Idiopathische pulmonale Fibrose: Diagnostik und prognostische Beurteilung: Übersetzung aus Respiration 2013;86:5-12 (DOI:10.1159/000353580)

Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist eine progredient verlaufende und oft zum Tode führende fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die auf die Lunge begrenzt bleibt und mit dem histopathologischen und/oder radiologischen Muster der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (usual interstitial pneumonia; UIP) einhergeht [1]. Der fibrotische Prozess, der die IPF kennzeichnet, gilt gemeinhin als Folge wiederholter Verletzungen des alveolären Epithels und anschließender unkontrollierter Proliferation von bronchiolären Epithelzellen und Fibroblasten [2,3]. Die Fibrose nimmt möglicherweise in den mechanisch am stärksten beanspruchten Bereichen der Lunge ihren Anfang und breitet sich dann unaufhaltsam vom peripher-basalen Parenchym auf das zentrale Parenchym und die oberen Anteile der Lunge aus [4]. Das neue Paradigma für die Pathogenese der IPF lautet, dass es sich um einen komplexen Prozess handelt, der durch pathologisches Absterben von Pneumozyten und eine tiefgreifende Störung der alveolären Erneuerung gekennzeichnet ist, die eher an eine maligne Lungenerkrankung erinnert [2,3,4,5]. Auch mehrere weitere biologische Merkmale, die die Pathogenese der IPF charakterisieren, verbinden die Erkrankung mit dem Lungenkrebs - von epigenetischen und genetischen Anomalien über Prozesse der Seneszenz (z.B. onkogeninduzierte Seneszenz, Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp) bis hin zu veränderter Zell-zu-Zell-Kommunikation, unkontrollierter Proliferation und anomaler Aktivierung spezifischer Signaltransduktionswege [5,6].

Die IPF macht ∼55% aller als idiopathische interstitielle Pneumonien klassifizierten Lungenerkrankungen aus [1,6]. Sie tritt vorwiegend bei älteren Erwachsenen auf und zeigt eine zunehmende Inzidenz und eine Prävalenz von 20,2 pro 100 000 bei Männern und 13,2 pro 100 000 bei Frauen. Schätzungen zufolge werden in Europa pro Jahr rund 40 000 neue Fälle von IPF diagnostiziert [7,8,9]. Retrospektive Längsschnittstudien weisen darauf hin, dass die mediane Überlebenszeit bei IPF-Patienten 3-5 Jahre beträgt [8,9,10,11]. Allerdings ist der Verlauf der IPF variabel - während einige Patienten lange Phasen der Stabilisierung erleben, treten bei anderen schubartige oder rasch voranschreitende Verschlechterungen ein. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 60 und 70 Jahren [1]. Zigarettenrauchen ist ein unabhängiger Risikofaktor für IPF mit einer Odds Ratio von 1,58 (95%-Konfidenzintervall 1,27-1,97); möglicherweise besteht eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen dem Rauchen und dem IPF-Risiko [12].

