Behandlung eosinophiler Exazerbationen von Asthma und COPD mit Benralizumab (ABRA): eine randomisierte, doppelblinde, aktiv placebokontrollierte Studie Open Access

Es wurde gezeigt, dass Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) verschiedene biologische Cluster oder Endotypen aufweisen. Eosinophile Entzündungen treten sowohl bei Asthma- als auch bei COPD-Exazerbationen auf. Derzeit werden Exazerbationen mit systemischen Glukokortikoiden behandelt, die in internationalen Leitlinien für das Management akuter Exazerbationen von Asthma oder COPD empfohlen werden. Atemwegserkrankungen sind weltweit die häufigste Indikation für die Verschreibung systemischer Glukokortikoide, und ihre unerwünschten Wirkungen sind gut dokumentiert. Randomisierte kontrollierte Studien über akute Exazerbationen in der primären und sekundären Krankenhausversorgung haben gezeigt, wie nützlich die Eosinophilenzählung im Blut ist, um Patienten zu identifizieren, die keine systemischen Glukokortikoide benötigen. Es gibt jedoch keine Alternative zu systemischen Glukokortikoiden bei Patienten mit erhöhten Eosinophilenwerten im Blut und hohem Exazerbationsrisiko. Wir haben PubMed am 19. März 2015 mit den Suchbegriffen «randomised clinical trial» (randomisierte klinische Studie), «exacerbations» (Exazerbationen), «COPD», «Asthma» und «intervention with monoclonal antibodies» (Intervention mit monoklonalen Antikörpern) nach Artikeln durchsucht, die seit Beginn der Studie in englischer Sprache veröffentlicht wurden. Aaron und Kollegen testeten den intravenös verabreichten Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha)-Hemmer Etanercept gegen Prednisolon zur Behandlung von COPD-Exazerbationen. Unabhängig davon testeten Nowak und Kollegen intravenös verabreichtes Benralizumab als Zusatztherapie zu systemischen Glukokortikoiden bei der Behandlung von Asthma-Exazerbationen. In keiner der beiden Studien wurden die Teilnehmer vor der Behandlung endotypisiert, und keine der beiden Studien erreichte statistische Signifikanz für die primären Endpunkte.

Benralizumab, ein monoklonaler Antikörper, der auf den Interleukin-5-Rezeptor alpha abzielt und eine rasche Reduktion der Eosinophilen bewirkt, reduziert das Risiko eines Therapieversagens bei der akuten Behandlung von eosinophilen Exazerbationen, unabhängig davon, ob es sich um Asthma oder COPD handelt. Im Vergleich zur derzeitigen Standardbehandlung mit 30 mg Prednisolon 1-mal täglich über 5 Tage reduzierte eine Einzeldosis von 100 mg Benralizumab subkutan mit oder ohne Prednisolon die Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens nach 90 Tagen um das 4-Fache (Anzahl der notwendigen Behandlungen: 4) und verbesserte die Symptome der Exazerbation nach 28 Tagen signifikant. Fast drei Viertel (74%) der Patienten, die eine Standardtherapie erhielten, mussten innerhalb von 90 Tagen erneut behandelt werden, was die derzeit schlechten Ergebnisse einer kurzfristigen Prednisolon-Therapie bei eosinophilen Exazerbationen verdeutlicht. Die Anwendung von Benralizumab als 1-malige Injektion war bei akuten Ereignissen sicher und stellt eine potenzielle biologisch kontrollierte Präzisionstherapie für Asthma- und COPD-Exazerbationen dar.

In einem präzisionsmedizinischen Ansatz haben wir den eosinophilen Endotyp akuter Exazerbationen über einen biologisch plausiblen Signalweg adressiert und in dieser Phase-2-Studie Wirksamkeit gezeigt. Exazerbationen wurden bisher mit systemischen Glukokortikosteroiden in einem einheitlichen Ansatz behandelt, obwohl wir wissen, dass es Exazerbationsendotypen gibt, die durch Entzündung und die unerwünschten Wirkungen von systemischen Glukokortikosteroiden angetrieben werden. Die Studie liefert Hinweise darauf, dass Benralizumab die erste neue Behandlung für eosinophile Exazerbationen bei Asthma oder COPD sein könnte. Dies sollte zukünftige Strategien zur Behandlung von Exazerbationen je nach Endotyp vorantreiben.

Exazerbationen von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) und Asthma stellen weltweit eine erhebliche Belastung dar [1, 2] und sind eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität. In den letzten 30 Jahren wurden Verbesserungen in der Prävention von Exazerbationen durch die Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei schwerem Asthma [3] und in jüngerer Zeit auch bei COPD [4, 5] erzielt. Bei der Behandlung von Exazerbationen in der Akutphase konnten jedoch nicht die gleichen Fortschritte erzielt werden. Systemische Glukokortikoide sind ein Eckpfeiler der Behandlung von Asthma- und COPD-Exazerbationen, obwohl bei der Hälfte der behandelten Patienten unerwünschte Ereignisse auftreten [6] und die Behandlung bei mindestens 30% der Exazerbationen versagt [7, 8]. Häufige Zyklen von systemischen Glukokortikoiden sind auch mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden [9].

Eosinophile Entzündungen sind ein anerkanntes und behandelbares Merkmal von Atemwegserkrankungen [10]. Der eosinophile Endotyp kommt bei bis zu 30% der COPD-Exazerbationen [11] und bei fast 50% der Asthma-Exazerbationen [12] vor. Eine auf Eosinophile abzielende systemische Glukokortikoid-Therapie hat sich bei COPD-Exazerbationen als wirksam erwiesen [7]. Patienten mit einer eosinophilen Entzündung haben jedoch ein erhöhtes Risiko für Exazerbationen [13] und damit für eine wiederholte Glukokortikoid-Exposition. Weniger schädliche Alternativen werden dringend benötigt, um den kumulativen Schaden der Glukokortikoid-Therapie zu verringern.

Benralizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen den Interleukin-5-Rezeptor alpha (IL-5Rα) gerichtet ist, die Eosinophilen rasch reduziert und für die Langzeitprophylaxe von Exazerbationen bei der Behandlung von chronischem eosinophilem Asthma zugelassen ist. In der chronischen Therapie der eosinophilen COPD haben Post-hoc-Analysen die Wirksamkeit von Benralizumab in einer Gruppe von Patienten mit häufigen Exazerbationen und mit einer Eosinophilenzahl von mehr als 300 Zellen/μl Blut gezeigt [14]. Ein früherer Versuch, Asthma-Exazerbationen unabhängig vom zugrunde liegenden Entzündungsendotyp mit intravenösem Benralizumab zu behandeln, war nicht erfolgreich [15]. Bei Patienten, bei denen systemische Glukokortikoide kontraindiziert sind, konnte in Fallberichten gezeigt werden, dass eine 1-malige Injektion von Benralizumab bei akutem Asthma mit eosinophiler Entzündung wirksam ist [16].

Wir stellten die Hypothese auf, dass die gezielte Behandlung des eosinophilen Exazerbationsendotyps und biologischen Signalweges mit einer Einzeldosis von subkutan verabreichtem Benralizumab allein oder in Kombination mit systemischen Glukokortikoiden (Prednisolon) der derzeitigen Standardbehandlung mit systemischen Glukokortikoiden allein in der akuten Behandlung von Asthma- und COPD-Exazerbationen überlegen ist.

Die Studie «Acute exacerbations treated with BenRAlizumab» (ABRA) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie, die in Großbritannien an 2 großen Klinikstandorten (Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust und Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust) durchgeführt wurde und an der Patienten aus der Region Thames Valley und South East England teilnahmen. Die Studie wurde von der Universität Oxford gesponsert und vom London West and Gene Therapy Advisory Research Ethics Committee (20/LO/0187) und der National Health Research Authority genehmigt. Die Studie wurde von der Oxford Respiratory Trials Unit überwacht und von einem Lenkungsausschuss unterstützt. Die Studie wurde vom Thames Valley and South Midlands National Institute for Health Research (NIHR) Clinical Research Network, dem Oxford NIHR Biomedical Research Centre und dem King’s Health Partners Centre for Translational Medicine unterstützt. Die Studie wurde auf clinicaltrials.gov registriert (NCT04098718). Das Studienprotokoll und der dazugehörige statistische Analyseplan sind in der Zusatzinformation des englischsprachigen Originalbeitrags (herunterladbar unter: https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(24)00299-6/fulltext, S. 14–86) zu finden.

Teilnahmeberechtigt waren erwachsene Männer und Frauen ab 18 Jahren. Patienten mit COPD waren aktuelle oder ehemalige Raucher mit mindestens 10 Jahren Zigarettenkonsum und einem aktuellen oder früheren spirometrischen Nachweis eines Verhältnisses zwischen dem forcierten exspiratorischen Volumen in 1 s (forced expiratoy volume in 1 second, FEV₁) und der forcierten Vitalkapazität (forced vital capacity, FVC) von weniger als 0,7 nach Bronchodilatation. Patienten mit Asthma waren Nie-Raucher oder Ex-Raucher mit weniger als 10 Jahren Zigarettenkonsum und aktuellen oder früheren Anzeichen einer variablen Einschränkung des Atemflusses, definiert durch eines der folgenden Kriterien: FEV₁-Bronchodilator-Reversibilität von mehr als 200 ml; oder eine prozentuale FEV₁-Änderung von mindestens 12%; oder Methacholin-Challenge von weniger als 8 mg/ml; oder tageszeitliche Schwankungen des exspiratorischen Spitzenflusses (PEF); oder ein variables FEV₁/FVC-Verhältnis. Nie-Raucher waren definiert als Personen, die in ihrem Leben weniger als 100 Zigaretten geraucht hatten, während ehemalige Raucher mindestens 6 Monate vor der Randomisierung mit dem Rauchen aufgehört hatten. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten eine Allergie gegen die Intervention (Prednisolon oder Benralizumab); jede signifikante Lungenerkrankung außer Asthma und COPD; regelmäßige Immunsuppression, einschließlich, aber nicht beschränkt auf tägliche Prednisolon-Gabe (Äquivalent > 10 mg/Tag); instabile kardiovaskuläre, renale oder hepatische Erkrankung; Anzeichen einer chronischen hyperkapnischen oder hypoxischen respiratorischen Insuffizienz, die eine Langzeit-Sauerstofftherapie erfordert; oder eine Lebenserwartung von weniger als 6 Monaten. Zum Zeitpunkt der Randomisierung galten folgende zusätzliche Ausschlusskriterien: Fieber von 38°C oder mehr; Eosinophilenzahl im Blut von weniger als 300 Zellen/μL; Nachweis einer Lungenentzündung im Röntgenbild des Thorax; akute respiratorische Insuffizienz, die eine nichtinvasive oder invasive Beatmung erfordert; eine alternative Ursache für die Verschlechterung der Symptome, die nicht mit der Exazerbation in Zusammenhang steht, z.B. Diagnose von oder hoher klinischer Verdacht auf Lungenembolie, Pneumonie, Pneumothorax oder ein schwerwiegendes kardiovaskuläres unerwünschtes Ereignis; Schwangerschaft; Anwendung systemischer Kortikosteroide innerhalb der letzten 4 Wochen, einschließlich der letzten 12 Stunden. Die vollständigen Angaben zu allen Ein- und Ausschlusskriterien sind in der Zusatzinformation (S. 34–36) zu finden.

Die Patienten konnten auch de novo aus der Notaufnahme oder aus dem Studienpool für die Randomisierung rekrutiert werden. In den Studienpool aufgenommen wurden Patienten mit einer ärztlich bestätigten Asthma- oder COPD-Diagnose, mindestens einer Exazerbation in den letzten 12 Monaten und einer Eosinophilenzahl im Blut von mehr als 250 Zellen/μL in der Anamnese, da dies als prädiktiv für eine spätere eosinophile Exazerbation gilt [11]. Patienten des Studienpools konnten sich zum Zeitpunkt einer Exazerbation an das Studienteam wenden, um ihre Eignung für die Randomisierung zu überprüfen und zu beurteilen. Das Geschlecht bei Geburt wurde von den Patienten selbst angegeben, und die ethnische Zugehörigkeit wurde gemäß dem NHS Data Dictionary auf der Grundlage der 10-Jahres-Zählung des Office for National Statistics erfasst. Von allen Studienteilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Alle Exazerbationen wurden vor der Randomisierung gemäß den Standardrichtlinien von einem Pneumologen beurteilt, der bestätigte, dass sie eine systemische Glukokortikoid-Therapie erforderten [17, 18]. Venöse Blutproben wurden notfallmäßig mit einem Automaten verarbeitet, und die Ergebnisse lagen innerhalb von 30 Minuten vor. Die Eosinophilenzahl im peripheren Blut zum Zeitpunkt der Exazerbation musste mindestens 300 Zellen/μl betragen, um für die Randomisierung infrage zu kommen.

Die Randomisierung erfolgte über ein zentralisiertes, interaktives, computergesteuertes Randomisierungssystem (SealedEnvelope). Patienten mit einer Exazerbation, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden vom Studienteam im Verhältnis 1:1:1 unter Verwendung variabler Blockgrößen randomisiert: 30 mg Prednisolon-Tabletten oral über 5 Tage und 1 Dosis Placebo als subkutane Injektion (PRED-Gruppe); oder 1 Dosis von 100 mg Benralizumab als subkutane Injektion und 1 Dosis Placebo als orale Einnahme über 5 Tage (BENRA-Gruppe); oder 30 mg Prednisolon-Tabletten als orale Einnahme über 5 Tage und 1 Dosis von 100 mg Benralizumab als subkutane Injektion (BENRA-plus-PRED-Gruppe). Die Spritzen für die subkutane Injektion von Benralizumab oder Placebo waren in Farbe und Konsistenz aufeinander abgestimmt und wurden von AstraZeneca (Cambridge, Großbritannien) hergestellt. Die Prednisolon- und Placebo-Tabletten waren in Geschmack, Form und Farbe identisch und wurden von TioFarma BV (Oud-Beijerland, Niederlande) hergestellt. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger ärztlicher Diagnose (Asthma oder COPD), FEV₁ im Steady State (< 50% oder ≥ 50% prognostiziert), Raucherstatus (aktuell, früher oder nie) und Anzahl der Exazerbationen in den letzten 12 Monaten (< 2 oder ≥ 2).

Die Verabreichung der Studienmedikation erfolgte innerhalb von 10 Minuten nach der Randomisierung. Alle Patienten wurden mindestens 2 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation überwacht. Gemäß Studienprotokoll wurden bei der Randomisierung keine Antibiotika verabreicht. Alle Randomisierungen wurden daher als mittelschwere oder schwere COPD-Exazerbationen bzw. als mittelschwere, akute schwere oder lebensbedrohliche Asthma-Exazerbationen eingestuft. Patienten aus dem Pool, die eine Exazerbation hatten, aber nicht für die Randomisierung infrage kamen, weil ihre Eosinophilenzahl im Blut unter 300 Zellen/μL lag, verblieben im Studienpool, um zu einem späteren Zeitpunkt der Exazerbation erneut auf ihre Eignung für die Randomisierung untersucht zu werden. Ein Patient konnte maximal 4-mal für die Randomisierung untersucht werden. Patienten konnten nur 1-mal in der Studie randomisiert werden. Alle Patienten und das an der Datenerhebung beteiligte Studienpersonal waren gegenüber den Ergebnissen der Blutuntersuchungen und der Behandlungszuweisung verblindet.

Die Patienten wurden in 2 Studienzentren zum Zeitpunkt einer Exazerbation sowie 7, 14, 28 und 90 Tage nach der Randomisierung für die Studienmessungen in der Notfallambulanz oder Notaufnahme untersucht. Alle Endpunkte wurden bei jedem Studienbesuch gemessen. Bei jedem Besuch unterzogen sich die Patienten einer Spirometrie nach Bronchodilatation (die Normwerte für die Spirometrie wurden anhand der ethnisch neutralen Gleichungen der Global Lung Initiative berechnet) und einer FeNO (fractional exhaled nitric oxide, fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid)-Messung und füllten Fragebögen zu Patienten-berichteten Ergebnissen aus. Bei jedem Besuch wurden auch die Anamnese, die Verschreibungsunterlagen und unerwünschte Ereignisse erfasst. Patienten mit Asthma füllten den Asthma Control Questionnaire-7 (ACQ₇), den Asthma Control Test (ACT) und den Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) aus. Eine höhere Punktzahl im ACT (Bereich 5–25) und AQLQ (Bereich 1–7) deutete auf eine bessere Krankheitskontrolle hin, eine höhere Punktzahl im ACQ₇ (Bereich 0–7) auf eine schlechtere Krankheitskontrolle. Der minimale klinisch signifikante Unterschied (MCID) für ACT, AQLQ und ACQ₇ lag bei 0,5. Patienten mit COPD füllten den COPD Assessment Test (CAT) aus, wobei eine höhere Punktzahl (Bereich 0–40) eine schlechtere Krankheitskontrolle anzeigt. Der CAT-MCID beträgt 2. Alle Patienten füllten die Dyspnoe-Skala des Medical Research Council (MRC), die EuroQoL 5D-3L und eine visuelle Analogskala (VAS) für die Symptome Husten, Keuchen, Dyspnoe, Sputumproduktion und Sputumpurulenz aus. Die VAS wird auf einer 100-mm-Linie für jeden Symptombereich gemessen, wobei ein höherer Wert eine Verschlechterung der Symptome anzeigt. Der MCID für einen einzelnen VAS-Symptombereich beträgt 9 mm. Der VAS-Gesamtwert ist die Summe der einzelnen Werte. Bei allen Patienten wurden Sicherheitslaboruntersuchungen durchgeführt, um das komplette Blutbild, die Blutelektrolyte, den Blutzucker, Leberfunktionstests, das B-natriuretische Peptid und das C-reaktive Protein im Plasma zu messen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wurden Schwangerschaftstests im Urin durchgeführt. Ein nicht verblindeter Sicherheitsprüfer überprüfte nur die Laborblutuntersuchungen.

Der sekundäre Endpunkt war die Rate des Therapieversagens innerhalb von 90 Tagen und der VAS-Gesamtsymptomscore an Tag 28. Therapieversagen war definiert als eine Kombination aus Tod, Krankenhausaufenthalt und der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung mit systemischen Glukokortikoiden oder Antibiotika. Das Therapieversagen wurde von den Patienten selbst oder von einer unabhängigen, nicht an der Studie beteiligten medizinischen Fachkraft (z.B. dem Hausarzt des Patienten) angegeben. Die Auswahl der primären Endpunkte wurde von unserem Komitee für Patienten- und Öffentlichkeitsbeteiligung befürwortet, da sie sowohl für die Symptome der Patienten als auch für die Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung repräsentativ sind. Für die primäre Ergebnisanalyse wurden die einzelnen Benralizumab-Behandlungsgruppen (BENRA und BENRA plus PRED) aufgrund des verlängerten Wirkmechanismus von Benralizumab und des Phase-2-Designs der Studie gepoolt (gepoolte BENRA-Gruppe). Zu den sekundären Endpunkten gehörten: Risiko eines Therapieversagens innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung, Zeit bis zum Therapieversagen, FEV₁, PEF, ACQ₇, ACT, MRC, AQLQ, CAT und EuroQoL. Die primären und sekundären Endpunkte wurden in der Intention-to-treat-Population ausgewertet. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei jedem Studienbesuch erfasst. Post-hoc-Analysen untersuchten die Zeit bis zum Therapieversagen in der PRED- und der gepoolten BENRA-Gruppe nach Diagnoserisiko, FEV₁ im Steady State, Raucheranamnese, Geschlecht, Alter und Exazerbationsbiomarkern (Eosinophile und FeNO).

Die deskriptiven Statistiken werden für jede Behandlungsgruppe angegeben. Für kontinuierliche Variablen werden, je nach Verteilung, Mittelwert und Standardabweichung (SD), geometrisches Mittel und Variationskoeffizient oder Median und Interquartilsabstand (IQR) angegeben. Für kategoriale Variablen werden Anzahlen und Anteile angegeben. In die Intention-to-treat-Analyse wurden alle Teilnehmer einbezogen, die zufällig einer Intervention zugeordnet wurden. Das Risiko eines Behandlungsabbruchs wurde mittels logistischer Regression unter Berücksichtigung von Behandlungs- und Stratifizierungsfaktoren analysiert. Der Behandlungsunterschied wird als Odds Ratio (OR) mit 95%-Konfidenzintervall (KI) angegeben. Die Zeit bis zum Therapieversagen wurde mit einem stratifizierten Log-Rank-Test analysiert und mit einem Cox-Regressionsmodell unter Berücksichtigung von Behandlungs- und Stratifizierungsfaktoren weiter beschrieben (Hazard Ratio (HR) mit 95%-KI). Andere kontinuierliche Ergebnisse wurden mit einem gemischten Messwiederholungsmodell mit Behandlung, Besuch und Interaktion als Faktoren, Baseline als Kovariate und Subjekt als Zufallswert unterhalb des Besuchs (unstrukturierte Kovarianzmatrix [19]) analysiert. Fehlende kontinuierliche Daten wurden durch multiple Imputation unter Verwendung des gemeinsamen multivariaten Normalverteilungsmodells korrigiert [20]. Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen werden als Mittelwerte der kleinsten Quadrate und 95%-KI dargestellt. Die p-Werte wurden nicht für die Multiplizität korrigiert, da es sich um eine Phase-2-Studie handelte [21].

Die Stichprobengröße der Studie wurde auf Basis der Verbesserung des VAS-Symptomscores und der Reduktion der Therapieversager zugunsten von Benralizumab im Vergleich zu Prednisolon berechnet. Beim Vergleich zweier Mittelwerte mit einem 2-seitigen Test an Tag 28 des VAS-Scores (mittlere Änderung 37 (SD 25)) und der Überlegenheit der Benralizumab-Behandlung mit einem α-Wert von 0,05 und einer Power von 90% betrug die erforderliche Anzahl 44 in jeder Gruppe. Um eine Verringerung des Risikos eines Behandlungsabbruchs von einem erwarteten Risiko von 40% in der Prednisolon-Gruppe auf 15% in den gepoolten Benralizumab-Gruppen nach 90 Tagen zu erkennen, wurde α auf 0,05 und eine Power von 90% festgelegt, sodass die erforderliche Anzahl von Patienten in jeder Gruppe 53 betrug. Eine Neuberechnung der Power für den Endpunkt VAS mit 53 Teilnehmern in jeder Gruppe und unter der Annahme der Unabhängigkeit ergibt ein α von 0,05 und eine Power von 85%, um den koprimären Endpunkt bei einer Stichprobengröße von 53 in jeder Gruppe zu erreichen. Ein detaillierter Plan für die statistische Analyse wurde erstellt, fertiggestellt und vor der Sperrung der Daten genehmigt (Zusatzinformation S. 68–86). Für die statistische Analyse wurde SAS (Version 9.4) verwendet.

Der Geldgeber der Studie hatte keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung, die Datenanalyse, die Dateninterpretation oder die Abfassung des Berichts.

Zwischen dem 13. Mai 2021 und dem 5. Februar 2024 wurden 287 Patienten für die Studie rekrutiert. 108 hatten keine Exazerbation und 21 erfüllten die Einschlusskriterien für die Eosinophilen nicht. Daher wurden 158 Patienten (86 (54%) Frauen und 72 (46%) Männer) mit einer Asthma- oder COPD-Exazerbation und einer Eosinophilenzahl von 300 Zellen/μL oder mehr im Blut in den Notfallambulanzen und Notaufnahmen von 2 großen Krankenhausstandorten in Großbritannien in eine von 3 Behandlungsgruppen randomisiert. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 57 Jahre (18–84 Jahre). Die meisten Patienten gaben ihre ethnische Herkunft als weiß an (150 (95%)). 53 Patienten mit Exazerbationen wurden in die PRED-Gruppe, 53 in die BENRA-Gruppe und 52 in die BENRA-plus-PRED-Gruppe randomisiert (Abb 1). Alle Patienten, die in ihre jeweilige Gruppe randomisiert wurden, beendeten sowohl die 30-Tage- als auch die 90-Tage-Nachbeobachtung, und kein Patient trat von der Teilnahme zurück oder ging verloren. Es gab 88 (56%) Patienten mit Asthma, 51 (32%) mit COPD und 19 (12%) mit sowohl Asthma als auch COPD. 63 Patienten (40%) wurden als Nie-Raucher eingestuft, 80 (51%) als ehemalige Raucher und 15 (9%) als aktuelle Raucher. Das mittlere FEV₁ (l) nach Bronchodilatation betrug 2,1 l (SD 0,9) und das vorhergesagte FEV₁ im Steady State lag bei 71,8% (23,9). Fast alle Patienten (156 (99%)) erhielten vor der Randomisierung eine inhalative Glukokortikoidtherapie, wobei 23 (15%), 20 (13%) und 113 (72%) eine niedrige, mittlere oder hohe Dosis inhalativer Glukokortikoide erhielten. 21 (13%) der Patienten wurden direkt aus der Notaufnahme rekrutiert. Die mediane Symptomdauer betrug 5 Tage (IQR 3–7). Die Patientencharakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich und sind in Tabelle 1 dargestellt.

In der PRED-Gruppe gab es 39 (74%) Behandlungsabbrüche, in der BENRA-Gruppe 25 (47%) und in der BENRA-plus-PRED-Gruppe 22 (42%). Es gab einen signifikanten Unterschied im Anteil der Behandlungsabbrüche zwischen PRED und gepooltem BENRA (zugunsten von gepooltem BENRA, OR 0,26 (95%-KI 0,13–0,56); p = 0,0005). Die VAS-Gesamtsymptomatik an Tag 28 war in der gepoolten BENRA-Gruppe signifikant besser als in der PRED-Gruppe (kleinste Least-Squares-Mittelwertdifferenz 49 mm (95%-KI 14–84); p = 0,0065; Tab 2). In jeder Behandlungsgruppe gab es einen signifikanten Unterschied im koprimären Endpunkt zugunsten von BENRA im Vergleich zu PRED und zugunsten von BENRA plus PRED im Vergleich zu PRED. Für den primären Endpunkt gab es keinen Unterschied zwischen BENRA und BENRA plus PRED (Zusatzinformation S. 4). Mit gepooltem BENRA waren 4 Behandlungen erforderlich, um einen Behandlungsabbruch zu verhindern.

Die Zeit bis zum ersten Therapieversagen innerhalb von 90 Tagen war in der gepoolten BENRA-Gruppe signifikant länger als in der PRED-Gruppe (HR 0,39 (95%-KI 0,25–0,61), Log-Rank-p = 0,0003; Abb 2). Die Zeit bis zum ersten Behandlungsabbruch innerhalb von 90 Tagen unterschied sich nicht zwischen BENRA und BENRA plus PRED (HR 0,76 (95%-KI 0,43–1,36), Log-Rank-p = 0,68; Zusatzinformation S. 6). Die Anzahl der Behandlungsabbrüche innerhalb von 30 Tagen betrug 24 (45%) von 53 in der PRED-Gruppe, 13 (25%) von 53 in der BENRA-Gruppe und 10 (19%) von 52 in der BENRA-plus-PRED-Gruppe. Das Risiko eines Behandlungsabbruchs nach 30 Tagen war in der gepoolten BENRA-Gruppe signifikant geringer als in der PRED-Gruppe (OR 0,30 (95%-KI 0,14–0,63); p = 0,0015), und es gab keinen Unterschied zwischen BENRA und BENRA plus PRED (OR 0,70 (95%-KI 0,27–1,83); p = 0,47).

