Real-World- und Patienten-berichtete Outcomes von Dupilumab und anderen Biopharmazeutika für die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung – eine systematische Übersicht Open Access

Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ist eine der Hauptursachen der weiter zunehmenden Morbidität und Mortalität [1]. Eine akute COPD-Exazerbation stellt eine schwerwiegende Komplikation dar und ist der Hauptgrund für schlechtere Outcomes [2‒4]. Daher werden neue Behandlungen und Interventionen mit nachgewiesener Wirksamkeit dringend benötigt. Obwohl biologische Therapien das Management von schwerem Asthma revolutioniert haben [5], ist dies bei COPD nicht der Fall. In den letzten Jahren wurden biologische Therapien für COPD in verschiedenen qualitativ hochwertigen Studien untersucht, meist mit negativen Outcomes [6, 7]. Die Ergebnisse von BOREAS, einer im Juli 2023 veröffentlichten randomisierten kontrollierten Studie (randomized controlled trial, RCT), gaben erste hoffnungsvolle Anzeichen für neue Behandlungsmöglichkeiten [8]. In der BOREAS-Studie wurde festgestellt, dass die Behandlung mit Dupilumab Exazerbationen und Symptome reduziert und die Lebensqualität von Patienten mit COPD und Typ-2-Entzündungen verbessert. Diese Ergebnisse wurden in einer zweiten kürzlich veröffentlichten RCT, der NOTUS-Studie, validiert [9].

Obwohl dies vielversprechend ist, könnten verschiedene Verzerrungen zu Unterschieden zwischen einem kontrollierten Studienumfeld und den Verhältnissen in der realen Welt führen [10], wozu derzeit Daten fehlen. Real-World-Daten sind definiert als «Daten zum Gesundheitszustand des Patienten und/oder zur Gesundheitsversorgung, die routinemäßig aus einer Vielzahl von Quellen erhoben werden» [11]. Derartige Daten mit mehr als 5 Jahren Erfahrung liegen bei Tausenden von Patienten für biologische Therapien für andere Indikationen als COPD vor [12, 13]. Real-World-Daten unterliegen aufgrund ihres retrospektiven Beobachtungsdesigns inhärenten Einschränkungen. Dennoch könnten sie Aufschluss über unterrepräsentierte Patientenpopulationen in klinischen Studien geben, die Evaluierung von Nebenwirkungen ermöglichen und die Identifikation von Subpopulationen mit unterschiedlichen Behandlungseffekten zulassen [14].

Kennzahlen zu Patienten-berichteten Outcomes (patient-reported outcome measures; PROM) sind ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Bewertung neuer Behandlungen. Durch den Einsatz von PROM sollen Informationen über gesundheitliche Outcomes direkt von den Patienten erhoben werden [15]. Im Allgemeinen werden Werkzeuge zur Bewertung von PROM in krankheitsspezifische und generische (für eine Vielzahl von Krankheiten relevante) Werkzeuge unterteilt. PROM beinhalten die gesundheitsbezogene Lebensqualität, Symptome, den funktionalen Zustand und weitere Aspekte [16]. Diese Aspekte sind wichtige Merkmale einer qualitativ hochwertigen Versorgung und könnten zusätzliche Daten bereitstellen, die mit anderen Mitteln nicht erlangt werden können [17]. Daher wurden PROM in den letzten Jahren routinemäßig als primäre oder sekundäre Endpunkte aufgenommen, indem die Anzahl der Studien erhöht wurde [18]. Es hat sich gezeigt, dass ihre Einbeziehung die Kommunikation zwischen den Patienten und Versorgern und die Patientenzufriedenheit verbessert [19]. Ebenfalls wurde gezeigt, dass PROM bei verschiedenen Lungenerkrankungen einen prognostischen Wert aufweisen [20].

Vor diesem Hintergrund war es unser Ziel, einen Überblick über die aktuelle Evidenz zu den Erfahrungen von COPD-Patienten, die mit biologischen Therapien in Real-World-Settings behandelt wurden, und zu PROM aus den verfügbaren Studien zu diesem Thema zu geben.

