Die Rolle des endobronchialen und endoskopischen Ultraschalls in der Pneumologie: Übersetzung aus Respiration 2014;87:3-8 (DOI:10.1159/000356921) Free

Die Endosonographie wurde erstmals auf dem Gebiet der Gastroenterologie eingeführt, wo sie bevorzugt für das Staging von Karzinomen des Ösophagus, der Cardia und des Kolorektums eingesetzt wurde und so das Tumortherapiekonzept beeinflusste [1]. In den 1990er Jahren wurde die Endosonographie für die Diagnose von Atemwegserkrankungen entwickelt. Das Hauptproblem dabei war die Ankopplung der Sonde an die Bronchialwand. Darum wurden Ultraschallsonden entwickelt, die am distalen Ende einen mit Wasser befüllbaren Ballon trugen und so die Darstellung der Atemwegswand und der parabronchialen Strukturen in vollständiger 360°-Ansicht ermöglichten. Heutzutage ist der endobronchiale Ultraschall (EBUS) ein routinemäßig angewendetes Verfahren, das in verschiedenen Szenarien eine Rolle spielt:

- beim Staging des Lungenkarzinoms im Frühstadium;

- für die Beurteilung der Tumorinfiltration von Tracheobronchialwand und Mediastinum;

- für die Diagnose peripherer Lungenläsionen;

- für die Diagnose hilär-mediastinaler Lymphadenopathien und beim mediastinalen Staging des Lungenkarzinoms.

Hierfür stehen verschiedene EBUS-Techniken und -Sonden zur Auswahl. Hürter und Hanrath [] [2,3] beschrieben 1990 und 1992 die ersten EBUS-Sonden. Die neueste Entwicklung ist jedoch ein EBUS-Endoskop, das die Darstellung von mediastinalen Raumforderungen und vergrößerten Lymphknoten sowie die transbronchiale Nadelaspiration (TBNA) in Echtzeit ermöglicht.

Das Lungenkarzinom im Frühstadium ist definiert als röntgenographisch okkulte, aber endoskopisch sichtbare Krebserkrankung mit einer Oberfläche <2 cm und ohne Invasion jenseits des Bronchialknorpels [4]. In den letzten Jahrzehnten ist die Diagnose des frühen Lungenkarzinoms durch die Einführung des Autofluoreszenz- (AFI) [5] sowie des Narrow-Band-Imaging (NBI) [6] verbessert worden. Die Therapie der Wahl ist derzeit noch die chirurgische Resektion. Ein Problem dieser Methode liegt jedoch darin, dass in den meisten Fällen erhebliche Mengen von gesundem Lungenparenchym mit entfernt werden müssen. Deswegen kommt die Operation bei vielen Patienten nicht in Frage. Für diese Patienten gibt es eine endobronchiale Therapieoption mit kurativer Intention. Vor einem endoskopischen Eingriff ist es wichtig und maßgeblich für die Therapieentscheidung, die Tiefe der endobronchialen Tumorläsionen genau zu bestimmen. Da die endobronchialen Behandlungsoptionen, wie photodynamische Therapie, Elektrokauterisation oder Kryotherapie, nicht über die Außenwand des Knorpels hinaus wirken können, ist es nicht möglich, Tumoren, die sich auch außerhalb des Knorpels ausgebreitet haben, in kurativer Absicht bronchoskopisch zu behandeln [4].

Mithilfe der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) ist es möglich, die extrabronchiale Tumorausdehnung und den Befall der Lymphknoten zu beurteilen [7], nicht aber die tumorale Invasion der einzelnen Schichten der Atemwegswand. Da im EBUS der siebenschichtige sonographische Wandaufbau der Atemwege aus Mukosa, Submukosa, Endochondrium, Knorpel, Perichondrium, Bindegewebe und Adventitia dargestellt wird [8], ermöglicht das Verfahren die Erkennung auch kleiner Tumorläsionen sowie die Beurteilung der Tumortiefe. Dazu wird eine mechanische radiäre 20-MHz-Ultraschallsonde mit einem mit Wasser befüllbaren Ballon durch den Instrumentierkanal eines herkömmlichen flexiblen Bronchoskops eingeführt. Durch Befüllen des Ballons mit Wasser wird die Ankopplung an die Atemwegswand erreicht, die auf diese Weise zusammen mit den parabronchialen Strukturen in einer 360°-Ansicht dargestellt wird.