An Tag 28 gab es eine signifikante Verbesserung auf der MRC-Dyspnoe-Skala zwischen der gepoolten BENRA-Gruppe und der PRED-Gruppe (Differenz 0,39 (95%-KI 0,08 bis 0,69); p = 0,013). Die asthmaspezifischen Symptomfragebögen zeigten an Tag 28 eine signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung in der gepoolten BENRA-Gruppe im Vergleich zur PRED-Gruppe für ACQ₇ (mittlere Differenz 0,5 (95%-KI 0,1 bis 0,9); p = 0,029) und AQLQ_total (mittlere Differenz 0,53 (95%-KI 0,04 bis 1,02); p = 0,035). Diese Verbesserungen wurden für den ACT nicht beobachtet (mittlere Differenz 1,6 (95%-KI –0,4 bis 3,6); p = 0,12). Der CAT-Score zeigte an Tag 90 eine klinisch bedeutsame, aber nicht signifikante Verbesserung zugunsten der gepoolten BENRA-Gruppe im Vergleich zur PRED-Gruppe (mittlere Differenz 3,6 (95%-KI –2,9 bis 10,1); p = 0,27). Es gab keinen Unterschied in der EuroQoL zwischen der gepoolten BENRA-Gruppe und der PRED-Gruppe an Tag 90. Der Behandlungseffekt für jede der Behandlungsgruppen PRED, BENRA und BENRA plus PRED zu jedem der Studienbesuche ist in der Zusatzinformation (S. 7–12) dargestellt. Bei keinem dieser Messwerte gab es einen Unterschied zwischen der BENRA- und der BENRA-plus-PRED-Gruppe.

Die Lungenfunktionsparameter verbesserten sich in allen Behandlungsgruppen. Es gab keinen Unterschied in der mittleren Veränderung der Verbesserung von FEV₁, FVC oder PEF zwischen PRED und Pooled-BENRA an Tag 28 (Zusatzinformation S. 13).

Die Punktschätzungen für die Zeit bis zum Therapieversagen waren alle zugunsten der gepoolten BENRA-Gruppe mit HR-Werten zwischen 0,18 und 0,69 (Abb 3). Dies war unabhängig von Alter, Geschlecht, Erkrankung, Ausgangs-FEV₁ oder den Biomarkern zum Zeitpunkt der Exazerbation, der Eosinophilenzahl im Blut und dem FeNO.

Die Gesamtzahl der berichteten unerwünschten Ereignisse betrug 324, die bei 128 Patienten auftraten. 129 unerwünschte Ereignisse traten bei 48 (91%) der 53 Patienten in der PRED-Gruppe auf, 95 unerwünschte Ereignisse bei 41 (77%) der 53 Patienten in der BENRA-Gruppe und 100 unerwünschte Ereignisse bei 39 (75%) der 52 Patienten in der BENRA-plus-PRED-Gruppe. Hyperglykämie und Sinusitis oder Sinusinfektion traten nur in den mit Prednisolon behandelten Gruppen auf (Tab 3). Tödliche unerwünschte Ereignisse traten nicht auf.

Bei Patienten mit einer eosinophilen Exazerbation von Asthma oder COPD führte eine 1-malige subkutane Injektion von Benralizumab mit oder ohne Kurzzeitbehandlung mit systemischen Glukokortikoiden (orales Prednisolon) im Vergleich zur Standardbehandlung mit oralen Kortikosteroiden nach der Exazerbation zu weniger Therapieabbrüchen, einer Verlängerung der Zeit bis zum ersten Schub sowie einer Verbesserung der Atemwegssymptome und des krankheitsspezifischen Gesundheitszustands.

Die derzeitigen Behandlungsstrategien für akute Exazerbationen beschränken sich auf systemische Glukokortikoide, Antibiotikatherapie oder beides, wobei die Evidenz auf wenige klinische Studien beschränkt ist [8, 22]. Systemische Glukokortikoide wurden eingesetzt, um das Therapieversagen bei COPD-Exazerbationen [22] oder das Wiederauftreten von Asthmaanfällen [8] zu verringern, aber es kommt immer noch zu Therapieversagen und die Mortalität bleibt ein Problem [9]. Es ist bekannt, dass selbst kurze Behandlungen mit systemischen Kortikosteroiden schädlich sind [23], und kumulative Dosen von mehr als 0,5 g pro Jahr sind bei Asthmapatienten mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen und Komorbidität verbunden [24]. Bei COPD-Patienten sind wiederholte Behandlungen mit systemischen Glukokortikoiden mit einem dosisabhängigen Mortalitätsrisiko [25] und kostenintensiven Nebenwirkungen für die Patienten verbunden [26]. Unsere Studienergebnisse deuten darauf hin, dass die akute Behandlung mit Benralizumab die nachfolgende kumulative systemische Glukokortikoiddosis reduziert. Der Einsatz von Benralizumab bei akuten eosinophilen Exazerbationen könnte das Ziel unterstützen, systemische Glukokortikoide in der Behandlung von Asthma und COPD abzuschaffen [1, 2].

Frühere Studien bei COPD haben gezeigt, dass das Risiko eines Therapieversagens nach 90 Tagen nach einer Exazerbation bei etwa 40% liegt und dass systemische Glukokortikoide dieses Risiko um 10% auf 30% senken [8, 27]. In unserer Studie stellten wir fest, dass bei Patienten mit eosinophilen Exazerbationen die Rate des Therapieversagens bei 74% lag, wenn sie nur mit systemischen Glukokortikoiden behandelt wurden (Standardbehandlung). Dies war unerwartet hoch und deutet auf eine Hochrisikopopulation mit eosinophiler Entzündung und auf eine unvollständige Wirksamkeit systemischer Glukokortikoide hin. Es konnte gezeigt werden, dass die Eosinophilenzahl im Blut mit einem erhöhten Exazerbationsrisiko [13] und einer kürzeren Zeit bis zur nächsten Exazerbation [28] assoziiert ist. Wir haben nun gezeigt, dass dieses Verständnis der biologischen Endotypen von Exazerbationen die Ergebnisse verbessern kann. Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass eine Behandlung, die die Eosinophilen schnell reduziert, das Therapieversagen bei eosinophilen Exazerbationen reduziert, mit einer unbereinigten Risikoreduktion von 74% und einer Anzahl notwendiger Behandlungen von 4.