Ziel unserer Studie ist es, einen Überblick über die derzeit verfügbaren Daten zu PROM und die Real-World-Evidenz zu COPD-Patienten, die mit biologischen Therapien behandelt werden, zu geben. Angesichts der Unterschiedlichkeit der Behandlungsarten, des Studiendesigns und der in den jeweiligen Studien ausgewählten PROM und unseres Gesamtziels haben wir keine Meta-Analyse durchgeführt, sondern uns auf jede biologische Behandlung einzeln konzentriert. Die Ergebnisse der Studien werden separat dargestellt und konzentrieren sich auf die eingeschlossenen PROM und nicht auf die Behandlungsergebnisse. Daher haben wir auch keine Analyse zum Publikationsbias oder zu allgemeinen Verzerrungen durchgeführt. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den PRISMA-Richtlinien (s. Zusatzinformation) durchgeführt und berichtet.

Eingeschlossen wurden Volltextstudien in englischer Sprache und mit jedem klinischen Design (prospektiv oder retrospektiv), in denen die Merkmale und Ergebnisse von COPD-Patienten, die mit einer biologischen Therapie behandelt wurden, beschrieben wurden. Es gab keine Beschränkung im Hinblick auf die Mindestanzahl der beschriebenen Patienten. Studien mit Patienten mit anderen Indikationen für die biologische Behandlung als COPD (etwa «Asthma-COPD») wurden ausgeschlossen.

Auf der Grundlage anerkannter Richtlinien wurde die Literaturrecherche mit den Datenbanken MEDLINE/PubMed, Scopus und ScienceDirect durchgeführt [21]. Alle relevanten veröffentlichten Studien bis Juni 2024 wurden auf ihren Einschluss überprüft. Es wurde folgende Suchstrategie angewendet: ((Benralizumab) ODER (Mepolizumab) ODER (Omalizumab) ODER (Interleukin) ODER (Dupilumab)) UND ((COPD) ODER (chronic obstructive pulmonary disease)).

Nach der ersten Suche wurden 160 Artikel aus MEDLINE/PubMed, 48 aus ScienceDirect und 183 aus Scopus abgerufen (Abb 1). Die Titel und Abstracts aller Studien wurden von 2 unabhängigen Pneumologen (S.K. und A.M.) durchgesehen. Nach diesem ersten Screening wurde der Volltext der Studien, die möglicherweise die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, von 2 unabhängigen Ärzten (B.T. und I.P.) überprüft, um eine endgültige Entscheidung zu treffen. Bestand Uneinigkeit, wurde ein dritter Gutachter (A.B.S.) in die endgültige Entscheidung einbezogen. Auf Basis dieser Methode erfüllten 12 Studien unsere Einschlusskriterien für diese Übersicht. In der vorgestellten Übersichtsarbeit konzentrieren wir uns auf die Patienten-berichteten Outcomes, wie sie in den Publikationen der eingeschlossenen Studien erscheinen.

Wir haben eine Datenbank für die Datenerhebung herausgearbeitet, die zunächst eine Liste potenzieller Studien enthielt und nach dem endgültigen Einschluss/Ausschluss von einer Person aus dem Forschungsteam befüllt wurde. Die Variablen in der Datenbank beinhalteten die Art des Arzneimittels, die Dosierung, das Studiendesign, die Population, die eingeschlossenen PROM, andere primäre und sekundäre Outcomes, die Ergebnisse und Nebenwirkungen. Die Daten wurden dem jeweiligen biologischen Medikament zugewiesen, und diejenigen Medikamente, bei denen nicht mehr als eine relevante Studie vorlag, wurden in einer einzigen Gruppe zusammengefasst. Im Anschluss daran wurden pro Studie deskriptive Analysen durchgeführt, deren Ergebnisse in Tabellenform und im Text dargestellt wurden.

