Hintergrund: Bei Patienten mit nosokomialer bakterieller Pneumonie ist die Mortalität am höchsten bei denjenigen, die so weit dekompensieren, dass eine mechanische Beatmung (vHABP) nötig wird, gefolgt von denen mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VABP) und nicht beatmungsassoziierter, im Krankenhaus erworbener Pneumonie (nvHABP). Die Ziele dieser Studie waren die Identifizierung von Risikofaktoren, die mit der Entwicklung und der Mortalität von vHABP assoziiert sind, und die Bewertung der Antibiotikabehandlung. Methoden: Eine multizentrische retrospektive Kohortenstudie wurde bei erwachsenen hospitalisierten Patienten mit nosokomialer Pneumonie zwischen 2014 und 2019 durchgeführt. Die Gruppen wurden nach vHABP, nvHABP und VABP stratifiziert und hinsichtlich demografischer Daten, klinischer Merkmale, Behandlung und Ergebnissen verglichen. Mithilfe von maschinellem Lernen wurden multivariate Modelle erstellt, um Risikofaktoren für die Progression zur vHABP und die Mortalität durch Pneumonie für jede Kohorte zu identifizieren. Ergebnisse: 457 Patienten (32% nvHABP, 37% vHABP und 31% VABP) wurden untersucht. Die vHABP- und die nvHABP-Gruppe waren ähnlich alt (medianes Alter 66,4 Jahre), 77% wiesen mehrere Komorbiditäten auf, aber mehr vHABP-Patienten hatten eine Lebererkrankung (18,2% vs. 7,7%; p = 0,05) und eine Alkoholkonsumstörung (27% vs. 7,1%; p < 0,001) und waren in den vorausgehenden 30 Tagen im Krankenhaus gewesen (30,4% vs. 19,5%; p = 0,02). 70% der vHABP-Patienten benötigten am Tag der Diagnose eine sofortige Beatmung. Die Mortalität war in der vHABP-Gruppe am höchsten, gefolgt von der VABP- und der nvHABP-Gruppe (44,6% vs. 36% vs. 14,3%; p < 0,0001). Fast alle (96%) vHABP-Patienten hatten positive Kulturen, wobei Gram-negative Erreger 58,8% ausmachten und 33,0% resistent gegen β-Laktame mit breitem Wirkungsspektrum (ESBL), Ceftriaxon (17,5%), Fluorchinolone (20,6%) und Carbapeneme (12,4%) waren. Bis zur Hälfte der vHABP-Patienten mit ESBL-Enterobacteriaceae oder Pseudomonas aeruginosa erhielten keine wirksame empirische Therapie. Bei Patienten, bei denen eine wirksame Therapie erst nach dem Tag der Pneumoniediagnose begonnen wurde, war die Mortalität um mehr als 50% erhöht. Risikofaktoren, die mit der Entwicklung einer vHABP assoziiert waren, waren Alkoholkonsumstörung, APACHE-II-Score, eine Vasopressortherapie vor der Infektion und eine positive Kultur für ESBL-Enterobacteriales, während eine Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen, eine aktive maligne Erkrankung, die Isolierung von Ceftriaxon-resistenten Erregern oder P. aeruginosa und eine Vasopressortherapie Risikofaktoren für eine vHABP-assoziierte Mortalität waren.

Die nosokomiale Pneumonie (NP) ist mit 22% der Fälle eine der häufigsten im Krankenhaus erworbenen Infektionen und ist mit einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und einer hohen Mortalitätsrate verbunden [1]. Die NP kann in 3 Subtypen unterteilt werden: die beatmungsassoziierte bakterielle Pneumonie (ventilator-associated bacterial pneumonia, VABP), die beatmungsassoziierte, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (ventilated hospital-acquired bacterial pneumonia, vHABP) und die nicht beatmete, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (non-ventilated hospital-acquired bacterial pneumonia, nvHABP) [2, 3]. Die VABP macht etwa die Hälfte der Fälle von Pneumonie aus, die andere Hälfte verteilt sich gleichmäßig auf nvHABP und vHABP [4]. Bis zu 40% der mechanisch beatmeten Patienten entwickeln eine VABP, mit einem Gesamtmortalitätsrisiko von 20–50% [5, 6]. Aus diesem Grund wurden konzertierte Anstrengungen unternommen, um präventive Maßnahmen zu ergreifen und das Auftreten von VABP auf Null zu reduzieren [7].

Obwohl eine im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (hospital-acquired bacterial pneumonia, HABP) im Allgemeinen als weniger schwerwiegend angesehen wird, entwickeln mehr als 50% der Patienten schwerwiegende Komplikationen wie respiratorische Insuffizienz, septischen Schock und ein Empyem [8]. Insbesondere ist die Mortalität bei HABP-Patienten, die eine vHABP entwickeln, nachweislich höher als bei VABP und nvHABP [4, 6, 9]. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische retrospektive Studie, in der administrative Daten verwendet wurden, um die Epidemiologie und die klinischen Ergebnisse von Patienten mit nvHABP, vHABP und VABP zu vergleichen, zeigte, dass mehr vHABP-Patienten auf die Intensivstation aufgenommen werden mussten, eine Vasopressortherapie benötigten, längere Krankenhausaufenthalte hatten und im Falle des Überlebens eher in ein Hospiz entlassen wurden. In einer weiteren retrospektiven Studie verglichen Motowski et al. [10] Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (vHABP vs. VABP) und stellten ebenfalls fest, dass die vHABP mit einer signifikant höheren 30-Tage- und Krankenhaus-Gesamtmortalität sowie einer längeren Verweildauer assoziiert war. Die zunehmende Evidenz im Zusammenhang mit vHABP-assoziierter Morbidität und Mortalität spricht für weitere Untersuchungen zur Identifizierung von Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von vHABP und Mortalität assoziiert sind, um die Früherkennung von Risikopersonen zu erleichtern und das Antibiotikamanagement zu unterstützen.