Nur wenige Studien zu akuten Exazerbationen haben die Wirkung von systemischen Glukokortikoiden auf Symptome oder Lebensqualität untersucht [22], und Studien, die Patienten-berichtete Ergebnisse und systemische Glukokortikoide untersuchten, waren nicht schlüssig [29]. Unsere Studie zeigte unter Benralizumab eine signifikante Verbesserung der Asthma- und COPD-bedingten respiratorischen Symptome und eine klinische Verbesserung der krankheitsspezifischen Lebensqualität. Nicht alle krankheitsspezifischen Fragebögen zeigten sowohl klinische als auch signifikante Veränderungen, was möglicherweise darauf zurückzuführen ist, dass wir krankheitsspezifische Skalen verwendeten, die nicht für akute Exazerbationen konzipiert sind. Bemerkenswert ist, dass die Verbesserung der von den Patienten berichteten Ergebnisse unabhängig von der Verbesserung der Lungenfunktion war. Eine wichtige Neuerung der ABRA-Studie besteht darin, dass das Verschwinden der Symptome der Teilnehmer als gleichwertiges Ergebnis neben dem Therapieversagen hervorgehoben wurde. Dies geschah, weil unsere Patientenvertretung der Meinung war, dass frühere Studien zur Behandlung von Exazerbationen das Therapieversagen überbewertet [30] und die Symptome der Patienten unterbewertet hätten.

Unseres Wissens haben nur 2 weitere Studien die Therapie mit monoklonalen Antikörpern bei akuten Exazerbationen von Asthma oder COPD untersucht. In der ersten Studie von Aaron et al. [31] wurde die Wirkung von Etanercept, einem monoklonalen Antikörper gegen TNF-α, mit der von systemischen Glukokortikoiden auf die Lungenfunktion zum Zeitpunkt einer akuten Exazerbation der COPD verglichen. Die zweite Studie von Nowak et al. [15] untersuchte den Effekt einer einzelnen intravenösen Injektion von Benralizumab innerhalb von 7 Tagen nach einer Exazerbation als Zusatztherapie zu systemischen Glukokortikoiden auf die Reduktion von Asthmaanfällen innerhalb von 12 Wochen. Beide Studien verfehlten ihr primäres Ziel, wahrscheinlich weil in keiner der beiden Studien das akute Exazerbationsereignis endotypisiert wurde, um die Behandlung zu steuern.

Eine Einschränkung der ABRA-Studie ist, dass nur eine Minderheit (1 von 8) der Exazerbationen in der Notaufnahme rekrutiert wurde. Obwohl Exazerbationen, die zu einer Krankenhauseinweisung führen, eine erhebliche gesundheitliche Belastung darstellen, sollte das Risiko, zu Hause an einem Asthmaanfall [32] oder einer COPD-Exazerbation [33] zu sterben, nicht unterschätzt werden. Wir haben bereits gezeigt, dass es möglich ist, Exazerbationen mit patientennaher Sofortdiagnostik (Point-of-Care-Tests) zu endotypisieren [7]. Wir sind daher der Meinung, dass die Behandlung mit Benralizumab als Erstlinientherapie bei allen eosinophilen Exazerbationen in Betracht gezogen werden sollte. Wir räumen jedoch ein, dass mehr Informationen über die Wirksamkeit von Benralizumab bei Patienten mit schwerwiegenden Ereignissen, die ins Krankenhaus eingewiesen wurden, erforderlich sind, insbesondere hinsichtlich der frühen Wirksamkeit von Benralizumab. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Behandlung mit Benralizumab bei schweren Exazerbationen wahrscheinlich zu einer Verringerung der gesundheitlichen Belastung durch Wiederaufnahmen führt, und dies sollte im Mittelpunkt weiterer Studien stehen. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass in der ABRA-Studie Asthma- und COPD-Exazerbationen nicht getrennt untersucht werden konnten, obwohl ein klinisch bedeutsamer Unterschied in den Ergebnissen je nach Diagnose unwahrscheinlich erscheint. Die ABRA-Studie testete das Paradigma der Behandlung von Patienten nach Endotyp im Einklang mit einem biologischen Signalwegansatz der Präzisionsmedizin. In der klinischen Praxis erhalten viele Patienten unabhängig von der Diagnose sowohl systemische Glukokortikoide als auch Antibiotika und werden von Laien behandelt [34]. Unsere Studienpopulation war stark behandelt und wies eine hohe Ereignisrate auf, was zeigt, dass die Intervention auf eine Hochrisikogruppe ausgerichtet war, und was das Vertrauen in die Aussagekraft der Studie erhöht. Wir können uns vorstellen, dass zukünftige Studien ein ähnliches Rekrutierungskriterium verwenden, um den aktuellen Behandlungsbedarf in dieser Patientenpopulation widerzuspiegeln. Eine weitere Einschränkung der ABRA-Studie ist, dass wir nur die Wirkung von Benralizumab untersucht haben und nicht wissen, ob andere biologische Therapien ähnlich wirksam wären. Wir haben uns bewusst für den Endotyp der eosinophilen Exazerbation entschieden und Benralizumab ausgewählt, weil es bekanntermaßen die Eosinophilen im peripheren Blut schnell reduziert [35], eine Wirkdauer von 3 Monaten hat und ein zufriedenstellendes Sicherheitsprofil aufweist. Weitere Studien zur Untersuchung der Akutwirkung anderer Biologika sind gerechtfertigt, aber wir gehen davon aus, dass Behandlungen mit einem schnellen Wirkmechanismus angeboten werden müssen.