Prospektive Studien haben gezeigt, dass der EBUS auch ein recht präzises Werkzeug zur Feststellung des Ausmaßes früher Lungenkrebsläsionen ist. Eine wichtige Studie hierzu wurde von Miyazu et al. [9] veröffentlicht. Die Autoren untersuchten mittels EBUS bei 18 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen die intrabronchiale Tumorinvasion. Neun Patienten, bei denen im EBUS intrakartilaginäre Tumorläsionen festgestellt wurden, unterzogen sich einer photodynamischen Therapie. Diese Patienten blieben über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 32 Monaten tumorfrei. Bei den anderen 9 Patienten wurde extrakartilaginäres Tumorwachstum festgestellt. Sechs dieser 9 Patienten wurden einer chirurgischen Resektion unterzogen. Die histologische Auswertung bestätigte die extrakartilaginäre Tumorinfiltration in all diesen Fällen. Eine weitere Studie belegte ebenfalls die Effektivität des EBUS in der Beurteilung der Tumorausdehnung. Bei 22 Patienten mit frühem Lungenkarzinom betrugen die Sensitivität, Spezifität und der positive Vorhersagewert des EBUS zur Beurteilung der Tumorinvasion innerhalb des bronchialen Knorpels 85,7%; 66,7% und 85,7% [10].

Durch den Nachweis oder den Ausschluss einer Infiltration der Atemwegswand trägt der EBUS auch dazu bei, Läsionen, die unter AFI erkannt wurden, genau zu charakterisieren. Die Zerstörung des siebenschichtigen sonographischen Aufbaus und die Verdickung der Atemwegswand sind beispielsweise Hinweise auf Malignität. Mit AFI allein wurden in einer 2003 veröffentlichten Studie 69% aller Malignome korrekt diagnostiziert. Bei kombinierter Anwendung von AFI und EBUS hingegen wurden maligne Läsionen in 97% der Fälle richtig diagnostiziert [11].

Die Beurteilung der Invasion der Atemwegswand durch das Lungenkarzinom ist nicht nur im Frühstadium wichtig, sondern auch bei fortgeschrittener Erkrankung - insbesondere bei Patienten, für die eine Operation erwogen wird. In diesen Fällen ermöglicht es die radiäre EBUS-Sonde auch, die Tumorinfiltration der Tracheobronchialwand, des Mediastinums, der Gefäße und des Ösophagus zu ermitteln. Der EBUS unterscheidet sogar zwischen der Infiltration der Atemwege und ihrer Kompression durch den Tumor und trägt dadurch maßgeblich zur therapeutischen Entscheidungsfindung bei. Hinsichtlich der Beurteilung des Befalls der Atemwege durch intrathorakale Tumoren oder Metastasen ist der EBUS der Computertomographie (CT) mit einer Treffgenauigkeit von 94% versus 51% deutlich überlegen [12]. In einer weiteren prospektiven Studie wurden EBUS, CT und Magnetresonanztomographie (MRT) als Beurteilungsinstrumente für die Infiltration der Tracheobronchialwand bei 54 Patienten mit Ösophagus- oder Schilddrüsenkarzinom verglichen. Die endgültige Diagnose wurde anhand der histologischen Befunde nach einer Operation und/oder der klinischen Befunde gestellt. Die Sensitivität und die Spezifität des EBUS lagen bei 83% bzw. 92% und somit deutlich höher als die der CT (56% bzw. 59%) und der MRT (73% bzw. 75%) [13].

Periphere Lungenläsionen stellen im Alltag des interventionellen Pneumologen nach wie vor eine Herausforderung dar. Die transbronchiale Biopsie (TBB) unter Durchleuchtungskontrolle gilt als Standardverfahren für die Diagnose von Lungenrundherden, hat jedoch oft nur geringe diagnostische Aussagekraft.

Durch die Einführung der miniaturisierten radiären Ultraschallsonden konnte die Diagnostik peripherer Herde erheblich verbessert werden, weshalb der EBUS heute fester Bestandteil der Leitlinien ist. In den Leitlinien des American College of Chest Physicians werden EBUS-Untersuchungen für Patienten mit peripheren pulmonalen Läsionen empfohlen, bei denen wegen unklarer Diagnose oder schlechter chirurgischer Eignung eine Gewebediagnose erforderlich ist [14].

Mitsamt Ummantelung hat die miniaturisierte Ultraschallsonde einen Durchmesser von 1,4 oder 1,7 mm und kann daher über den Instrumentierkanal eines herkömmlichen Bronchoskops eingeführt werden. Da die peripheren Atemwege einen sehr geringen Durchmesser haben, ist ein wassergefüllter Ballon am distalen Ende der Sonde hier nicht notwendig, um die Ankopplung an die Atemwegswand zu gewährleisten. Mit einer Frequenz von 20 MHz lassen sich periphere Läsionen in hoher Auflösung und Detailgenauigkeit abbilden [15].