IPF tritt in den meisten Fällen sporadisch auf, gelegentlich aber auch in einer familiären Form. Die familiären Fälle machen 0,5-3,7% aller Fälle von IPF aus, wobei bis zu 19% der Patienten eine signifikante Familienanamnese für interstitielle Lungenerkrankung aufweisen [13,14]. In der Literatur ist die familiäre IPF durch verschiedene Kriterien definiert worden: Patienten mit klinischen Merkmalen, die mit IPF vereinbar waren, in Kombination mit entweder einem kompatiblen Befund in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) oder dem histologischen Nachweis des UIP-Musters in Lungenbiopsieproben von zwei oder mehr Familienmitgliedern; Auftreten bei einem Indexfall und mindestens 2 weiteren Familienmitgliedern; Auftreten bei mindestens zwei Verwandten ersten Grades. Während die klinischen Merkmale der sporadischen IPF gut beschrieben sind, sind bei der familiären IPF die Aspekte klinische Präsentation, Komplikationen und Outcome der Patienten noch unzureichend definiert, und die Frage ist offen, ob familiäre Formen der IPF einen spezifisch anderen Verlauf haben als sporadische, sei es als Folge genetischer Einflüsse oder anderer Faktoren. In mehreren Veröffentlichungen sind die klinischen Merkmale von familiären und sporadischen IPF-Patienten verglichen worden; dabei wurden, abgesehen von einem niedrigeren Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei der familiären Form, keine Unterscheidungsmerkmale zwischen den beiden Gruppen festgestellt [15]. Mögliche Gründe für diesen Unterschied könnten neben einem tatsächlich niedrigeren Erkrankungsalter bei der familiären Form auch eine schnellere Progression zu einer klinisch manifesten IPF oder auch eine geschärfte Aufmerksamkeit und dadurch frühere Erkennung der Erkrankung in vorbelasteten Familien sein. Das Phänomen der Krankheitsmanifestation in immer jüngeren Jahren oder mit zunehmendem Schweregrad im Laufe der Generationen wird als genetische Antizipation bezeichnet und ist ein allgemein bekanntes Merkmal vieler erblicher Krankheiten. Genmutationen liegen einem Teil der IPF-Erkrankungen zugrunde. Fälle von IPF, bei denen Keimbahnmutationen im hTERT- und hTR-Gen vorliegen (Gene, die mit dem Telomerase-Komplex assoziiert sind; einem Ribonukleoprotein-Holoenzym, das die Enden der Chromosomen vor «Erosion» während der Zellteilung schützt), haben Anlass zu Kritik an der IPF-Definition gegeben, da bei diesen Patienten die Krankheit nicht unbedingt auf die Lunge beschränkt ist, sondern auch andere Organe oder Strukturen (Leber, Knochenmark, Haare) betroffen sein können [16]. Darüber hinaus sind in histologischen Untersuchungen zu familiären IPF-Fällen verschiedene Muster dokumentiert worden (gewöhnliche, nichtspezifische oder desquamative interstitielle Pneumonie oder auch allergische Alveolitis) [17], was die Auffassung stützt, dass die Morphologie allein kein bestimmendes Element für die Definition der Krankheit darstellt.

Selman et al. [18] berichteten, dass bei einer Untergruppe von Patienten mit sporadischer IPF - überwiegend rauchende Männer - die Krankheit durch kurze Dauer der Symptomatik und rasche Progression zum terminalen Stadium gekennzeichnet war. Diese Patienten (rapid progressors) wiesen eine andere Genexpressionssignatur auf als die anderen. Brown et al. [19] zeigten kürzlich, dass möglicherweise ein kontinuierliches Spektrum immer günstigerer Krankheitsverläufe bei zunehmender Überlebensdauer besteht - die Studie scheint das Konzept zu untermauern, dass «Überleben zu mehr Überleben führt». Diese Studie ist wichtig, weil sie den Aspekt der Geschwindigkeit als wichtigen klinischen Parameter unterstreicht. Ein CT-Scan kann ein langsames Fortschreiten der Krankheit vorhersagen, wenn kein Honigwabenmuster erkennbar ist, kein Emphysem größeren Ausmaßes vorliegt und der HRCT-Score der Fibrose niedrig ist [20]. Bei IPF-Patienten mit hoher Mastzelldichte in der chirurgischen Lungenbiopsieprobe scheint die forcierte Vitalkapazität (FVC) langsamer abzunehmen [21]. In der klinischen Praxis ist jedoch eine Vorhersage der Geschwindigkeit dieses Prozesses noch nicht möglich. In einer neueren Untersuchung berichten Kahloon et al. [22], dass bei Patienten mit IgG-Autoantikörpern gegen Hitzeschockprotein 70 kurzfristig die Lungenfunktion stärker abnimmt und die Mortalität höher ist und dass eine herunterregulierte CD28-Expression auf zirkulierenden CD4-T-Zellen mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [23].