Eine Zusammenfassung der verschiedenen Instrumente, die zur Bewertung der PROM in den eingeschlossenen Studien verwendet wurden, ist in Tabelle 1 dargestellt. Wie weiter unten erörtert, ähnelten sich die Instrumente in den einzelnen Studien stark und bewerteten dabei hauptsächlich die krankheitsbezogene Lebensqualität und die Symptome. Im Folgenden ist eine kurze Übersicht über die verschiedenen Instrumente aufgeführt, um die Ergebnisse besser zu kontextualisieren.

Der St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) beurteilt die gesundheitliche Beeinträchtigung bei Patienten mit COPD oder Asthma [22]. Er besteht aus 16 Fragen oder Abschnitten zu Themen wie der Häufigkeit der Symptome, der aktuellen Aktivität und der Stimmung [23]. Niedrigere Werte weisen auf eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität hin. Das Instrument wurde durch mehrere Studien für COPD validiert und korreliert mit anderen objektiven Ergebnissen [22]. Ein weiteres häufig verwendetes Instrument zur Beurteilung der Lebensqualität unter gesundheitlicher Behandlung bei Patienten mit COPD ist der Fragebogen zu chronischen Atemwegserkrankungen (CRQ) [24]. Er besteht aus 20 Punkten zu 4 Kategorien (Dyspnoe, Fatigue, emotionale Funktion und Beherrschung), wobei höhere Werte auf ein besseres Ansprechen hinweisen. Der CRQ wurde validiert und konnte entweder von einem Befrager durchgeführt oder auch vom Patienten selbst beantwortet werden [25].

Die Symptombelastung ist eine zentrale PROM und wurde anhand von mehreren Instrumenten beurteilt. Der COPD Assessment Test (CAT) ist eine einfache Methode, um die Auswirkungen von COPD-Symptomen auf die Gesundheit des jeweiligen Patienten zu beurteilen [26]. In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang mit den FEV₁ (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde)-Ergebnissen, dem SGRQ und dem Ansprechen auf die Behandlung festgestellt [27]. Der E-RS-COPD (Evaluating Respiratory Symptoms in COPD)-Score spiegelt den Schweregrad der gesamten respiratorischen Symptomatik wider und besteht aus 11 Aspekten, die aus EXACT abgeleitet wurden (siehe weiter unten) [28]. Der Score wurde für COPD intern und extern validiert und stimmte basierend auf der Literaturübersicht gut mit anderen Outcome-Kennzahlen überein [29]. Schließlich kann die Veränderung der Dyspnoe gegenüber dem Ausgangswert unter Berücksichtigung der 3 Bestandteile funktionale Beeinträchtigung, Aktivität und Anstrengung, die die Dyspnoe hervorruft, anhand des Transition Dyspnea Index (TDI) bewertet werden [30]. Jeder Bestandteil wird auf einer Skala von 0 bis 4 bewertet, wobei höhere Werte auf eine niedrigere Dyspnoe hinweisen. Dieser Index wurde zuerst bei COPD-Patienten abgeleitet und für diese validiert, wobei eine Veränderung um 1 Einheit die minimale klinisch relevante Veränderung (minimal clinically important difference, MCID) darstellt [31].

Exazerbationen der COPD werden klinisch als die Verschlechterung der Symptomatik definiert, die zu einer Änderung der Behandlung führt [1]. Das Instrument «EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool (EXACT)» wurde abgeleitet, um die Beurteilung des Patientenzustands zu standardisieren und Exazerbationen besser zu charakterisieren [28]. Dabei handelt es sich um ein täglich zu führendes Tagebuch mit 14 Punkten, in dem die dynamischen Symptome von COPD-Patienten erfasst werden. Nach der Auswertung in mehreren Studien wurde eine Korrelation mit dem Schweregrad der Exazerbationen, ihrem Auftreten und ihrem Ansprechen auf die Behandlung festgestellt [32].

Dupilumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den Interleukin-4-Rezeptor alpha (IL-4Rα) bindet, um die Signalübertragung von IL-4 und IL-13 zu hemmen [33]. Er wird einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 300 mg subkutan verabreicht. Die BOREAS-Studie umfasste 939 Patienten mit schwerer COPD und ≥ 300 Eosinophilen/μl, die randomisiert Dupilumab oder ein Placebo erhielten [8]. Die PROM dieser Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt und beinhalten Folgendes: (1) Auswirkungen der COPD auf die Lebensqualität, die anhand des SGRQ beurteilt wurde, (2) die Belastung durch die Symptomatik, die anhand des E-RS-Scores bewertet wurde und (3) von den Patienten selbst berichtete Exazerbationen auf der Grundlage des EXACT. Die SGRQ-Scores waren in der Dupilumab-Gruppe niedriger, was einer Verbesserung entspricht, die von Woche 4 bis Woche 52 auftrat und höher war als die MCID. Auch die E-RS-Werte wurden in der Dupilumab-Gruppe besser. Schließlich bestand kein Unterschied bei der Anzahl der Exazerbationen auf Basis von EXACT zwischen den Gruppen. Die Exazerbationsrate war das primäre Ergebnis dieser Studie; sie reduzierte sich in der Interventionsgruppe (Ratenverhältnis 0,70; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,58–0,86).

Bei der zweiten Phase-3-RCT von Dupilumab handelte es sich um die NOTUS-Studie, die im Mai 2024 veröffentlicht wurde [9]. Die Studie beinhaltete 935 Patienten mit allgemeinen Einschlusskriterien, die insgesamt denen von BOREAS ähneln. Ähnlich wie bei BOREAS beinhalteten die wichtigsten PROM den SGRQ- sowie den E-RS-Score und den EXACT-Score für von den Patienten selbst berichtete Exazerbationen. Während sich die Gesamt-SGRQ-Scores in der Interventionsgruppe im Vergleich zu Placebo verbesserten – bei einer Steigerung um mehr als 4 Punkte – war die MCID zwischen den Gruppen ähnlich. Der E-RS-Gesamt­score verbesserte sich sowohl in der Interventions- als auch in der Placebo-Gruppe, ohne dass Unterschiede bestanden. Die anhand von EXACT beurteilten Exazerbationen waren zwischen den Dupilumab- und Placebo-Gruppen ähnlich. In Bezug auf das primäre Ergebnis führte Dupilumab zu einer Verringerung der Exazerbationen (Ratenverhältnis 0,66; 95%-KI 0,54–0,82), was in allen Subgruppenanalysen zu finden war.

In den oben genannten Studien war Dupilumab im Vergleich zu Placebo nicht mit höheren Nebenwirkungsraten verbunden und die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. In früheren Untersuchungen hat sich als seltene Nebenwirkung auch eine symptomatische Eosinophilie bei Patienten mit hohem Eosinophilen-Ausgangswert gezeigt [34]. Unsere Literaturrecherche hat ergeben, dass eine Dupilumab-Therapie mit COPD als Indikation in keiner anderen Studie evaluiert wurde.

Mepolizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, blockiert die Bindung des Zytokins IL-5 an die Oberflächenrezeptoren von Eosinophilen [43]. Er wird 1-mal alle 4 Wochen subkutan verabreicht, normalerweise in einer Dosierung von 100 mg. Die wichtigsten Studien, in denen Mepolizumab bei COPD untersucht wurde, waren die im Jahr 2017 veröffentlichten RCT METREX und METREO [7]. Im Allgemeinen hatten die in diese Studien eingeschlossenen Probanden im Vorjahr ≥ 1 Exazerbationen und erhielten im Hintergrund hochdosierte inhalative Glukokortikoide. Die Grenzwerte der Eosinophilen (≥ 150 Zellen/μl bei Einschluss oder 300 Zellen/μl im Vorjahr) wurden nur in der METREO-Studie als Einschlusskriterium herangezogen. Die PROM beinhalteten eine Bewertung der Lebensqualität über den SGRQ und der Symptombelastung anhand des CAT-Scores [44] und das vom Patienten bewertete Ansprechen auf die Therapie in Woche 52 anhand einer 7-Punkte-Likert-Skala. In beiden Studien wurden keine Veränderungen bei den SGRQ- und CAT-Scores zwischen den Interventions- und Kontrollgruppen festgestellt, obwohl sich alle im Vergleich zur Baseline verbessert hatten. Die selbst wahrgenommene Verbesserung nach 52 Wochen betrug in den verschiedenen Interventionsgruppen von 48% bis 57%, wobei sie in den Placebo-Gruppen ähnlich ausfiel. Die primären Ergebnisse eines Rückgangs der Exazerbationen unterschieden sich in METREX nicht zwischen den einzelnen Gruppen (1,49 gegenüber 1,52 Exazerbationen pro Jahr). In ähnlicher Weise war nur in der 100-mg-Gruppe in METREO ein Trend zu einem Rückgang der Exazerbationen festzustellen (Ratenverhältnis 0,80; 95%-KI 0,65–0,98; p = 0,07), ohne Unterschied in der 300-mg-Gruppe. In beiden Kohorten war Mepolizumab insgesamt nicht mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden, wobei systemische Reaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle insgesamt in 1–3% der Fälle auftraten.