Bei der TBB können die Ultraschallsonden als Führungssystem verwendet werden. Hierbei wird die Sonde in diejenige Region der Atemwege gebracht, in der die Lungenrundherde vermutet werden. Wenn die Sonde an die vom Rundherd umgebene Lokalisation vorgeschoben wird, ist - anstelle des «schneesturmartigen», weißlichen Ultraschallbilds von normal beatmetem Lungenparenchym - eine feste Masse zu sehen (dunkler und von einem hellen Rand umschrieben; (Abb. 1)). Nachdem die Läsion gefunden und die Lokalisation der Ultraschallsonde markiert ist, wird die Sonde entfernt, damit verschiedene Biopsie-Instrumente eingeführt werden können, um Proben von der Läsion zu nehmen. Zur Markierung der Lage der EBUS-Sonde und somit der Zielläsion stehen zwei Verfahren zur Verfügung. Die gebräuchlichere Vorgehensweise besteht darin, die EBUS-Führung unter Durchleuchtungskontrolle vorzunehmen, was die Visualisierung der Sonde im peripheren Lungengewebe ermöglicht. Alternativ kann eine Führungsschleuse als erweiterter Instrumentierkanal verwendet werden, über den die Ultraschallsonde und - nachdem die Zielläsion gefunden ist - die Biopsie-Instrumente eingeführt werden.

Die erste Studie zur EBUS-geführten TBB bei Patienten mit peripheren Läsionen wurde 2002 publiziert. Darin wurde bei 50 Patienten mit peripheren Läsionen eine TBB unter sequenzieller Durchleuchtungs- und EBUS-Führung durchgeführt. Während die TBB unter Durchleuchtungskontrolle in 76% der Fälle eine Diagnose ergab, lieferte die EBUS-geführte TBB in 80% der Fälle eine Diagnose. Die diagnostische Ausbeute der beiden Verfahren unterschied sich zwar nicht signifikant, doch in der Tendenz war die EBUS-geführte TBB bei Läsionen <3 cm Durchmesser besser [16]. In den letzten Jahren wurden mehrere weitere Studien zur Wirksamkeit der EBUS-geführten TBB durchgeführt und 2011 von Steinfort et al. [17] in einer Metaanalyse zusammengefasst. Darin wurden 16 Studien mit insgesamt 1420 Patienten analysiert, die sich einer EBUS-geführten TBB zur Untersuchung peripherer Lungenläsionen unterzogen hatten. Die Analyse ergab für die EBUS-geführte TBB zur Bestimmung der Malignität eine Punktspezifität von 1,0 und eine Punktsensitivität von 0,73. Subanalysen derselben Studie ergaben darüber hinaus, dass die Größe der Läsion ein wichtiger Faktor für die sonographische Darstellung ist. Bei Läsionen mit einem Durchmesser ≤20 mm betrug die diagnostische Ausbeute 56,3%, bei Läsionen >20 mm waren es 77,7%. Die Korrelation zwischen Läsionsdurchmesser und diagnostischer Ausbeute konnte in einer weiteren Studie bestätigt werden. Auch die Enddiagnose sowie der Abstand zwischen Läsion und Hilus beeinflussten die Erfolgsquote der Visualisierung im EBUS. Läsionen ≥2 cm, maligne Läsionen sowie ein Abstand ≤5 cm zwischen Läsion und Hilus waren mit einer höheren Visualisierungsausbeute assoziiert [18].

Der technische Fortschritt und die Entwicklung neuer Führungstechniken sind ein stetiger Anreiz, die diagnostische Ausbeute der EBUS-geführten TBB bei peripheren Lungenläsionen weiter zu verbessern. Heute stehen verschiedene bronchoskopische Navigationssysteme zur Verfügung, die die Visualisierung der peripheren Läsionen in Echtzeit ermöglichen. Asahina et al. [19] untersuchten die Effektivität der mittels EBUS über eine Führungsschleuse durchgeführten TBB in Kombination mit einer virtuellen bronchoskopischen Navigation zur Beurteilung kleiner peripherer Läsionen. Nach erfolgreicher virtueller bronchoskopischer Navigation wurde die EBUS-Sonde in den identifizierten Atemwegstrakt vorgeschoben. In 80% der Fälle waren die peripheren Lungenläsionen sonographisch sichtbar, sodass eine TBB durchgeführt werden konnte. Die diagnostische Sensitivität dieses kombinierten Ansatzes betrug 44% bei Läsionen mit einem Durchmesser <2 cm und 92% bei Läsionen von 2-3 cm.