Patienten mit einer anfänglichen IPF-Diagnose entwickeln gelegentlich Myeloperoxidase-Anti-Neutrophilen-Zytoplasma-Antikörper (MPO-ANCA); bei weniger als einem Viertel von ihnen tritt eine mikroskopische Polyangiitis auf. Das Vorliegen von Eosinophilen in der bronchoalveolären Lavage-Flüssigkeit (BAL) und von Bereichen geringer Dichte im CT könnte prädiktiv für eine MPO-ANCA-positive Konversion sein [24].

Die Kombination aus Lungenfibrose und Emphysem ist als weiterer, eigener Phänotyp anerkannt [25]: Das gleichzeitige Bestehen von Emphysem, in der Regel in den oberen Lappen, und Fibrose in den Unterlappen führt zu einer leichten Abnahme der FVC, einer signifikanten Beeinträchtigung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO), Hypoxämie bei Belastung sowie, in der Mehrzahl der Fälle, zu pulmonaler Hypertonie. Eine quantitative Definition der Kombination aus Emphysem und Fibrose zur besseren Beschreibung dieser Entität steht jedoch noch aus. Die Prävalenz der Lungenfibrose mit gleichzeitig bestehendem Emphysem beträgt rund 8% [26]. Dieses gleichzeitige Auftreten lässt sich möglicherweise durch gemeinsame pathogenetische Mechanismen erklären [6].

Die Inzidenz von Lungenkarzinomen scheint bei IPF-Patienten signifikant erhöht zu sein [27]. Die Tumoren sind meist peripher lokalisiert (Knoten oder Geschwulste, selten alveoläre Verschattung oder Milchglastrübung) und zeigen charakteristische histologische Phänotypen (Plattenepithellkarzinom oder Adenokarzinom vom enterischen Typ). Die Überlebenszeit ist bei Patienten mit Lungenkrebs auf der Grundlage einer IPF kürzer als bei IPF-Patienten ohne Krebs (Abb. 1), wobei noch unklar ist, ob dies durch die Progression des Tumors bedingt ist oder dadurch, dass Lungenkarzinome gehäuft bei IPF mit schneller Progression auftreten.

Über die Frühphase der IPF ist bisher erst wenig bekannt. Kondoh et al. [28] identifizierten 16 Patienten mit IPF ohne Lungenfunktionsstörung. Sieben davon waren asymptomatisch, bei elf Patienten war ein physiologisches Fortschreiten der Krankheit zu beobachten. In dieser Studie wurden das UIP-Muster (Honigwaben beidseitig basilar) im HRCT und das Ausmaß der Honigwabenbildung als mit der Krankheitsprogression assoziierte Faktoren identifiziert. Das typische «Klettverschluss-Geräusch» bei der Auskultation sowie zufällig (im Rahmen eines Lungenkrebs-Screenings) entdeckte beidseitig basilare, subpleurale retikuläre oder honigwabenartige Veränderungen sind zwei Aspekte, die für eine frühe Diagnosestellung von Nutzen sein könnten [29,30].

Akute Exazerbationen der IPF [31,32] sind heute allgemein anerkannt. Es handelt sich dabei um eine rapide Verschlechterung im Krankheitsverlauf der IPF, die nicht auf eine bestimmte Ursache zurückgeführt werden kann. Als 1- und 3-Jahres-Inzidenz wurden 14,2% und 20,7% berichtet. Nichtrauchen und eine niedrige FVC wurden als signifikante Risikofaktoren für akute Exazerbation identifiziert [32]. Asymmetrische Erkrankung, gleichzeitig bestehendes Emphysem, DLCO < 47% des Sollwerts, hoher Score auf der modifizierten Dyspnoe-Skala des Medical Research Council, hoher Body-Mass-Index, verringerte FVC nach 6 Monaten, pulmonale Hypertonie laut Echokardiographie sowie chirurgische Lungenresektion sind als weitere Risikofaktoren für akute Exazerbationen benannt worden [33,34,35,36,37,38]. Zwar ist die Rechtsherzkatheterisierung die einzige sichere Methode, um eine pulmonale Hypertonie zu diagnostizieren, jedoch ist auch ein erhöhter rechtsventrikulärer systolischer Druck im Echokardiogramm ein Hinweis auf pulmonale Hypertonie und, da eine Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten in schlechtem Zustand aus naheliegenden Gründen problematisch ist, ist die Echokardiographie derzeit die praktischste Methode zur Beurteilung des pulmonalen arteriellen Drucks [34]. Die Ausbreitungsmuster der Krankheit in der HRCT und CT sind Prädiktoren der Überlebenszeit bei akuten Exazerbationen der IPF, wobei multifokale und periphere HRCT-Muster mit schlechterem Überleben assoziiert sind [38].

Tabelle 1 zeigt die verschiedenen klinischen Phänotypen der IPF im Überblick. Aus praktischen Gründen ist der Bedarf, IPF-Patienten je nach klinischem Bild in Untergruppen zu kategorisieren, noch ungedeckt, dennoch sollten Ärzte sich der Heterogenität der IPF bewusst sein.

Eine IPF zu diagnostizieren kann in der täglichen Praxis eine Herausforderung darstellen, da hierzu ein interdisziplinäres Vorgehen erforderlich ist und häufig ein signifikanter Zeitraum zwischen der ersten Manifestation der Erkrankung (in der Regel eine Kombination von Belastungsdyspnoe und trockenem Husten) und der Diagnose liegt [39]. Eine frühe und präzise Diagnosestellung könnte bei IPF von entscheidender Bedeutung für ein besseres Outcome sein, da ein früher Behandlungsbeginn die Abnahme der Lungenfunktion verringern könnte, insbesondere angesichts der bevorstehenden Einführung einer neuen spezifischen Behandlungsoption für diese Krankheit [39]. Die bisherigen Leitlinien [40], in denen Haupt- und Nebenkriterien für die klinische (d.h. nicht pathologische) Diagnose der IPF vorgesehen waren, sind verworfen worden, da inzwischen bekannt ist, dass in einem entsprechenden klinischen Setting das Vorhandensein eines klassischen UIP-Musters im HRCT-Scan ausreicht, um eine IPF-Diagnose zu stellen [1], wodurch die Notwendigkeit einer Lungenbiopsie entfällt. Das klassische radiologische UIP-Muster hat folgende Merkmale: 1) subpleurale Anomalien, vorwiegend an der Lungenbasis, 2) retikuläre Anomalien, 3) Honigwabenmuster mit oder ohne Traktionsbronchiektasen und 4) Fehlen von Merkmalen, die nicht mit einem UIP-Muster vereinbar sind (Ober-/Mittellappen- oder peribronchovaskuläre Prädominanz, umfangreiche Milchglasveränderungen (>retikuläre Veränderungen), ausgeprägte mikronoduläre Veränderungen, diskrete multiple Zysten in deutlicher Entfernung von den Honigwaben, diffuse Mosaikverdichtungen / Air trapping oder Konsolidierung in bronchopulmonalem/n Segment(en)/Lappen) [1,41]. Das UIP-Muster ist außerdem charakterisiert durch «zeitliche Heterogenität», alternierende Bereiche von normalem Lungenparenchym und Herden interstitieller Entzündung, Fibrose und Wabenbildung. Die Klassifikation unterscheidet mehrere Stufen der «diagnostischen Unsicherheit» (definitives oder mögliches Vorliegen des UIP-Musters oder Unvereinbarkeit mit dem UIP-Muster) und sieht für die Stufen «möglich» oder «unvereinbar» bei den HRCT-Merkmalen eine weiterführende Diagnostik mittels Biopsie vor [1] (Tab. 2). Bei diesem Vorgehen bleibt jedoch durchgängig eine «Grauzone» bestehen. Wenn der CT-Befund untypisch für oder gar unvereinbar mit dem UIP-Muster ist, ist eine histologische Analyse erforderlich [42]. Daher empfehlen die Richtlinien bei diesen Patienten eine Lungenbiopsie, auch bei denjenigen, die im HRCT-Scan zwar kein Honigwabenmuster, aber alle anderen UIP-Merkmale einschließlich Traktionsbronchiektasen zeigen. Fell et al. [43] wollten sich dieses Problems annehmen und haben gezeigt, dass höheres Alter und höherer durchschnittlicher interstitieller HRCT-Score des Brustraums Prädiktoren für eine bioptische Sicherung der IPF sein können. Gruden et al. [44] haben spezifische HRCT-Muster bei mittels Biopsie nachgewiesenem UIP-Muster identifiziert: klassisches UIP-Muster mit Honigwabenmuster, Fibrose ohne Honigwabenmuster, minimale Fibrose und Milchglastrübungen. Fibrose ohne Honigwabenmuster schien bei entsprechendem klinischem Setting diagnostisch für das UIP-Muster zu sein; Heterogenität des Musters erhöhte die Spezifität.