Die ABRA-Studie ist die erste Studie, die sich auf das behandelbare Merkmal der Eosinophilie bei Exazerbationen konzentriert. Die Studie zeigt, dass Benralizumab als Akuttherapie bei eosinophilen Exazerbationen wirksam ist.

SR, JM, IH, KK, HRM, CM, LB-S, IDP und MB waren für die Rekrutierung verantwortlich. SR, KK, CM und HRM führten die Studienauswertungen durch. MM war für die Verarbeitung der Studienproben verantwortlich. JM überprüfte die Sicherheit aller unverblindeten Bluttests. SR, REKR, MB, TB und SP waren für die Datenanalyse verantwortlich. Die Studie wurde von MB konzipiert, entworfen, durchgeführt, analysiert und interpretiert. Alle Autoren hatten direkten Zugang zu den Rohdaten, und MB, SP und TB haben die zugrunde liegenden Daten überprüft. Alle Autoren übernehmen die Verantwortung für die Entscheidung, den Artikel zur Veröffentlichung einzureichen.

De-identifizierte individuelle Teilnehmerdaten und ein Datenwörterbuch, in dem jedes Feld des Datensatzes definiert ist, können auf schriftliche Anfrage an den Korrespondenzautor zur Verfügung gestellt werden. Der Antrag wird von einem Komitee geprüft, das sich aus einer Untergruppe von Koautoren zusammensetzt, um den Wert für die Forschung zu bestimmen. Eine Vereinbarung über die gemeinsame Nutzung der Daten ist erforderlich und muss vor der Weitergabe der Daten genehmigt werden.

SR gibt eine Gehaltsunterstützung durch die Charlies Foundation for Research und das National Institute for Health and Care Research Clinical Research Network während des Studienzeitraums an. Unabhängig von der Studie gibt SR Vortragshonorare von AstraZeneca und GlaxoSmithKline sowie Unterstützung für Konferenzreisen von AstraZeneca an. IDP erhielt für seine Institution Zuwendungen von Chiesi und Beratungshonorare von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis, Regeneron, Sanofi, Teva, Circassia, Dey Pharma, Genentech, Knopp Biosciences, Merck, MSD, Napp Pharmaceuticals, RespiVert und Schering-Plough, die nicht im Zusammenhang mit der Studie stehen. IDP erhielt auch Vortragshonorare von Aerocrine, Almirall, AstraZeneca, Boehringer, Chiesi, GSK, Novartis, Regeneron, Sanofi und Teva. IDP erhielt außerdem Unterstützung für die Teilnahme an Konferenzen von AstraZeneca, Boehringer, Chiesi, GSK, Novartis, Regeneron, Sanofi, Teva und Napp Pharmaceuticals. Unabhängig von der Studie erhielt REKR an seiner Institution Vortragshonorare von AstraZeneca, GSK und Chiesi. REKR erhielt auch Unterstützung für Konferenzreisen von Chiesi. IH gibt Unterstützung für Konferenzreisen von GSK an, die nicht im Zusammenhang mit dieser Studie stehen. TB und SP erhielten Mittel von der Universität Oxford für die statistische Analyse der Studiendaten. TB und SP geben eine Finanzierung von AstraZeneca für statistische Arbeiten an, die nicht im Zusammenhang mit der Studie stehen. MB erhielt im Zusammenhang mit dieser Studie eine Zuwendung von AstraZeneca für seine Institution. MB erhielt außerdem Zuwendungen von Asthma+Lung UK, Roche, NIHR und Horizon Europe, die nicht im Zusammenhang mit dieser Studie stehen. MB erhielt Beratungshonorare von AstraZeneca, Sanofi, GSK und Areteia für ihre Institution und Honorare von AstraZeneca und GSK für ihre Institution. MB erhielt Unterstützung von Chiesi für die Teilnahme an Konferenzen. MB ist wissenschaftliche Beraterin von AlbusHealth und Proaxsis und Mitglied des Forschungs- und Wissenschaftskomitees der British Thoracic Society. Alle anderen Autoren erklären keine Interessenskonflikte.

Die Studie wurde von AstraZeneca durch einen unbefristeten, vom Prüfarzt initiierten Forschungszuschuss an den Hauptprüfarzt finanziert. Die Autoren danken dem Trial Steering Committee: John Hurst (Vorsitzender), Helen E. Davies, David Jackson, Ken Coaker (Patientenvertreter) und Katherine Leigh Winder (Patientenvertreterin); der Oxford Respiratory Trials Unit: Emma Hedley (Trial Manager) und George Kitchen (Data Manager); und schließlich Gillian Radcliffe, Isobel Odysseos-Beaumont, Wei-wie Ee, Simon Couillard, Joanne Riley und Sally Beer für ihre Unterstützung vor Ort. Die in dieser Veröffentlichung geäußerten Ansichten sind die der Autoren und entsprechen nicht notwendigerweise denen des National Health Service, des National Institute for Health and Care Research, des Department of Health oder von King’s Health Partners.

Ramakrishnan S, Russell REK, Mahmood HR, Krassowska K, Melhorn J, Mwasuku C, Pavord ID, Bermejo-Sanchez L, Howell I, Mahdi M, Peterson S, Bengtsson T, Bafadhel M: Treating eosinophilic exacerbations of asthma and COPD with benralizumab (ABRA): a double-blind, double-dummy, active placebo-controlled randomised trial. Lancet Respir Med 2025;13:59–68 (DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00299-6). © 2024 Der/die Autor(en), veröffentlicht von Elsevier Ltd. (Übersetzung), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).