Ein weiterer Ansatz, um die diagnostische Ausbeute der TBB zur Beurteilung peripherer Läsionen zusätzlich zu erhöhen, ist die EBUS-geführte Kryobiopsie, die größere Biopsieproben liefert [20]. 31 Patienten mit einer peripheren Läsion <4 cm unterzogen sich einer sequenziellen EBUS-geführten TBB mit der Zange und der Kryosonde. Die diagnostische Gesamtausbeute der mit EBUS visualisierten Läsionen betrug 74,2%. Im Vergleich der EBUS-geführten Zangen-TBB mit der Kryosonden-TBB war in der ersten Gruppe eine Diagnosestellung in 61%, in der zweiten Gruppe hingegen in 74% der Fälle möglich.

Es gibt viele Ursachen für hiläre und mediastinale Lymphadenopathien, darunter sowohl benigne als auch maligne Erkrankungen. Sarkoidose, Tuberkulose (TB) oder unspezifische Entzündungsprozesse sowie Metastasen unterschiedlicher Tumoren und Lymphome können mit einer Vergrößerung der Lymphknoten einhergehen. Bronchoskopische TBNA-Untersuchungen (TBNA = transbronchiale Nadelaspiration) der Lymphknoten wurden bereits im Jahr 1949 mit einem starren Bronchoskop durchgeführt [21]. 1979 wurden flexible Nadeln eingeführt, sodass die TBNA über ein flexibles Bronchoskop erfolgen konnte [22]. Vier Jahre später berichteten Wang und Terry [23] über den Einsatz der TBNA für das Staging von Lungenkarzinomen, was bis heute die häufigste Indikation der TBNA ist. Der größte Fortschritt für die Beurteilung von hilären und mediastinalen Lymphknoten war schließlich die Entwicklung des EBUS-Endoskops, das eine ultraschallgeführte Echtzeit-TBNA (EBUS-TBNA) ermöglicht. Dieses Verfahren erlaubt die genaue Beurteilung der nodalen Beteiligung bei Lungenkarzinom-Patienten; diese Information ist entscheidend für die Therapieplanung sowie die Überlebensaussichten.

Das Ultraschall-Punktionsbronchoskop ist am distalen Ende mit einem Konvexschallkopf mit 7,5 MHz ausgestattet und liefert damit Ultraschallbilder über den Kontakt der Sonde zur Tracheobronchialwand. So können vergrößerte Lymphknoten oder solide Raumforderungen erkannt werden. Mittels Doppler-Bildgebung lassen sich auch Blutgefäße darstellen. Am proximalen Ende des Bronchoskops kann eine dedizierte 21- oder 22-Gauge-Nadel mit inliegendem Mandrin durch eine flexible Schleuse über den 2,2-mm-Kanal vorgeschoben werden. Die Nadel kann unter gleichzeitiger Ultraschallvisualisierung in die verdächtige Läsion eingeführt werden. Dann wird der inliegende Mandrin zurückgezogen und am distalen Ende Unterdruck erzeugt. Die Nadel kann nun innerhalb der Zielläsion vor und zurück bewegt werden (Abb. 2). Anschließend wird der Unterdruck abgebaut und die Nadel in der flexiblen Schleuse zurückgezogen. Danach können zytologische Abstriche vorbereitet oder die Probe für die Zellblockpräparation in Formalin eingelegt werden [24].

Die Einführung dieser EBUS-TBNA erlaubt es, Lymphknoten an den Positionen 2, 4, 7, 10 und 11 zu untersuchen. In Kombination mit einer durch ösophagealen Ultraschall (EUS) geführten Feinnadelaspiration (FNA) mit einem linearen EUS-FNA-Endoskop können auch die Lymphknoten in den Positionen 5, 8 und 9 untersucht werden. Die Techniken der EUS-FNA und der EBUS-TBNA ähneln sich sehr. Um Ultraschallbilder zu erhalten, wird der Schallkopf am distalen Ende des EUS-Endoskops an die Mukosa der Speiseröhre gedrückt. Die Nadelaspiration wird wie bei der EBUS-TBNA durchgeführt. Neben der Einschätzung vergrößerter Lymphknoten lassen sich mit der EUS-FNA auch Metastasen der Nebennieren und der Leber nachweisen. Nachdem die Untersuchung der linken Nebenniere bereits gut etabliert war (Abb. 3), berichteten Uemura et al. [25] vor Kurzem auch über die erfolgreiche Untersuchung der rechten Nebenniere. Die EUS-FNA lässt sich nicht nur mit einem speziellen EUS-Endoskop durchführen, sondern auch mit nur einem einzigen linearen EBUS-Endoskop in einem Setting [26,27].