Kürzlich wurde maschinelles Lernen (ML) in die medizinische Forschung eingeführt, um Verzerrungen zu minimieren und die Genauigkeit von Vorhersagemodellen zu verbessern. Bei ML handelt es sich um einen Zweig der künstlichen Intelligenz, bei dem statistische Techniken eingesetzt werden, um ein trainiertes Modell zu erstellen, das für einen gegebenen Datensatz geeignet ist. Unter den ML-Algorithmen sind Random Forests («zufällige Wälder» oder «Zufallswälder») ein zunehmend beliebtes statistisches Verfahren zur Klassifikation und Regression. Zufallswälder sind eine Kombination von Entscheidungsbaum-Prädiktoren, sodass jeder Entscheidungsbaum von den Werten zufälliger Vektoren abhängt, die unabhängig und mit der gleichen Verteilung für alle Entscheidungsbäume des Waldes abgetastet werden [11]. Nur wenige Studien haben ML eingesetzt, um das Risiko einer Pneumonie vorherzusagen, wobei jedoch die Risikofaktoren, die mit schlechten Ergebnissen wie Krankheitsverlauf und Mortalität verbunden sind, nicht untersucht wurden [12, 13]. Die Ziele unserer Studie waren daher die Identifizierung von Risikofaktoren vor oder bei Diagnosestellung der vHABP, die mit der Progression zur vHABP und der Mortalität assoziiert sind, sowie die Evaluation der empirischen Antibiotikatherapie mithilfe eines ML-Ansatzes.

Studienpopulation und -design

Die Studie war eine retrospektive Kohortenstudie, die an 2 Standorten durchgeführt wurde: am Huntington Hospital und am Los Angeles General Medical Center – University of Southern California. Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit der überarbeiteten Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde von den Institutional Review Boards (IRBs) beider Zentren genehmigt (Advarra IRB Pro00045861; University of Southern California IRB: HS-20-00663). Auf eine Einwilligungserklärung wurde verzichtet.

Teilnahmeberechtigt waren hospitalisierte erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre), die zwischen März 2014 und Dezember 2019 an NP erkrankt waren. Krankenhauspatienten mit einer ICD-9- oder ICD-10-Sekundärdiagnose einer Pneumonie wurden für den Einschluss in die Studie ausgewählt; Patienten mit der Primärdiagnose einer ambulant erworbenen Pneumonie wurden ausgeschlossen. Die Diagnose einer Pneumonie wurde bestätigt, wenn zusätzlich zu den klinischen Befunden, die auf eine Infektion hindeuten, wie neu aufgetretenes Fieber, eitriger Auswurf, Leukozytose und Verschlechterung der Sauerstoffversorgung, ein neues oder fortschreitendes Röntgeninfiltrat dokumentiert wurde [14]. Schwangere Patientinnen und Patienten mit nicht bakterieller Pneumonie wurden ausgeschlossen. Eine im Krankenhaus erworbene Pneumonie wurde definiert als eine Pneumonie, die sich > 48 Stunden nach Aufnahme entwickelte. Nicht beatmete HABP (nvHABP) wurde definiert als HABP ohne die Notwendigkeit einer endotrachealen Intubation, aber mit der Möglichkeit einer nichtinvasiven Beatmung (z.B. Nasenkanüle, High-Flow-Nasenkanüle, biphasischer positiver Atemwegsdruck usw.). Als beatmete HABP (vHABP) wurde eine HABP definiert, die zu einem späteren Zeitpunkt im Verlauf der Infektion (auch zu Beginn) eine endotracheale Intubation erfordert. Als beatmungsassoziierte Pneumonie wurde eine Pneumonie definiert, die sich > 48 Stunden nach endotrachealer Intubation entwickelte [2]. Aufgrund eines signifikant höheren Anteils von Patienten mit nvHABP an einem Studienort wurden Patienten, die die Einschlusskriterien für nvHABP erfüllten, randomisiert, um eine relativ ausgewogene Verteilung auf die 3 Gruppen zu erreichen.

Klinische Bewertung

Die Krankenakten der Patienten wurden auf relevante demografische, laborchemische und klinische Informationen überprüft: Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen, Sozialanamnese, Wohnort vor Aufnahme, Erhalt einer immunsuppressiven Therapie, Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen oder Erhalt von Antibiotika innerhalb der letzten 90 Tage, Schweregrad der Erkrankung (APACHE-II-Score), Aufnahme auf die Intensivstation (intermediate care unit, ICU) sowie Notwendigkeit und Dauer von Vasopressortherapie und mechanischer Beatmung, Vitalparameter, tägliche Laborwerte, Kultur- und Sensitivitätsergebnisse, klinisches Management (Oxygenierung, Antibiotikatherapie) und Outcome (Verweildauer im Krankenhaus und auf der ICU sowie Gesamtmortalität im Krankenhaus).

Studiendefinitionen und Endpunkte

Der APACHE-II-Score wurde zu Beginn der Pneumoniediagnose berechnet. Als empirische Therapie wurde jedes Antibiotikum definiert, das vor oder ohne Kenntnis der Identität und/oder Sensitivität des Erregers verabreicht wurde. Als wirksame Therapie galt jede Antibiotikatherapie, die mindestens 1 Wirkstoff mit dokumentierter In-vitro-Wirksamkeit gegen den aus der Atemwegs­kultur isolierten Erreger enthielt. Die primären Endpunkte waren das Risiko der Entwicklung einer vHABP und die Mortalität im Krankenhaus. Die Studiendaten wurden mit REDCap verwaltet, einer sicheren webbasierten Plattform, die für die Datenerfassung in Forschungsstudien entwickelt wurde [15].