In wenigen weiteren kleineren Studien wurde Mepolizumab bei COPD untersucht. In einer Single-Center-Studie wurden 18 Patienten mit COPD randomisiert und erhielten Mepolizumab (n = 8) oder Placebo (n = 10). Wie in METREX und METREO gab es im Vergleich zu Placebo keine Verbesserungen bei den Exazerbationen, beim CAT-Score und bei der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (gemessen anhand des CRQ). Obwohl die PROM im Zeitverlauf numerisch besser waren, wurden leider keine Analysen dieser Ergebnisse im Vergleich zur Baseline bereitgestellt [35]. In einer Fallserie von Day de Larranaga et al. [37] wurden 17 Patienten mit COPD und Eosinophilenzahlen ≥ 250 Zellen/μl beschrieben, die mit Anti-IL-5-Antikörpern behandelt wurden. Während der Behandlung wurde eine Verringerung der Rate der mittelschweren und schweren Exazerbationen festgestellt (4,06 gegenüber 1,15; p < 0,001), wobei sich die CAT-Scores gegenüber der Baseline verbesserten. In einer zweiten Fallserie von Laroche et al. [38] wurden 7 COPD-Patienten mit Anti-IL-5-Therapien (4 mit Mepolizumab und 3 mit Benralizumab) behandelt. In ihrer Analyse wurden keine Patienten-berichteten Ergebnisse ausgewertet, während die Exazerbationen nach der Behandlung um 78% verringert waren. Schließlich beschrieben Revuelta-Salgado et al. [36] in einem Fallbericht einen COPD-Patienten mit schwerer Erkrankung und erhöhten Eosinophilen im Blut. Nach der Behandlung mit Mepolizumab kam es bei dem Patienten zu einer Verringerung der Exazerbationen und einer Verbesserung der Symptome (bewertet anhand des CAT-Scores).

Benralizumab, ein IL-5Rα-gerichteter Antikörper, induziert eine zelluläre zytotoxische Aktivität, um Eosinophile abzubauen [45]. Er wird alle 8 Wochen subkutan verabreicht (alle 4 Wochen bei den ersten 3 Dosen), normalerweise in einer Dosierung von 30 mg. Seine Wirksamkeit bei COPD wurde in den Phase-3-Studien GALATHEA und TERRANOVA untersucht [6]. Bei diesen RCT wurden 2665 COPD-Patienten mit häufigen Exazerbationen eingeschlossen und Patienten mit Asthma nicht ausgeschlossen, wenn dies nicht als Beitrag zu einer aktuellen Atemwegserkrankung betrachtet wurde. Bei den in diesen beiden Studien dargelegten PROM handelte es sich um die Lebensqualität (SGRQ), die Symptombelastung (CAT-Score), die Symptomschwere (E-RS-Instrument), Patienten-berichtete Exazerbationen (EXACT) und die Anzahl der Patienten-berichteten Nächte, in denen sie aufgrund von Atemwegssymptomen aufgewacht sind. Die PROM wurden nur bei Patienten mit einer Eosinophilenzahl ≥ 220 Zellen/μl analysiert. Im Vergleich zu Placebo zeigt sich beim SGRQ in den meisten Interventionsgruppen keine Verbesserung, da auch unter Placebo große Verbesserungen beobachtet wurden (–3,91 bei GALATHEA und –6,863 bei TERRANOVA). Auch andere Indizes verbesserten sich im Vergleich zur Baseline, während diese Veränderungen ähnlich wie bei der Placebo-Gruppe ausfielen. Bemerkenswert ist, dass in den Interventionsgruppen beider Studien eine geringere Anzahl von Nächten, in denen die Probanden aufwachten, zu finden war. Hinsichtlich des primären Ergebnisses waren die annualisierten Exazerbationen bei TERRANOVA nicht verringert, während in der Gruppe mit 100 mg bei GALATHEA eine Tendenz zu einer Reduktion zu beobachten war (Ratenverhältnis 0,83; p = 0,05). In beiden Studien waren die unerwünschten Ereignisse in der Benralizumab- und der Placebo-Gruppe ähnlich.

Die Phase-2a-Studie zu Benralizumab bei COPD schloss Patienten mit Eosinophilie im Sputum (≥ 3%) ein und konnte ebenfalls keine Verringerung der COPD-Exazerbationen feststellen [39]. Die PROM in dieser Studie umfassten die SGRQ- und CRQ-Scores, anhand derer die Auswirkungen der COPD bzw. die gesundheitsbezogene Lebensqualität bewertet wurden. Zur Messung von exazerbationsfreien Tagen wurde das EXACT-PRO-Instrument herangezogen. Bei diesen Messungen wurden im Vergleich zu Placebo numerische, aber nicht statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Mit Ausnahme der beiden oben beschriebenen Fallserien konnten wir keine Studien im Real-Life-Setting zu Benralizumab bei COPD finden.

IL-33 ist ein Zytokin, das aus geschädigten oder gestressten Barrieregeweben freigesetzt wird und zur Pathologie der COPD beitragen kann [46]. Die Wirksamkeit von Itepekimab, einem monoklonalen Anti-IL-33-Antikörper, wurde in einer 2021 veröffentlichten Phase-2a-Studie untersucht [40]. Die Studie schloss 343 Patienten mit mittelschwerer/schwerer COPD ein, die randomisiert Itepekimab (300 mg in Form von 2 subkutanen Injektionen alle 2 Wochen) oder ein Placebo erhielten und bei denen ein negatives Ergebnis für den primären Outcome der Exazerbationen ohne Beurteilung der PROM bestand. Derzeit laufen Phase-3-Studien mit Anti-IL-33-Medikamenten (Itepekimab und Tozorakimab). Die Hemmung des IL-1-Rezeptors 1 (IL-1R1) stellte ebenfalls eine mögliche Strategie für COPD dar und wurde in einer Phase-2-Studie mit 324 randomisierten COPD-Patienten untersucht [41]. Die Anti-IL-1R1-Behandlung verbesserte die PROM im Vergleich zu Placebo nicht, einschließlich der SGRQ- und E-RS-Werte, und führte auch nicht zu einer Verringerung der Exazerbationen (primäres Ergebnis). Schließlich war IL-8, ein Chemoattraktans für Neutrophile, das Ziel eines neuen Antikörpers, der bei symptomatischen COPD-Patienten mit chronischer Bronchitisbeteiligung untersucht wurde [42]. Für diese Studie wurden 109 Patienten randomisiert und sie konzentrierte sich auf die Patienten-berichtete Veränderung der Dyspnoe (transition dyspnea index, TDI [30]) als primären Outcome. Der SGRQ wurde als sekundärer Outcome eingeschlossen. Beim TDI wurden über einen Zeitraum von 3 Monaten (mit Ausnahme des ersten 2-Wochen-Zeitraums) keine Veränderungen zwischen den Interventions- und Placebo-Gruppen festgestellt, ebenso wie beim SGRQ-Score.