Bei der klinischen Entscheidung für eine chirurgische Lungenbiopsie ist eine sorgfältig Risikoabwägung vorzunehmen, da die mit diesem invasiven diagnostischen Verfahren verbundenen Risiken nicht unerheblich sind - die meisten Studien verzeichnen eine 30-Tage-Mortalität von rund 1,9-16,7% [45,46,47,48], wobei das Sterberisiko bei Patienten mit UIP-Muster in der Histologie sogar noch höher ist [46]. Für die definitive histologische Diagnose eines UIP-Musters müssen folgende Merkmale vorliegen: 1) ausgeprägte Fibrosierung/Architekturzerstörung mit oder ohne Honigwaben in überwiegend subpleuraler/paraseptaler Verteilung, 2) fleckförmiger Befall des Lungenparenchyms durch Fibrose und 3) Fibroblastenherde; ebenfalls wichtig ist das Fehlen aller Merkmale, die als nicht mit einem UIP-Muster vereinbar gelten [1]. Aus der Kombination der CT-Merkmale und des histologischen Befunds ergeben sich wiederum verschiedene Kategorien klinisch-radiologischer und anatomischer Subtypen: definitive IPF; wahrscheinliche IPF, mögliche IPF und keine IPF (Tab. 2). Eine wahrscheinliche IPF liegt vor, wenn der CT-Befund in die Kategorie des möglichen UIP-Musters und der histopathologische Befund in die Kategorie «möglich» oder «nicht klassifizierbar» fällt. Eine mögliche IPF ist gegeben, wenn die CT-Merkmale nicht mit einem UIP-Muster vereinbar sind, jedoch in der Histopathologie ein UIP-Muster festgestellt wird (Tab. 2). Dieser Punkt ist allerdings noch umstritten. In beide Kategorien könnten auch Patienten fallen, bei denen eine fibrosierende nichtspezifische interstitielle Pneumonie oder chronische Hypersensitivitätspneumonitis oder sogar eine seltenere Erkrankung wie eine pleuroparenchymale Fibroelastose [49,50] oder eine atemwegszentrierte interstitielle Fibrose [51] vorliegt. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung zwischen dem UIP-ähnlichen Muster bei chronischer Hypersensitivitätspneumonitis und dem Muster bei IPF könnte sich auf die folgenden Elemente stützen: Vorliegen von zentrilobulärer Fibrose, Brückenfibrose und organisierende Pneumonie zusätzlich zu Bronchiolitis, Granulomen und Riesenzellen [52]. Aus klinischen Überlegungen abgeleitete Hinweise für die Diagnostik sind nicht Bestandteil der aktuellen Leitlinie. Insbesondere die idiopathische nichtspezifische interstitielle Pneumonie ist eine Entität, die vor allem bei nichtrauchenden Frauen mit «Autoimmunhintergrund» in der sechsten Lebensdekade auftritt und sich im weiteren Zeitverlauf zum Vollbild einer Kollagenose entwickeln kann [53,54]. Ein typisches Merkmal im CT-Scan, das jedoch nicht in allen Fällen vorliegt, ist die Verschonung der subpleuralen Regionen. Die transbronchiale Lungenbiopsie wird nicht empfohlen, da dafür nur eine mangelhafte Evidenz vorliegt; dieser Punkt ist jedoch umstritten. Mit diesem Verfahren lassen sich winzige Proben aus dem zentrilobulären Lungenparenchym entnehmen, bei einer geringen Inzidenz von Nebenwirkungen (vor allem Pneumothorax) [55]. In diesen Proben können verschiedene morphologische Muster zu sehen sein, z.B. Granulome, organisierende Pneumonie, diffuser alveolärer Schaden oder respiratorische Bronchiolitis [56]. In einem neueren Artikel diskutierten Berbescu et al. [57], dass die transbronchiale Lungenbiopsie möglicherweise von größerem Nutzen für die Sicherung des UIP-Musters ist als bisher anerkannt. Kombinationen von interstitieller Fibrose in einem fleckenartigen Muster und Fibroblastenherden und/oder Honigwabenmuster wurden als diagnostisch für UIP eingestuft. Tomassetti et al. [58] unterstrichen, dass das UIP-Muster in transbronchialen Biopsieproben einen hohen prädiktiven Wert besitzt, allerdings auch eine niedrige Sensitivität (30%) und einen niedrigen negativ-prädiktiven Wert. Andere minimalinvasive Methoden wie die Kryobiopsie könnten in naher Zukunft den Platz der heute üblichen offenen Lungenbiopsie einnehmen (wobei hier große Vorsicht geboten ist). Eigene, unveröffentlichte vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass durch den Einsatz der Kryosonden das Problem der Quetschartefakte entfällt und die Erreichung der Peripherie des sekundären Lobulus ermöglicht wird (Abb. 2). Gleichzeitig ist die interindividuelle Übereinstimmung zwischen mehreren Pathologen im Hinblick auf verschiedene elementare Läsionen (z.B. Fibroblastenherde, Honigwabenmuster oder fleckförmige Fibrose) vergleichbar mit der bei der chirurgischen Lungenbiopsie [59]. Wohl schon bald wird die Erkennung einzelner immunhistochemischer Profile die Spezifität der bei IPF-Patienten gefundenen UIP-Muster erhöhen [60]. Die BAL ist ein nützliches Instrument, um andere Erkrankungen auszuschließen, namentlich die chronische allergische Alveolitis, an die gedacht werden sollte, wenn eine Lymphozytose mit über 30% vorliegt [61]. Die Sensitivität und Spezifität der BAL für die Diagnose einer IPF sind jedoch weiterhin ungeklärt, und in der aktuellen Leitlinie wird die BAL-Analyse nicht empfohlen [1]. Zur Abklärung des Verdachts auf IPF empfehlen die Leitlinien ein interdisziplinäres Vorgehen, an dem Spezialisten für interstitielle Lungenerkrankungen, Radiologen und Pathologen beteiligt sind [1]. Dieser Ansatz verbessert nachweislich die diagnostische Genauigkeit bei IPF wie bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen [62].

Die Prognose der IPF ist verheerend; bei der Hälfte der Patienten tritt innerhalb von 3-5 Jahren nach der Erstdiagnose der Tod durch Atemversagen ein. Lungenfunktionswerte werden routinemäßig für die Vorhersage der Überlebenszeit von IPF-Patienten verwendet [63]. In Studien hat sich die Abnahme der FVC durchgängig als starker Prädiktor für die Mortalität erwiesen [64,65,66,67]; dieser Wert wird häufig als Endpunkt in der klinischen Prüfung genutzt. Ein Rückgang der FVC um ≥10% innerhalb von 6 Monaten ist mit einer Erhöhung des Mortalitätsrisikos auf knapp das Fünffache assoziiert [1,68]. Derzeit werden sowohl die absoluten als auch die relativen Veränderungen der FVC-Werte verwendet; Richeldi et al. [69] berichteten jedoch kürzlich, dass sich mit der relativen Veränderung der FVC die Wahrscheinlichkeit maximieren lässt, eine Abnahme der FVC um 10% zu erkennen, ohne prognostische Aussagekraft einzubüßen. Ein leichterer Rückgang der FVC könnte wahrscheinlich prognostisch von Bedeutung sein, wenn man ihn mit anderen Indikatoren wie der Dyspnoe kombiniert [70]. Daher ist zu erwarten, dass Wirkstoffe, die die Verschlechterung der FVC abmildern, eine wichtige Rolle in der Versorgung von IPF-Patienten spielen werden. Weitere prognostische Faktoren, die in klinischen Studien zur IPF untersucht werden, sind DLCO (Abnahme des absoluten Werts um ≥15% wurde mit erhöhtem Mortalitätsrisiko in Verbindung gebracht [1]) und die Veränderung der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (eine Veränderung von ≥15 mm Hg nach 12 Monaten ist nachweislich prädiktiv für das Überleben [70]). Der 6-min-Gehtest ist in der klinischen Praxis sehr gebräuchlich. Eine kürzere Gehstrecke und langsamere Erholung der Herzfrequenz nach dem Test wurden mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko in Verbindung gebracht [71]. Pulmonale Hypertonie und die Konzentration des B-natriuretischen Peptids sind weitere unabhängige Prädiktoren für das Überleben [72,73,74].

