur Baclofen-Behandlung weiterhin Alkohol (40-60 g/Tag), was möglicherweise die Anfälligkeit für schlafbezogene Atmungsstörungen erhöhte. Es ist unwahrscheinlich, dass das CSAS durch die CPAP-Therapie hervorgerufen wurde (unter Therapie aufgetretenes CSAS), da die Auto-CPAP-Therapie ohne Baclofen über mehrere Wochen mit einer lückenlosen Kontrolle der Atmungsereignisse verbunden war.

Die wichtigsten bekannten Nebenwirkungen des GABA_B-Agonisten Baclofen sind Sedierung und übermäßige Schläfrigkeit. Tier- und Humanstudien haben ergeben, dass Baclofen die Gesamtschlafdauer signifikant verlängert, während die Schlaffragmentierung reduziert wird [2,3,4]. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie zu einer Einzeldosis Baclofen (25 mg) vor dem Schlafengehen bei 10 schnarchenden Patienten mit gering- bis mittelgradigen schlafbezogenen Atmungsstörungen (AHI <30/h) war eine marginale Beeinträchtigung der nächtlichen Sauerstoffsättigung (SpO₂) zu verzeichnen, außerdem ein nicht-signifikanter Trend zu mehr Apnoen oder Hypopnoen [2]. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Verringerung der SpO₂ auf einen Rückgang des Atemminutenvolumens infolge eines verminderten Atemantriebs zurückzuführen gewesen sei, widergespiegelt in gedämpften ventilatorischen Reaktionen auf CO₂ durch GABA_B-Agonismus, die in Untersuchungen bei Tieren beobachtet wurden [5,6]. Intrathekal appliziertes Baclofen (162-237 g/Tag; Konzentration 500 µg/ml) bei Patienten mit schwerer Spastik führte zu einem signifikanten Anstieg der zentralen Schlafapnoe nach Bolusgabe, nicht aber unter kontinuierlicher Verabreichung [7]. Hierzu wurde die Hypothese aufgestellt, dass - im Gegensatz zur kontinuierlichen Verabreichung - diese Beobachtungen durch einen direkten Effekt der Baclofen-Bolusgabe auf den zentralen Atemantrieb erklärt werden könnten. Im hier beschriebenen Fall könnte die orale Aufnahme hoch genug gewesen sein, um dieselbe Wirkung hervorzurufen. Eine solche Herabsetzung des Atemantriebs, die mit der Hemmung sowohl der Atmung in Ruhe als auch der Slope der ventilatorischen Reaktion auf CO₂ zusammenhängt, könnte analog zur Hemmung kardiovaskulärer Zentren bei Verabreichung von GABA am ventralen Hirnstamm verstanden werden [8]. Außerdem wurde berichtet, dass Intoxikation mit einer hohen Dosis Baclofen zu einer Abnahme der Atemfrequenz und Koma führte, wahrscheinlich durch direkte Depression inspiratorischer Neuronen im Rückenmark [9]. Es scheint somit, dass die Pathophysiologie der Baclofen-assoziierten zentralen Schlafapnoe sich von der bei Patienten mit Herzinsuffizienz unterscheidet [10,11]. Das ist insofern von Bedeutung, als das Management des medikamenteninduzierten CSAS adaptive Servoventilation umfassen kann, eine Behandlungsmaßnahme, die bei zentraler Schlafapnoe im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz kontraindiziert ist, wie jüngste Ergebnisse einer großen klinischen Studie zeigen [12].

Dies ist ein signifikantes Problem, da Baclofen zunehmend häufig in der Behandlung von ABS eingesetzt wird. Tatsächlich wird in Studien nahegelegt, dass Baclofen wirkungsvoll zur Behandlung des Alkoholentzugssyndroms bei Menschen eingesetzt werden kann [13,14,15,16]. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass hochdosiertes Baclofen (75-400 mg/Tag) zur Erreichung und Aufrechterhaltung der Alkoholabstinenz beiträgt und das Verlangen nach Alkohol verringert [14,15,16]. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass nicht alle randomisierten, placebokontrollierten Studien für die Wirksamkeit von Baclofen bei ABS sprechen [17]. Darum wird Baclofen bisher in Europa und in den USA in der Behandlung von ABS nicht empfohlen (DSM-5). Allerdings hat sich die zulassungsüberschreitende Anwendung nach und nach entwickelt, einhergehend mit einer willkürlichen Verschreibungspraxis ohne offizielle Zulassungsrichtlinien bzw. Leitlinien für die Verwendung. Französische Alkoholspezialisten verordnen derzeit fast 100 000 ABS-Kranken Baclofen - in der Regel in zulassungsüberschreitend hohen Dosen [18]. Diese Praxis könnte sich in Zukunft weiter ausbreiten, wie es bereits aus anderen europäischen Ländern, Australien und den USA berichtet wird.

Dieser Fallbericht veranschaulicht die schädliche Wirkung von Baclofen auf die Atemphysiologie im Schlaf. Da das Medikament in der Regel hochdosiert einer Patientenpopulation verschrieben wird, die potenziell noch andere Substanzen konsumiert, die ohnehin den Atemantrieb hemmen (z. B. Alkohol, Benzodiazepine), ist diese mögliche Nebenwirkung von größter Bedeutung. Wenn die Anwendung von Baclofen bei Patienten mit ABS in Betracht gezogen wird, sind mögliche schlafbezogene Atmungsstörungen zu berücksichtigen und der Patient sorgfältig zu überwachen. Weitere Studien sind erforderlich, um den direkten kausalen Zusammenhang zwischen Baclofen und CSAS zu bestätigen.

Die Autoren haben im Zusammenhang mit dieser Studie keine Interessenkonflikte offenzulegen.