In dieser Literaturübersicht konzentrieren wir uns auf PROM und Real-World-Daten zu biologischen Behandlungen für Patienten mit COPD. Unsere Literaturübersicht hat ergeben, dass biologische Therapien in den meisten RCT nicht mit einer Verbesserung der Symptome im Zusammenhang mit COPD im Vergleich zu Placebo einhergingen. Nur eine frühere Studie berichtete über die von den Patienten selbst wahrgenommenen Arzneimittelwirkungen, während keine Studie den wahrgenommenen Krankheitszustand der Patienten evaluierte. Dupilumab war in einer RCT im Vergleich zu Placebo das einzige Medikament, das zu einer Verringerung der Exazerbationen und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führte.

Die Mehrheit der in unserer Literaturübersicht ausgewerteten biologischen Medikamente hat eine nachgewiesene Wirksamkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit Typ-2-Entzündungen wie Asthma [12]. Dennoch sollte der mögliche Einfluss dieser Medikamente auf die COPD nicht außer Acht gelassen werden, da frühere Untersuchungen ergeben haben, dass 20–40% der COPD-Patienten eine starke Typ-2-Entzündung aufweisen (angezeigt durch eine hohe periphere Eosinophilenzahl) [47, 48]. Angesichts der begrenzten Behandlungsoptionen und fehlender in den letzten Jahren neu zugelassener Medikamente ist eine zusätzliche Evidenz für die Wirksamkeit biologischer Behandlungen dringend erforderlich. Diese sollte durch Real-World-Daten unterstützt werden, um eine Evidenz für spezifischere COPD-Untergruppen zu gewährleisten, und auch die PROM ansprechen. Die von den Patienten wahrgenommenen Wirkungen eines Medikaments könnten angesichts des Zusammenhangs mit der Behandlungsdauer im realen Leben von entscheidender Bedeutung sein [49, 50]. Dennoch wird dies in klinischen Studien nur selten berücksichtigt, wie aus unserer Literaturübersicht hervorgeht. Angesichts des hohen Sicherheitsprofils biologischer Behandlungen und der großen symptomatischen Belastung durch COPD [51, 52] könnte eine Verbesserung der PROM schon allein als Mittel zur Legitimierung der Behandlung angesehen werden. Angesichts des in unserer Übersichtsarbeit nachgewiesenen Placeboeffekts und der finanziellen Belastung durch diese Behandlungen wird jedoch eine objektivere Evidenz benötigt.

Die bewährten COPD-Interventionen sind begrenzt und in den letzten 10 Jahren größtenteils unverändert geblieben. Dieses Problem könnte die bedeutsamen Verbesserungen bei den PROM erklären, die im Placebo-Arm in einigen der in unsere Literatur­übersicht eingeschlossenen Studien beobachtet wurden, da die Patienten stark an neuen Therapien interessiert sind. Bis neue Therapien verfügbar werden, besteht die Notwendigkeit, die Einhaltung von und Compliance mit bereits bewährten Maßnahmen wie Lungenrehabilitation und Raucherentwöhnung zu verbessern, von denen bekannt ist, dass sie die Krankheitsergebnisse verbessern. Diese Maßnahmen werden jedoch nicht von vielen in Anspruch genommen [53].

Im Hinblick auf die oben dargestellten Studien sind auch zahlreiche weitere Einschränkungen zu beachten. Erstens waren vormalige 1-Jahres-Exazerbationen ein Einschlusskriterium bei fast allen Studien. Daher hätte schon eine Regression zur Mitte in dieser Patientenpopulation zu einer Abnahme der Exazerbationen führen können, obwohl es sich hauptsächlich um nicht kontrollierte Studien (wie in Real-World-Studien) handelt. Zweitens ist der Hawthorne-Effekt ein weiterer Aspekt, der in prospektiven Studien aus der Praxis berücksichtigt werden muss. Diese Verzerrung ist die Folge einer Verhaltensänderung der Menschen während der Studien, z.B. der regelmäßigeren Einnahme ihrer inhalativen Medikamente, was zu einem alternativen Grund für die verbesserten Ergebnisse führt. Schließlich können wir aufgrund des Fehlens einer Meta-Analyse keine Schlussfolgerung zur Gesamtwirkung von Biologika auf PROM bei Patienten mit COPD ziehen, was angesichts der großen Variabilität der Studienmedikamente und -merkmale nicht durchführbar war.

Eine hohe periphere Eosinophilenzahl war in einigen Studien wie in der BOREAS-Studie ein Eignungskriterium, was möglicherweise zu einer besseren Patientenauswahl führte. Eine Analyse der Studien GALATHEA und TERRANOVA zeigte, dass eine Subpopulation mit erhöhten Eosinophilenwerten im Blut und einer hohen Exazerbationsrate bei Studienbeginn am ehesten auf eine Benralizumab-Therapie ansprach [54]. Eine weitere Post-hoc-Analyse dieser Studien zeigte ähnliche Ergebnisse nach 30 und 90 Tagen [55], was unsere Annahmen weiter untermauerte. Es besteht immer noch ein Bedarf an zusätzlichen Prognoseindikatoren für das Ansprechen auf die Behandlung, um die Patientenauswahl und die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

PROM, die in früheren Forschungsarbeiten auf diesem Gebiet analysiert wurden, sind begrenzt und korrelieren meist mit den primären Outcomes. Die PROM verbesserten sich insgesamt, wenn auch oftmals sowohl im Placebo- als auch im Interventionsarm, was durch den Einschluss von Patienten erklärt werden könnte, die neue wirksame und sichere Behandlungen benötigen. Es fehlten Real-World-Daten, ohne Evidenz für Dupilumab. Verzerrungen wie der Placeboeffekt, die von den meisten früheren RCT in diesem Bereich nachgewiesen wurden, unterstreichen die zentrale Rolle, die RCT mit objektiven primären Endpunkten zufällt. Dennoch sollte die Ergänzung um PROM und die Durchführung groß angelegter Studien in der Praxis gefördert werden, um die Auswirkungen neuer Behandlungen zu bewerten und die Patientenversorgung zu verbessern.

Die Zusatzinformationen können unter folgender Adresse heruntergeladen werden: https://www.mdpi.com/article/10.3390/diagnostics14212390/s1, The PRISMA checklist for review articles.

O.F. – Datenanalyse und Verfassen des ursprünglichen Entwurfs; O.W. – Datenkuratierung und kritische Überarbeitung des Manuskripts; S.K. – Datenanalyse, Interpretation und kritische Überarbeitung des Manuskripts; B.T. – Datenerhebung und kritische Überarbeitung des Manuskripts; I.P. – Datenanalyse, Interpretation und kritische Überarbeitung des Manuskripts; I.F.R. – Datenkuratierung und kritische Überarbeitung des Manuskripts; L.L. – Datenkuratierung und kritische Überarbeitung des Manuskripts; A.B.-S. – Konzeptualisierung, Überwachung, Datenerhebung und kritische Überarbeitung des Manuskripts. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Alle Daten, die während dieser Studie erzeugt oder analysiert wurden, sind in diesem Artikel enthalten.

A.B.-S. berichtet über persönliche Beratungshonorare und Vortragshonorare von Sanofi-Regeneron, AstraZeneca, GSK, Kamada, Boehringer Ingelheim, Roche. Alle anderen Autoren melden keine Interessenskonflikte.

Freund O, Wand O, Kutzkel S, Tiran B, Pumin I, Friedman Regev I, Levy L, Bar-Shai A: Real-world and patient-reported outcomes of dupilumab and other biological drugs for chronic obstructive pulmonary disease – a systematic review. Diagnostics (Basel) 2024;14:2390 (DOI: 10.3390/diagnostics14212390). © 2024 Die Autoren. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz (Übersetzung; Kapitelnummerierung, Publisher’s note, Funding, Institutional Review Board Statement, Informed Consent Statement entfernt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

Die Literatur ist unter https://karger.com/kkp/article/doi/10.1159/000543745 abrufbar.