Ein wichtiges Thema für das Management der IPF ist ein Staging-System. Klinische Entscheidungen über die medikamentöse und nichtmedikamentöse Behandlung sowie die Aufnahme in eine Transplantationsliste sind abhängig von einer sorgfältigen Einstufung des Schweregrads der Erkrankung und auch von der Möglichkeit, eine Prognose aufzustellen [75], was beispielsweise anhand der Lungenfunktionswerte FVC und DLCO möglich ist. In einer neueren Studie wurde ein recht einfaches klinisches Staging-System (GAP) vorgeschlagen, das anhand von Geschlecht, Alter, FVC (% des Sollwerts) und DLCO (% des Sollwerts) die Mortalität für bis zu 3 Jahre prognostiziert [76]. Ein Risikostratifizierungs-Score (bestehend aus Medical Research Council (MRC) Dyspnea Score > 3; 6-min-Gehstrecke ≤ 72% des Sollwerts und einem zusammengesetzten physiologischen Index (CPI) > 41) zeigte eine hohe Spezifität in der Vorhersage der Mortalität [77].

Das Gesamtausmaß der Fibrose im Thorax-HRCT mit Honigwabenmuster und retikulären Veränderungen ist prädiktiv für das Überleben [10]. In vielen Studien ist versucht worden, diagnostische und prädiktive Biomarker der IPF zu identifizieren. Bis vor kurzem waren diese Studien von begrenzter Größe und ohne Bestätigung, lieferten zusammengenommen aber dennoch überzeugende Belege dafür, dass Veränderungen der Blutproteine (z.B. KL-6, SP-A, MMP-7 und CCL-18) oder -zellen (Fibrozyten, T-Zell-Subpopulationen) Indikatoren für das Vorliegen und den Verlauf der Erkrankung sind [78,79,80]. Kürzlich sind nun in größeren Studien IPF-assoziierte genetische Polymorphismen identifiziert worden, außerdem Proteinmarker und integrierte klinische und molekulare Vorhersageregeln für die Outcome-Prognose bei IPF-Patienten [81].