Datenanalyse

Die Patienten wurden nach NP-Subtypen (vHABP, nvHABP und VABP) gruppiert. Unsere primäre Analyse bestand darin, Patienten, die eine vHABP entwickelten, mit Patienten, die eine nvHABP entwickelten, hinsichtlich Demografie, Komorbiditäten sowie klinischer und mikrobiologischer Charakteristika zum Zeitpunkt der Pneumoniediagnose und der empirischen Therapie zu vergleichen, um prädisponierende Risikofaktoren für die Entwicklung einer vHABP und für eine vHABP-assoziierte Mortalität zu identifizieren. Die VABP-Gruppe wurde für einen relativen Vergleich eingeschlossen. Die deskriptive Analyse wurde mit dem Mann-Whitney-U-Test oder dem t-Test nach Student für kontinuierliche Variablen und gegebenenfalls mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test für kategoriale Variablen durchgeführt. Es wurden Odds Ratios (OR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) berechnet. Eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse unter Verwendung der Fehlervarianz wurde zur Analyse der Zeit bis zum Beginn einer wirksamen Therapie verwendet, um das zusätzliche Risiko für die Mortalität im Krankenhaus zu bestimmen, wobei Tag 0 (d.h. der Beginn einer wirksamen Therapie vor oder am Tag der Entnahme der Atemwegskultur) als Referenzgruppe diente. In dieser Studie wurde ein überwachter ML-Algorithmus, die Random-Forests (RF)-Methode, verwendet. Breiman definierte 2001 einen Random Forest als einen Klassifikator, der aus einer Sammlung von baumstrukturierten Klassifikatoren {h(x, θk), k = 1, ...} besteht, wobei die {θk} unabhängige und identisch verteilte Zufallsvektoren sind und jeder Entscheidungsbaum eine Einheitsstimme für die populärste Klasse bei Eingabe x liefert. Für den k-ten Entscheidungsbaum wird ein Zufallsvektor θk erzeugt, der unabhängig von den vorherigen Zufallsvektoren θ1, ..., θk – 1 ist, aber die gleiche Verteilung aufweist [11]. Die Stärke der einzelnen Entscheidungsbäume im Wald und die Korrelation zwischen ihnen bestimmen den Generalisierungsfehler des Entscheidungsbaumklassifizierers. Die Kombination von Entscheidungsbäumen mit Zufallsmerkmalen kann zu einer höheren Genauigkeit führen [11]. Rodriguez-Galiano et al. [16] haben ein Flussdiagramm zur Veranschaulichung der RF-Methode erstellt. Die RF-Methode führt sowohl eine Klassifikations- als auch eine Regressionsvorhersage durch. Sie ermöglicht robustere, genauere und stabilere Vorhersagen als Klassifikations- und Regressionsbäume (CART), indem sie mehrere Entscheidungsbäume aufbaut und die Vorhersagen durch Mittelwertbildung der posterioren Wahrscheinlichkeiten für Intervallziele oder durch Abstimmung für Klassenziele zusammenführt [17]. HPFOREST, eine SAS-High-Performance-Prozedur, wurde verwendet, um RF-Modelle in einer High-Performance-Umgebung zu erstellen. Die Daten wurden anteilig in einen Trainingsdatensatz (d.h. Eingabedaten oder In-Bag-Anteil [16]) und «Out-of-Bag» (OOB)-Daten aufgeteilt, um die Genauigkeit des Modells zu messen und die Fehlklassifikationsrate zu reduzieren. Der Trainingsdatensatz für einen Entscheidungsbaum war eine unveränderte Stichprobe aus allen verfügbaren Beobachtungen. Die Mittelung über Entscheidungsbäume aus verschiedenen Trainingsstichproben reduzierte die Abhängigkeit der Vorhersagen von einer bestimmten Trainingsstichprobe. Die OOB-Stichprobe, eine Reihe von Beobachtungen, die nicht zur Erstellung des aktuellen Entscheidungsbaums verwendet wurden, wurde zur Schätzung des Vorhersagefehlers, zur Bewertung der Signifikanz der Variablen und zur Überwachung der Korrelation verwendet [11, 16]. Die Differenz zwischen den Fehlklassifikationsraten für die modifizierten OOB-Daten und die ursprünglichen OOB-Daten, dividiert durch den Standardfehler, bestimmt die Wichtigkeit der Variablen, geordnet von der höchsten bis zur niedrigsten Wichtigkeit [17]. Etwa 50 klinische Faktoren, die als kontinuierliche oder kategoriale Variablen bewertet wurden und das Potenzial haben, die primären oder sekundären Ergebnisse zu beeinflussen, wurden als Input für die Randomisierung ausgewählt. Dazu gehörten Alter, Geschlecht, ethnischer Hintergrund, APACHE-II, Charlson Comorbidity Index, Alkoholkonsumstörung, maligne Erkrankungen, Lebererkrankungen und 14 weitere häufige komorbide Erkrankungen, Erhalt einer vasopressorischen Therapie, Isolierung von P. aeruginosa, Resistenzphänotyp des respiratorischen Erregers, Aufnahme auf die ICU vor Diagnose der Pneumonie und empirische Antibiotikatherapie. Etwa 14–18 vorausgewählte Faktoren aus der RF-Methode wurden dann nacheinander in der Reihenfolge ihrer Wichtigkeit (d.h. in der Rangfolge) in die Auswahl der logistischen Regressionsvariablen aufgenommen. Die Fläche unter der ROC-Kurve (AUC; ROC = Receiver Operating Characteristic) wurde geschätzt und verglichen, um die Faktoren mit dem größten Einfluss auf die Modellvorhersage zu bestimmen. Diese Faktoren wurden dann mithilfe eines logistischen Regressionsmodells mit Rückwärtsselektion weiter untersucht. Interaktionseffekte wurden nicht berücksichtigt. Die endgültigen multivariaten logistischen Regressionsmodelle enthielten nur signifikante Prädiktoren für die wichtigsten Endpunkte: das Risiko der Entwicklung einer vHABP und die mit einer Pneumonie assoziierte Mortalität. Alle Variablen, bei denen weniger als 5% der Werte fehlten, wurden als Kandidaten in die auf ML basierenden Modelle aufgenommen [18]. Alle statistischen Tests waren 2-seitig und ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen. Statistische Analysen wurden mit der Software SAS, Version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.

Studienpopulation

Insgesamt wurden 457 Patienten eingeschlossen, wobei eine relativ ausgewogene Verteilung der Patienten auf die 3 NP-Subtypen angestrebt wurde (32,4% vHABP, 37,0% nvHABP und 30,6% VABP). Nahezu alle Patienten in den 3 Gruppen wurden mit einer nichtinfektiösen Diagnose aufgenommen (vHABP: 89,9%; nvHABP: 89,3%; VABP: 93,6%), wobei Erkrankungen der Atemwege (16,1%, n = 67) am häufigsten waren, gefolgt von Erkrankungen des Zentralnervensystems (14,2%, n = 59) und des Gastrointestinaltraktes (10,8%, n = 45).

Die demografische Ausgangssituation war in den Gruppen vHABP und nvHABP ähnlich. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten stammten aus einer heterogenen Population: 40,0% waren Latinos, gefolgt von 24,3% Weißen, 12,9% Schwarzen und 9,6% Asiaten. Das mediane Alter betrug 66,4 Jahre (Interquartilsabstand (IQR): 56,6–76,9). Die meisten Patienten waren männlich (65,4%) und wurden zu Hause behandelt (74,2%). Die Patienten in der vHABP-Gruppe waren überwiegend Latinos (39,2% vs. 27,2%), während die Patienten in der nvHABP-Gruppe überwiegend Weiße waren (38,5% vs. 24,3%). Im Vergleich zur nvHABP-Gruppe hatten mehr Patienten mit vHABP ≥ 3 Komorbiditäten (82,4% vs. 72,2%; p = 0,03), insbesondere eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte (18,2% vs. 7,7%; p = 0,005) und eine Alkoholkonsumstörung (27% vs. 7,1%; p < 0,0001) (Tab 1). Interessanterweise waren die Risikofaktoren für Multiresistenz, einschließlich Immunsuppression (16,2% vs. 23,7%; p = 0,10) und 90-Tage-Antibiotikavorgeschichte (5,4% vs. 3%; p = 0,27), zwischen den beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Prävalenz von Krankenhausaufnahmen in den letzten 30 Tagen (30,4% vs. 19,5%; p = 0,02) in der vHABP-Gruppe im Vergleich zur nvHABP-Gruppe. Im Gegensatz dazu war die VABP-Gruppe tendenziell jünger (medianes Alter: 57,1 Jahre, IQR: 42,7–63,8) und hatte seltener ≥ 3 Komorbiditäten (60%). Ähnlich wie bei der vHABP-Gruppe handelte es sich bei den VABP-Patienten überwiegend um Latinos (56,4%) mit einer signifikanten Vorgeschichte von Alkoholkonsumstörungen (22,1%) und Lebererkrankungen (16,4%).

Tab. 1.

Baseline-Charakteristika

 Baseline-Charakteristika
 Baseline-Charakteristika

Klinische Merkmale und Ergebnisse

Der Median des Beginns der Pneumonie nach Aufnahme betrug sowohl in der vHABP- als auch in der nvHABP-Gruppe 6 Tage (Tab 2). Bemerkenswert ist, dass die Mehrheit der Patienten in der vHABP-Gruppe (70,3%, 104/148) bereits am Tag der Diagnose beatmet werden musste (Median 0 Tage (IQR: 0,1)), was auf eine akute und schwere Dekompensation hinweist. In der vHABP-Gruppe waren auch die Prävalenz der Aufnahme auf die ICU (52% vs. 27,8%; p < 0,0001) und der Einsatz von Vasopressoren vor der Diagnose der Pneumonie (48,6% vs. 4,7%; p < 0,0001) höher als in der nvHABP-Gruppe. Darüber hinaus hatten die Patienten in der vHABP-Gruppe einen signifikant höheren APACHE-II-Score (Median 25,0 vs. 12,0; p < 0,0001) am Tag der Pneumoniediagnose im Vergleich zur nvHABP-Gruppe. Insgesamt benötigten signifikant mehr vHABP-Patienten während der Infektion eine intensivmedizinische Behandlung (100% vs. 37,9%; p < 0,0001) und mehr als die Hälfte eine Vasopressortherapie (57,4% vs. 6,5%; p < 0,0001) im Vergleich zur nvHABP-Gruppe (Tab 2). Patienten mit vHABP hatten schlechtere Outcomes als Patienten mit nvHABP: längere Verweildauer auf der ICU nach der Infektion (median 10 vs. 3 Tage; p < 0,0001) und längere Gesamtverweildauer (median 24 vs. 13,5 Tage; p < 0,0001) sowie eine 3-mal höhere Mortalitätsrate im Krankenhaus (44,6% vs. 14,3%; p < 0,0001). Im Vergleich zur vHABP-Gruppe wiesen die Patienten der VABP-Gruppe einen ähnlichen Schweregrad der Grunderkrankung auf (medianer APACHE-II-Score 23,5). Obwohl die VABP-Gruppe eine längere Verweildauer auf der ICU (12,5 vs. 10 Tage) und eine längere Dauer der mechanischen Beatmung (8 vs. 6 Tage) benötigte, blieb die Mortalität im Krankenhaus niedriger (36% vs. 44,6%) als bei den Patienten mit vHABP.

Tab. 2.

Klinische Charakteristika und Ergebnis

 Klinische Charakteristika und Ergebnis
 Klinische Charakteristika und Ergebnis

Mikrobiologie

In der vHABP-Gruppe hatten mehr Patienten eine positive Atemwegskultur als in der nvHABP-Gruppe (96,1% vs. 75%; p < 0,0001) (Tab 3). Die infektiöse Ätiologie bei den kulturpositiven Patienten war in der vHABP- und der nvHABP-Gruppe ähnlich (monomikrobiell: 71,7% vs. 68,8%; p = 0,71; Gram-negativ: 58,8% vs. 45,7%; p = 0,26). Insbesondere zeigte die vHABP-Gruppe eine numerisch höhere Prävalenz von Cetriaxon-resistenten Enterobacteriaceae (17,5% vs. 13%; p = 0,50) und Resistenz gegen β-Laktame mit breitem Wirkungsspektrum (33% vs. 23,9%; p = 0,27) und Carbapeneme (12,4% vs. 8,7%; p = 0,58) als die nvHABP-Gruppe. In der VABP-Gruppe hatten alle Patienten eine positive Kultur. Ein Drittel der isolierten Erreger war gegen β-Laktame mit breitem Wirkungsspektrum und Fluorchinolone resistent.

Tab. 3.

Mikrobiologie und empirische Therapie

 Mikrobiologie und empirische Therapie
 Mikrobiologie und empirische Therapie

Antimikrobielle Therapie

Die häufigsten für die empirische Therapie verschriebenen Wirkstoffe waren antipseudomonale β-Laktame (63,3%, 288/455), gefolgt von Vancomycin (52,5%, 239/455), Ceftriaxon (18,9%, 86/455), Metronidazol (17,1%, 78/455) und Azithromycin (7,9%, 36/455) (Tab 3). Die Wahl der empirischen Mittel war zwischen den Gruppen ähnlich, mit Ausnahme eines höheren Einsatzes von Vancomycin (60,8% vs. 50%; p = 0,05), antipseudomonalen Cephalosporinen (32,4% vs. 22,6%; p = 0,05) und Metronidazol (27,7% vs. 11,3%; p = 0,0002) in der vHABP-Gruppe im Vergleich zur nvHABP-Gruppe. Die häufigsten Wirkstoffe in der VABP-Gruppe waren Vancomycin (46,8%) und antipseudomonale Cephalosporine (25,2%).

Bei den Patienten mit positiver respiratorischer Kultur lag der Anteil der Patienten, die eine wirksame empirische Therapie erhielten, in der vHABP-Gruppe für MRSA bei 80%. Allerdings erhielt fast die Hälfte der Patienten mit ESBL-Enterobacteriales (39,5%) und P. aeruginosa (47,4%) keine wirksame empirische Therapie. Im Vergleich dazu erhielt ein größerer Anteil der Patienten in der nvHABP-Gruppe (87,5%) eine wirksame empirische Therapie gegen P. aeruginosa. Insgesamt war die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten mit vHABP innerhalb von 48 Stunden nach der Pneumoniediagnose eine wirksame Therapie erhielten, geringer als bei Patienten mit nvHABP (67,7% vs. 78,7%; p = 0,17), obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Bemerkenswert ist, dass das Mortalitätsrisiko bei Patienten, die 1–2 Tage nach der Diagnose eine wirksame empirische Therapie erhielten, um das 1,55-Fache (95%-KI 0,98–2,46; p = 0,06) erhöht war (Tab 4). Trotz niedrigerer Raten wirksamer empirischer Therapien gegen MRSA (45,5%), ESBL-Enterobacteriales (29,4%) und P. aeruginosa (29,2%) war die Gesamtmortalität in der VABP-Gruppe niedriger als in der vHABP-Gruppe.

Tab. 4.

Relatives Mortalitätsrisiko im Krankenhaus je nach Zeit bis zur wirksamen Therapie bei vHABP-Patienten mit positiver Kultur (n = 99)

 Relatives Mortalitätsrisiko im Krankenhaus je nach Zeit bis zur wirksamen Therapie bei vHABP-Patienten mit positiver Kultur (n = 99)
 Relatives Mortalitätsrisiko im Krankenhaus je nach Zeit bis zur wirksamen Therapie bei vHABP-Patienten mit positiver Kultur (n = 99)

ML-abgeleitete multivariate Modelle

ML wurde eingesetzt, um multivariate Modelle zur Identifizierung potenzieller Risikofaktoren für die Entwicklung von vHABP (Tab 5) und für die Mortalität im Zusammenhang mit Pneumonie, kontrolliert nach Alter (Tab 6), zu entwickeln. Die folgenden Faktoren waren signifikant mit der Entwicklung einer vHABP assoziiert: Alkoholkonsumstörung (OR 3,49, 95%-KI: 1,40–8,67; p = 0,007), APACHE-II-Score zum Zeitpunkt der Pneumoniediagnose (OR 1,19, 95%-KI: 1,14–1,25; p < 0,0001), Isolierung von ESBL-Erregern (OR 3,35, 95%-KI: 1,37–8,20; p = 0,008) und Vasopressortherapie vor der Infektion (OR 6,91, 95%-KI: 2,84–16,79; p < 0,0001). Bei Patienten, die eine vHABP entwickelten, waren folgende Risikofaktoren mit der Mortalität assoziiert: Isolierung von Ceftriaxon-resistenten Erregern (OR 3,24, 95%-KI: 0,96–1,01; p = 0,04) oder P. aeruginosa (OR 3,08; 95%-KI: 097–9,72; p = 0,06), aktive Malignität (OR 4,33, 95%-KI: 1,64–11,4; p = 0,003), vorherige Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen (OR 2,16, 95%-KI: 0,96–4,86; p = 0,06) und Vasopressortherapie während der Infektion (OR 2,83, 95%-KI: 1,31–6,13; p = 0,01) (Tab 6). Ebenso wurden eine aktive Malignität (OR 4,24, 95%-KI: 0,97–18,51; p = 0,05) und eine Vasopressortherapie während einer Infektion (OR 12,62, 95%-KI: 5,15–30,95; p < 0,0001) als signifikante Prädiktoren für die Mortalität in der VABP-Gruppe identifiziert. Darüber hinaus war die Isolierung von ESBL-Erregern (OR 2,76, 95%-KI: 1,11–6,89; p = 0,03) ein weiterer Risikofaktor für die Mortalität in der VABP-Gruppe. Im Gegensatz dazu wurden in der nvHABP-Gruppe die folgenden Risikofaktoren identifiziert: Alter (OR 1,04, 95%-KI: 1,01–1,09; p = 0,02), APACHE-II-Score (OR 1,16, 95%-KI: 1,08–1,25; p = 0,0001) und empirische Vancomycin-Therapie (OR 2,94, 95%-KI: 1,06–8,17; p = 0,04) (Tab 6). Die AUC-ROC der Mortalitätsmodelle nvHABP, vHABP und VABP betrugen 0,80 (95%-KI 0,71–0,89), 0,78 (95%-KI 0,70–0,85) bzw. 0,83 (95%-KI 0,75–0,90) (Abb 1).

Tab. 5.

Prädiktoren für die Entwicklung von vHABP aus einer multivariaten Analyse

 Prädiktoren für die Entwicklung von vHABP aus einer multivariaten Analyse
 Prädiktoren für die Entwicklung von vHABP aus einer multivariaten Analyse
Tab. 6.

Prädiktoren der Mortalität im Krankenhaus aus multivariaten Analysen

 Prädiktoren der Mortalität im Krankenhaus aus multivariaten Analysen
 Prädiktoren der Mortalität im Krankenhaus aus multivariaten Analysen
Abb. 1.

Fläche unter der ROC-Kurve der Mortalitätsmodelle. (A) Nicht beatmete, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (nvHABP), (B) beatmete, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (vHABP), (C) beatmungsassoziierte bakterielle Pneumonie (VABP). AUC = Fläche unter der Kurve, ROC = Receiver Operating Characteristic.

Abb. 1.

Fläche unter der ROC-Kurve der Mortalitätsmodelle. (A) Nicht beatmete, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (nvHABP), (B) beatmete, im Krankenhaus erworbene bakterielle Pneumonie (vHABP), (C) beatmungsassoziierte bakterielle Pneumonie (VABP). AUC = Fläche unter der Kurve, ROC = Receiver Operating Characteristic.

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In dieser retrospektiven Kohortenanalyse von Patienten mit HABP wurde zwischen nvHABP und vHABP unterschieden, um mithilfe eines ML-Ansatzes Risikofaktoren zu identifizieren, die mit der Entwicklung von vHABP und der vHABP-assoziierten Mortalität assoziiert sind. Der Vorteil der Verwendung des Random-Forest-Algorithmus beim ML gegenüber herkömmlichen Methoden zur Identifizierung prädiktiver Risikofaktoren besteht darin, dass der Random-Forest-Algorithmus eine höhere Genauigkeit und Präzision bei gleichzeitiger Minimierung von Verzerrungen bietet, was seine Verwendung als vielversprechende Alternative zu herkömmlichen prädiktiven Instrumenten unterstützt [19‒22]. Obwohl Risikofaktoren für vHABP-assoziierte Mortalität und Morbidität bereits früher identifiziert wurden, liefert unsere Studie eine unvoreingenommene Bestätigung für mehrere bekannte und neu identifizierte Risikofaktoren, die mit chronischen Immunschwächekrankheiten und antimikrobieller Resistenz assoziiert sind. In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichter Literatur bestätigen unsere Ergebnisse auch, dass vHABP mit signifikant schlechteren Ergebnissen assoziiert sind als nvHABP oder VABP. Wichtig ist, dass unsere Studie verwertbare Informationen vor dem Ausbruch der Pneumonie liefert, die eine frühzeitige Identifizierung von Personen mit einem Risiko für die Entwicklung einer vHABP und Überlegungen bezüglich möglicher Behandlungen zur Verbesserung der Ergebnisse erleichtern könnten.

Insgesamt waren die Baseline-Charakteristika in den Untersuchungsgruppen ähnlich. Eine bemerkenswerte Ausnahme beim Vergleich der vHABP- und nvHABP-Gruppe ist, dass ein signifikant höherer Anteil der vHABP-Gruppe eine Lebererkrankung (18,2% vs. 7,7%; p = 0,005) und eine Alkoholkonsumstörung (27% vs. 7,1%; p < 0,0001) aufwies. Es ist bekannt, dass bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen die Immunfunktion beeinträchtigt ist, was das Risiko und die Schwere einer Infektion erhöht [23]. Pneumonie ist eine häufige Komplikation, insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose [24, 25]. Darüber hinaus haben mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen einer Alkoholkonsumstörung und schlechten Outcomes bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie festgestellt [26‒28]. Sowohl Lebererkrankungen als auch eine Alkoholkonsumstörung waren in dieser Studie unabhängig voneinander mit schlechten Outcomes verbunden. Der Random-Forest-Algorithmus wählte jedoch nur die Alkoholkonsumstörung aus, da diese wahrscheinlich ein stärkerer Prädiktor für die Mortalität ist als die Lebererkrankung, trotz der signifikanten Korrelation zwischen den beiden Faktoren, die in einer Post-hoc-Analyse festgestellt wurde. Insbesondere hatte die vHABP-Gruppe signifikant schlechtere Ergebnisse als die nvHABP-Gruppe: längerer Aufenthalt auf der ICU nach der Infektion (Median 10 vs. 3 Tage; p < 0,0001), höherer Einsatz von Vasopressoren während der Infektion (57,4% vs. 6,5%; p < 0,0001), längerer Krankenhausaufenthalt (24 vs. 13,5 Tage; p < 0,0001) und höhere Mortalität im Krankenhaus (44,6% vs. 14,3%; p < 0,0001). Obwohl die Dauer der mechanischen Beatmung, der Aufenthalt auf der ICU und der Krankenhausaufenthalt in der VABP-Gruppe relativ länger waren als in der vHABP-Gruppe, hatte Letztere eine numerisch höhere Mortalitätsrate (44,6% vs. 36%; p = 0,12). Wir spekulieren, dass die Mortalität bei vHABP-Patienten teilweise auf das fortgeschrittene Alter in Verbindung mit einer geringeren immunologischen Reserve zur Eindämmung der Infektion bei Patienten mit zugrunde liegender Lebererkrankung oder Alkoholkonsumstörung zurückzuführen sein könnte. Darüber hinaus waren Malignität und eine Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen signifikante Risikofaktoren, die mit der Mortalität von Patienten mit vHABP assoziiert waren. Die meisten Patienten mit malignen Erkrankungen sind aufgrund ihrer Erkrankung oder der Chemotherapie immungeschwächt und haben ein hohes Risiko für schlechte Outcomes, insbesondere für infektionsbedingte Mortalität [29]. Darüber hinaus haben Patienten, die erst vor kurzem ins Krankenhaus eingeliefert wurden, ein erhöhtes Risiko, sich eine multiresistente Infektion zuzuziehen, bei der die Wahrscheinlichkeit einer unwirksamen Erstbehandlung hoch ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Verzögerungen bei der wirksamen Therapie negative Auswirkungen auf die Ergebnisse haben, einschließlich der Aufenthaltsdauer und der Überlebensrate bei Patienten mit multiresistenten Enterobacteriaceae und P. aeruginosa [30‒32].

Mehr vHABP-Patienten hatten vor der Aufnahme bereits eine vorherige Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen als nvHABP-Patienten (30,4% vs. 19,5%; p = 0,02). Dementsprechend war die Kulturpositivität in der vHABP-Gruppe fast doppelt so hoch wie in der nvHABP-Gruppe mit einer numerisch höheren Prävalenz von Ceftriaxon-, Carbapenem- und ESBL-resistenten Phänotypen. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die die Resistenzphänotypen in den 3 verschiedenen Klassifikationen der NP vergleicht. Die wichtigsten Erreger bei kulturpositiven Patienten mit vHABP waren P. aeruginosa, ESBL-Enterobacterales und S. aureus. Wie unser durch ML erstelltes multivariables Modell bestätigte, war die Isolierung eines ESBL-produzierenden Organismus ein signifikanter Prädiktor für die Entwicklung einer vHABP (OR 3,35, 95%-KI: 1,37–8,2; p = 0,008), während die Isolierung von P. aeruginosa (OR 3,08, 95%-KI: 0,97–9,72; p = 0,06) und Ceftriaxon-Resistenz (OR 3,24, 95%-KI: 1,02–10,26; p = 0,04) mit vHABP-assoziierter Mortalität assoziiert waren.

Bei der empirischen Therapie erhielten mehr Patienten mit MRSA-Isolierung eine wirksame Therapie (vHABP: 80%, nvHABP: 60% und VABP: 45,5%) als Patienten mit Isolierung von ESBL-Enterobacteriales oder P. aeruginosa. Bemerkenswert ist, dass Patienten mit nvHABP, die eine empirische Vancomycin-Therapie erhielten, ein fast 3-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko aufwiesen (OR 2,94, 95%-KI: 1,06–8,17; p = 0,04), was möglicherweise als Surrogatmarker für eine Subpopulation mit einer komplexeren Grunderkrankung dienen könnte, bei der eine breite antimikrobielle Abdeckung eingeleitet wurde. Von den vHABP-Patienten mit ESBL-Enterobacterales erhielten fast 40% keine wirksame empirische Therapie. Darüber hinaus erhielt trotz der hohen empirischen Antibiotikatherapie in allen 3 Gruppen fast die Hälfte der Patienten (47,4%) mit vHABP mit P. aeruginosa keine wirksame empirische Therapie. In Anbetracht der Tatsache, dass 70% unserer vHABP-Gruppe innerhalb von 24 Stunden nach der Diagnose der Pneumonie eine akute und rasche respiratorische Dekompensation erlitten, die eine Beatmungsunterstützung erforderlich machte, ist die sofortige Einleitung einer wirksamen empirischen Therapie von größter Bedeutung. Wie zu erwarten war, erhöhte sich das Mortalitätsrisiko signifikant, je länger eine wirksame Therapie hinausgezögert wurde. Bei Patienten in der vHABP-Gruppe beobachteten wir einen Anstieg der Mortalitätsrate um mehr als 50%, wenn nicht am oder vor dem Tag der Diagnose der Pneumonie mit einer wirksamen Therapie begonnen wurde. Angesichts der weltweiten Besorgnis über die zunehmende Multiresistenz unterstreichen unsere Ergebnisse die Notwendigkeit einer empirischen Therapie, die ESBL-produzierende Organismen und P. aeruginosa einschließt, bei Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer vHABP, angesichts der hohen Prävalenz einer kürzlichen Exposition im Gesundheitswesen in dieser Subpopulation.

Unsere Studie hatte mehrere Einschränkungen. Erstens könnte unsere Kohorte einem Selektionsfehler unterliegen. Die Patienten wurden zunächst anhand der ICD-9- und ICD-10-Codes gescreent. Obwohl alle entsprechenden Codes in die Screening-Kriterien aufgenommen wurden, ist es möglich, dass Patienten mit NP beim ersten Screening übersehen wurden. Zweitens handelt es sich um eine retrospektive Studie, die über einen Zeitraum von 5 Jahren in 2 verschiedenen Einrichtungen durchgeführt wurde. Wir sind uns bewusst, dass sich die Behandlungsstandards während des Untersuchungszeitraums geändert haben können und dass die Praxisstandards an den beiden Untersuchungsorten unterschiedlich sein können. Es ist bemerkenswert, dass Cefepime und Piperacillin-Tazobactam als empirische Mittel der Wahl in den beiden Einrichtungen unterschiedlich bevorzugt werden. Allerdings decken beide Wirkstoffe empirisch P. aeruginosa (Risikofaktor für vHABP-assoziierte Mortalität) ab und die Wahl des Wirkstoffs wurde im multivariaten Modell nicht als signifikanter Risikofaktor für die Mortalität identifiziert. Im Gegensatz dazu war die Resistenz gegen einen der beiden Wirkstoffe, z.B. gegen ESBL-produzierende Organismen, ein signifikanter Prädiktor für die Entwicklung von vHABP, was zu den negativen Folgen einer verzögerten wirksamen Therapie beitragen könnte. Da das Ziel dieser Studie darin bestand, prädisponierende oder frühe Risikofaktoren zu identifizieren, die Risikopatienten für die Entwicklung einer vHABP kennzeichnen, haben wir nicht über die endgültige Therapie berichtet, da zum Zeitpunkt des Nachweises der Kulturen und Sensitivitäten die Patienten in der vHABP-Gruppe bereits eine künstliche Beatmung benötigten. Schließlich erkennen wir an, dass es sich bei der vorliegenden Studie um eine erste Herleitungsstudie handelt und dass unsere Modelle noch nicht extern validiert wurden, was zur Bestätigung unserer Ergebnisse notwendig ist.

Unsere Studie bestätigt ferner den Anstieg der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit vHABP in früheren Studien. Während sich die nvHABP- und vHABP-Gruppen in verschiedenen Aspekten der Patientencharakteristika, der klinischen Präsentation und der Mikrobiologie auf der Basis der univariaten Analyse unterschieden, identifizierten unsere durch ML abgeleiteten multivariaten Modelle nur eine Handvoll Variablen als Faktoren, die signifikant mit der Entwicklung von vHABP und der vHABP-Mortalität assoziiert waren. Die Neuheit unseres Modells beseitigt die Verzerrungen, die mit den in früheren Studien häufig verwendeten Auswahlmethoden auf der Grundlage von p-Werten verbunden sind. Im Wesentlichen liefern die in unserer Studie identifizierten Risikofaktoren den Ärzten verwertbare Daten, um Patienten zu identifizieren, die zu Beginn einer Pneumonie ein Risiko für eine vHABP haben, und um antimikrobielle Maßnahmen gezielter einzusetzen, zur Verbesserung des Behandlungserfolgs.

Insgesamt waren eine Alkoholkonsumstörung, ein APACHE-II-Score bei der Diagnose der Pneumonie, die Isolierung von ESBL-produzierenden Erregern und die Notwendigkeit einer Vasopressortherapie vor der Infektion Risikofaktoren, die mit der Entwicklung einer vHABP assoziiert waren. Bei Patienten, die eine vHABP entwickelten, erhöhten eine vorherige Krankenhausaufnahme in den letzten 30 Tagen, eine aktive maligne Erkrankung, die Isolierung von P. aeruginosa oder Ceftriaxon-resistenten Erregern und eine Vasopressortherapie während der Infektion das Mortalitätsrisiko kontrolliert nach Alter. Daher sollten Patienten mit einem dieser Risikofaktoren engmaschig überwacht werden und eine niedrigere Schwelle für die Eskalation der Therapie haben. Da die Isolierung eines Ceftriaxon-resistenten Erregers oder von P. aeruginosa ein Risiko für vHABP oder Mortalität im Krankenhaus darstellt, kann es ratsam sein, bei Patienten mit NP, die Vasopressoren benötigen, kürzlich im Krankenhaus waren oder eine Malignität in der Anamnese haben, eine empirische Therapie gegen diese Erreger einzuleiten. Obwohl diese Faktoren durch ein ML-Modell identifiziert wurden, ist eine externe Validierung erforderlich, um die Zuverlässigkeit unserer Ergebnisse in realen Anwendungen zu bestätigen.

Die Rohdaten, die die Schlussfolgerungen dieses Artikels untermauern, werden von den Autoren ohne Vorbehalt zur Verfügung gestellt.

Die Studien mit menschlichen Teilnehmern wurden vom Advarra IRB (Studiennummer: Pro00045861) und vom IRB der University of Southern California (Studiennummer: HS-20-00663) genehmigt. Die Studien wurden in Übereinstimmung mit der lokalen Gesetzgebung und den institutionellen Anforderungen durchgeführt. Da es sich um eine retrospektive Studie handelte, verzichtete die Ethikkommission/institutionelle Prüfungskommission auf eine schriftliche Einverständniserklärung der Teilnehmer bzw. der Erziehungsberechtigten/Verwandten der Teilnehmer zur Teilnahme.

AS: Konzeptualisierung, Datenaufbereitung, formale Analyse, Recherche, Methodik, Schreiben – erster Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. ML: Formale Analyse, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. PNy: Datenaufbereitung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. EM: Datenaufbereitung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. PNi: Untersuchung, Leitung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. AW-B: Konzeptualisierung, formale Analyse, Akquisition von Finanzmitteln, Recherche, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Leitung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung.

Die Autoren erklären, dass sie für die Forschung, das Verfassen und/oder die Veröffentlichung dieses Artikels finanzielle Unterstützung erhalten haben. Diese Studie wurde teilweise von Merck & Co., Inc. finanziert. Der Geldgeber war weder am Studiendesign noch an der Datenerhebung, -analyse und -interpretation, noch am Verfassen dieses Artikels oder an der Entscheidung, ihn zur Veröffentlichung einzureichen, beteiligt. Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse (Grant Nos. UL1TR001855 und UL1TR000130) des National Center for Advancing Translational Science (NCATS) der US-amerikanischen National Institutes of Health unterstützt. Der Inhalt liegt in der alleinigen Verantwortung der Autoren und stellt nicht notwendigerweise die offizielle Meinung der National Institutes of Health dar.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Die Autoren erklärten, dass sie zum Zeitpunkt der Einreichung Redaktionsmitglied von Frontiers waren. Dies hatte keine Auswirkungen auf den Peer-Review-Prozess und die endgültige Entscheidung.

Anthony Sophonsri, Mimi Lou, Pamela Ny, Emil Minejima, Paul Nieberg, Annie Wong-Beringer: Machine Learning to Identify Risk Factors Associated with the Development of Ventilated Hospital-Acquired Pneumonia and Mortality: Implications for Antibiotic Therapy Selection. Front Med (Lausanne). 2023 Dec 15;10:1268488 (DOI: 10.3389/fmed.2023.1268488). © 2023 Sophonsri, Lua, Ny, Minejima, Nieberg and Wong-Beringer (Übersetzung; Publisher’s Note entfernt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

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