Derzeit werden diese ultraschallgeführten Nadeltechniken (EBUS-TBNA und/oder EUS-FNA) als beste erste Untersuchung bei Patienten mit Lungenkarzinom und verdächtiger Lymphknotenvergrößerung empfohlen [28]. Diese Empfehlung in den Leitlinien des American College of Chest Physicians stützt sich auf mehrere Metaanalysen. In einer dieser Metaanalysen wurden 26 Studien zu insgesamt 2756 Lungenkarzinom-Patienten ausgewertet, bei denen eine EBUS-TBNA zum mediastinalen Staging vorgenommen wurde [28]. Die Sensitivität der EBUS-TBNA betrug im Median 89%; die Werte lagen im Bereich von 46-97%. Die Kombination aus EBUS-TBNA und/oder EUS-FNA für ein vollständiges mediastinales Staging bei Patienten mit Lungenkarzinom wurde in einer weiteren Metaanalyse von 7 Studien mit insgesamt 811 Patienten untersucht. Die Auswertung ergab eine aggregierte mediane Sensitivität von 91% und eine Spezifität von 100% [28].

Neben den Wirksamkeitsstudien wurden auch Vergleichsstudien zur Wirksamkeit durchgeführt, die ergaben, dass die ultraschallgeführten Nadeltechniken den bildgebenden Verfahren wie CT oder Positronen-Emissions-Tomographie [29] und auch der primären Mediastinoskopie [30,31] überlegen waren. Eine Mediastinoskopie wird nur empfohlen, wenn eine EBUS-TBNA/EUS-FNA bei Patienten mit Verdacht auf N2-/N3-Beteiligung einen negativen zytologischen Befund ergeben hat (pathologisch vergrößerte Lymphknoten in der CT oder Fluordesoxyglucose anreichernde Lymphknoten, zentral gelegene Tumoren oder N1-Lymphknotenvergrößerung) [28,32].

Die EBUS-TBNA ist nicht nur bei malignen, sondern auch bei gutartigen Erkrankungen ein hilfreiches diagnostisches Werkzeug. Krankheiten wie Sarkoidose oder Tuberkulose können mit Hilfe der EBUS-TBNA diagnostiziert werden. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse wurden 15 prospektive und retrospektive Studien zusammengefasst, in denen 553 Patienten mit Sarkoidose untersucht worden waren, die sich einer EBUS-TBNA unterzogen hatten. Die diagnostische Ausbeute betrug insgesamt 79% und in den einzelnen Studien zwischen 54% und 93% [33]. Bei Sarkoidose in den Stadien I und II laut radiologischer Bildgebung ist die EBUS-TBNA auch gegenüber der Lungen-TBB überlegen, die bisher das Standard-Diagnoseverfahren darstellte [34].

Auch in der Diagnose der TB spielt die EBUS-TBNA eine Rolle. In eine prospektive Studie wurden 59 Patienten mit Verdacht auf TB aufgenommen. Bei 41 dieser 59 Patienten wurde die TB-Diagnose durch verschiedene Diagnoseverfahren bestätigt, und bei 35 Patienten wurde sie mittels EBUS-TBNA nachgewiesen. Somit zeigte die EBUS-TBNA eine Sensitivität von 85% [35].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich der EBUS zu einem wichtigen Werkzeug für die Diagnose verschiedener Lungenerkrankungen entwickelt hat. Der EBUS lässt sich als Führungssystem bei der TBB peripherer Läsionen sowie bei TBNA-Untersuchungen hilärer und mediastinaler Lymphknoten und Raumforderungen nutzen. So leisten die EBUS-geführten TBB und TBNA wesentliche Beiträge zur Diagnose sowohl benigner als auch maligner Erkrankungen. Da die EBUS-TBNA und die EUS-FNA minimalinvasive Verfahren mit hoher Sensitivität und hohem negativem Vorhersagewert sind, werden sie als erster Schritt im mediastinalen Staging des Lungenkarzinoms empfohlen. Darüber hinaus ermöglicht der EBUS die Beurteilung der Tumorinvasion der Tracheobronchialwand und beeinflusst so die Therapieplanung, sowohl bei Lungenkarzinomen in frühen Stadien als auch bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen.