Nivolumab ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor (ICI), der sich bei der Behandlung bestimmter bösartiger Erkrankungen, einschließlich des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms, als wirksam erwiesen hat. In diesem Fallbericht stellen wir eine 53-jährige Patientin vor, bei der ein metastasierendes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom dia­gnostiziert wurde. Nach Bestrahlung (sowohl extern als auch mit Brachytherapie) und Entfernung des Tumors durch bronchoskopische Kryotherapie entwickelte sie unter Nivolumab und Ipilimumab eine initiale Pneumonitis. Diese wurde erfolgreich mit einer Steroidtherapie behandelt, sodass die Monotherapie mit Nivolumab wiederaufgenommen werden konnte. Einige Monate später entwickelte die Patientin jedoch eine organisierende Pneumonie, die zum Abbruch der Immuntherapie und zum Beginn einer Kortikosteroidtherapie führte. Dieser Fall sollte Kliniker daran erinnern, dass ICI zwar eine neue und wirksame Therapie für bestimmte maligne Erkrankungen darstellen, dass aber immunologische Nebenwirkungen kräftezehrend sein und eine Fortsetzung der Immuntherapie verhindern können. Anhand dieses Falles soll hier die Literatur zu dieser seltenen Nebenwirkung der Nivolumab-induzierten Pneumonitis sowie zu den Risikofaktoren, der Diagnose und der Behandlung gesichtet werden.

Mehrere Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) sind für verschiedene Tumoren zugelassen. Dazu gehören Inhibitoren von CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4) wie z.B. Ipilimumab, Inhibitoren von PD-1 (Programmed Cell Death Protein 1) wie etwa Nivolumab und Pembrolizumab und Inhibitoren von PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) wie etwa Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab [1]. Nivolumab induziert durch Bindung an den Rezeptor PD-1 und dessen Liganden eine Immunantwort gegen Tumoren und weist ein günstiges Sicherheitsprofil bei der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Nierenzellkarzinom sowie Kopf-Hals-Tumoren auf [2, 3]. Mit der zunehmenden Verbreitung von ICI nehmen auch ihre spezifischen Nebenwirkungen, die sogenannten «immunbedingten unerwünschten Ereignisse», zu. Dieser Fall soll Kliniker an diese Komplikation erinnern, da sie mit einer zugrunde liegenden Tumorprogression verwechselt werden kann [4].

Im Februar 2021 wurde eine 53-jährige Patientin von ihrem Hausarzt zur Beratung an einen Lungenfacharzt überwiesen, um ihren chronischen Husten, ihre Kurzatmigkeit, ihren Gewichtsverlust von über 20 Pfund und ihre Müdigkeit abzuklären. Diese Beschwerden hatten sich in den Monaten vor ihrer Vorstellung verschlechtert und zu Einschränkungen ihrer täglichen Aktivitäten geführt. In ihrer Anamnese wurden langjähriges Rauchen und eine chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) festgestellt. In der Praxis wurden eine Temperatur von 37,8°C, eine Herzfrequenz von 108 Schlägen pro Minute im Sinusrhythmus, ein Blutdruck von 140/80 mmHg, eine Atemfrequenz von 18 Zyklen pro Minute und eine periphere kapillare Sauerstoffsättigung (SpO2) von 99% bei Raumluft gemessen. Eine Röntgenaufnahme des Thorax durch den Hausarzt zeigte eine große endobronchiale Läsion, die die distale Trachea und den linken Hauptbronchus betraf, mit mediastinaler Lymphadenopathie und einem 1 cm großen Lungenknoten im linken Unterlappen. Bei der körperlichen Untersuchung war sie abgemagert und zeigte beidseits eine Minderung des basalen Lufteintritts, die Untersuchung ergab keine Hinweise auf eine Lymphadenopathie. Im Übrigen war die Untersuchung unauffällig. Es wurde eine starre Bronchoskopie mit Tumor-Debulking durchgeführt, die einen 25%igen Verschluss des linken Hauptstamms mit nekrotischem Tumorgewebe und einen 30%igen Verschluss des rechten Hauptstamms mit nekrotischem Tumorgewebe ergab. Daraufhin wurde ein Brachytherapie-Katheter in den linken Hauptstamm und ein zweiter Katheter in den rechten Hauptstamm eingeführt (Abb 1 und 2).

Abb. 1.

Bronchoskopie. Bronchoskopische Bilder, die den endobronchialen Tumor (Bild 2) und die Platzierung des Brachytherapie-Katheters (Bild 5) zeigen.

Abb. 1.

Bronchoskopie. Bronchoskopische Bilder, die den endobronchialen Tumor (Bild 2) und die Platzierung des Brachytherapie-Katheters (Bild 5) zeigen.

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Abb. 2.

Röntgenaufnahme der Brust. Brachytherapie-Katheter (Pfeil).

Abb. 2.

Röntgenaufnahme der Brust. Brachytherapie-Katheter (Pfeil).

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Die Positronenemissionstomographie (PET)/Computertomographie (CT) zeigte Hinweise auf eine hypermetabolische Raumforderung im linken Hilus mit Metastasen in den Nebennieren beidseits (Abb 3). Die Patientin erhielt außerdem eine externe Bestrahlung beider Lungenflügel. Die pathologische Untersuchung einer bei der Bronchoskopie entnommenen Biopsie ergab ein kaum differenziertes nicht kleinzelliges Karzinom, und eine Nebennierenbiopsie ergab ebenfalls Metastasen eines Lungenkarzinoms. Außerdem entwickelte die Patientin einen Sehverlust auf der rechten Seite mit Schwäche und Vernachlässigung der rechten Seite. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigte ferner eine 6,4 cm große linksseitige parietal-okzipitale Raumforderung (Abb 4). Die Patientin unterzog sich einer linksseitigen Kraniotomie, einer CyberKnife-Therapie und einer Tumorresektion. Zwei Monate nach der Erstvorstellung (April 2021) begann sie zusätzlich mit einer monatlichen Immuntherapie mit Nivolumab/Ipilimumab. Zwei Monate später wurde diese Therapie wegen der Entwicklung einer Pneumonitis abgebrochen. Im Thorax-CT-Scan zeigten sich glasige Trübungen in der gesamten Lunge, die sich unter Prednison-Therapie besserten (Abb 5).

Abb. 3.

Die PET/CT erbrachte den Nachweis einer hypermetabolischen Raumforderung im linken Hilus (B, C) mit Metastasen in beiden Nebennieren (D).

Abb. 3.

Die PET/CT erbrachte den Nachweis einer hypermetabolischen Raumforderung im linken Hilus (B, C) mit Metastasen in beiden Nebennieren (D).

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Abb. 4.

Die MRT des Gehirns zeigte außerdem eine 6,4 cm große linksseitige parietal-okzipitale Raumforderung (Pfeil).

Abb. 4.

Die MRT des Gehirns zeigte außerdem eine 6,4 cm große linksseitige parietal-okzipitale Raumforderung (Pfeil).

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Abb. 5.

CT-Aufnahme der Brust mit einer leichten Milchglastrübung in der gesamten Lunge (Pfeil).

Abb. 5.

CT-Aufnahme der Brust mit einer leichten Milchglastrübung in der gesamten Lunge (Pfeil).

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Zwei Monate später (Juni 2021) nahm die Patientin Nivolumab nur noch 1-mal monatlich ein. Eine anschließende CT-Untersuchung des Thorax zeigte eine leichte Reduktion der subkardialen Masse (Abb 6). Sie unterzog sich weiteren Bronchoskopien mit dem Ziel, den endobronchialen Tumor durch Kryotherapie abzutragen. Eine leichte Verkleinerung der Nebennierenmetastasen wurde ebenfalls beobachtet (Abb 7). Neun Monate nach der Erstvorstellung (November 2021) zeigte ein PET-Scan eine Größenzunahme der hilären Raumforderung und der Nebennierenmetastasen (Abb 8).

Abb. 6.

CT-Thorax zur Nachuntersuchung. Ein Follow-up-CT-Scan der Brust zeigte eine leichte Reduktion der subkardialen Masse (Pfeil).

Abb. 6.

CT-Thorax zur Nachuntersuchung. Ein Follow-up-CT-Scan der Brust zeigte eine leichte Reduktion der subkardialen Masse (Pfeil).

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Abb. 7.

CT des Abdomens. Ein CT-Scan des Abdomens zur Nachuntersuchung zeigte eine leichte Verkleinerung der Nebennierenmetastasen (Pfeile in A und B).

Abb. 7.

CT des Abdomens. Ein CT-Scan des Abdomens zur Nachuntersuchung zeigte eine leichte Verkleinerung der Nebennierenmetastasen (Pfeile in A und B).

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Abb. 8.

PET-Nachuntersuchung. Ein Follow-up-PET-Scan zeigte eine Größenzunahme der hilären Masse (Pfeil in A) und der Nebennierenmetastasen (Pfeil in B).

Abb. 8.

PET-Nachuntersuchung. Ein Follow-up-PET-Scan zeigte eine Größenzunahme der hilären Masse (Pfeil in A) und der Nebennierenmetastasen (Pfeil in B).

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Die Immuntherapie wurde durch eine neu aufgetretene Hypothyreose mit einem initial erhöhten Wert für das Thyroidea stimulierende Hormon (TSH) von 456 U/l erschwert und es wurde eine Schilddrüsenhormontherapie begonnen. Im September 2022 verschlechterten sich die respiratorischen Symptome der Patientin wie Husten und Kurzatmigkeit, was zu einer erneuten Thorax-CT führte, die eine Progredienz der beidseitigen diffusen Milchglastrübungen zeigte (Abb 9). Ein erneuter CT-Scan des Thorax im Dezember 2022 zeigte sogar eine weitere Progression (Abb 10). Eine Lungenbiopsie wurde entnommen, die histologische Untersuchung ergab Hinweise auf eine chronische interstitielle Entzündung mit Fibrose und einige atypische Pneumozyten mit vergrößerten Kernen und Hyperchromasie ohne Hinweise auf Malignität. Die Immuntherapie wurde abgebrochen und die Patientin mit Prednison behandelt. Eine weiterer CT-Scan des Thorax im Januar 2023 zeigt eine radiologische Verbesserung der infiltrierenden Lungenläsionen (Abb 11).

Abb. 9.

Ein CT-Scan des Thorax zeigt das Fortschreiten der diffusen beidseitigen Milchglastrübungen (Pfeile).

Abb. 9.

Ein CT-Scan des Thorax zeigt das Fortschreiten der diffusen beidseitigen Milchglastrübungen (Pfeile).

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Abb. 10.

Eine erneute CT-Untersuchung des Thorax im Dezember 2022 zeigte sogar eine weitere Progression (Pfeile in A, B und C).

Abb. 10.

Eine erneute CT-Untersuchung des Thorax im Dezember 2022 zeigte sogar eine weitere Progression (Pfeile in A, B und C).

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Abb. 11.

Verbesserung der radiologischen CT-Thoraxbefunde. Ein Follow-up-CT-Scan des Thorax im Januar 2023 zeigt eine radiologische Verbesserung der infiltrierenden Lungenläsionen (Pfeil).

Abb. 11.

Verbesserung der radiologischen CT-Thoraxbefunde. Ein Follow-up-CT-Scan des Thorax im Januar 2023 zeigt eine radiologische Verbesserung der infiltrierenden Lungenläsionen (Pfeil).

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Die Inzidenz der mit ICI in Verbindung gebrachten Lungenentzündung liegt bei 1–5%, und die ICI-assoziierte Pneumonitis tritt in der klinischen Praxis mit einer Häufigkeit von 1–7% auf [1]. Das Risiko einer immunvermittelten Pneumonitis bei der Anwendung von PD-1-Inhibitoren wie Nivolumab wird auf 3,02% geschätzt und ist damit höher als bei CTLA-4-Inhibitoren (1,06%) und niedriger als bei einer Kombination von PD-1- und CTLA-4-Inhibitoren (7,09%). Andererseits ist die Inzidenz der ICI-bedingten Pneumonie bei PD-1-Inhibitoren (2,23%) niedriger als bei CTLA-4-Inhibitoren (5,47%) [5]. Die Nivolumab-bedingte Pneumonitis hat eine Sterblichkeitsrate von 17,2% [6]. Es wird berichtet, dass eine Nivolumab-bedingte Pneumonitis bei Patienten mit nicht kleinzelligem Karzinom und Nierenzellkarzinom häufiger auftritt als bei Patienten mit Melanom [6]. Auch die Inzidenz pulmonaler Komplikationen war bei Patienten, die die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erhielten, höher [7].

Die durch ICI hervorgerufene Pneumonitis wird als Folge einer chronischen interstitiellen Entzündung angesehen, ähnlich den kollagenen Gefäßerkrankungen [8]. Dies wird auf eine Fehlfunktion regulatorischer T-Zellen im Lungeninterstitium zurückgeführt [9]. Im Gegensatz zu unseren Patienten gilt eine vorbestehende interstitielle Lungenerkrankung als Risikofaktor für eine Nivolumab-bedingte Pneumonitis [10]. Weitere berichtete Risikofaktoren für Nivolumab-induzierte Pneumonitis sind männliches Geschlecht und Rauchen in der Anamnese [11]. Ethnische Zugehörigkeit, insbesondere bei Patienten japanischer Herkunft, wurde ebenfalls als Faktor für eine höhere Anfälligkeit beschrieben [12]. Chemotherapie, Lungenkrebs und COPD in der Anamnese werden ebenfalls als Risikofaktoren genannt [7, 13].

Zu den immunvermittelten unerwünschten Ereignissen von ICI gehören kardiale, neurologische und endokrine Nebenwirkungen, Nephritis, Pneumonitis und Kolitis. Eine Pneumonitis ist relativ selten, kann aber lebensbedrohlich sein [14]. Die klinische Präsentation ist in der Regel unspezifisch und die meisten Fälle zeigen einen progressiven trockenen Husten und Kurzatmigkeit [15]. Weitere Symptome können Brustschmerzen und Bluthusten sein [7]. Die Diagnose wird durch CT-Befunde von Milchglastrübungen und Konsolidierung gestellt [14]. Für die Diagnose müssen andere Ursachen ausgeschlossen werden, insbesondere infektiöse Ursachen, die eine Bronchoskopie und eine bronchoalveoläre Lavage erfordern [7]. In einer retrospektiven Studie wurde festgestellt, dass die Nivolumab-assoziierte Pneumonitis mehrere radiologische Muster aufweisen kann, darunter die kryptogene organisierende Pneumonie (cryptogenic organizing pneumonia, COP), die in bildgebenden Studien mit einem Beginn von durchschnittlich 2,6 Monaten nach Beginn der ICI-Gabe das häufigste Muster darstellt [10, 14]. Mehr als 63% der Patienten mit Nivolumab-bedingter Pneumonitis wiesen radiologische Merkmale auf, die für eine arzneimittelinduzierte Pneumonitis typisch sind, wobei in der Lunge kontralateral zum Tumor beidseitig Milchglastrübungen dominierten. Seltener, bei mehr als 36% der Patienten, traten atypische Merkmale auf wie z.B. eine auf die Tumorumgebung beschränkte Opazität («peritumorale Infiltration»), eine auf die ipsilaterale Lunge beschränkte abnorme Opazität, eine Verschlimmerung der Strahlenfibrose und/oder eine Zunahme der Infektion [6].

Eine Nivolumab-bedingte Pneumonitis wird bevorzugt mit Kortikosteroiden behandelt. Radiologische Muster können das Therapieansprechen vorhersagen, wobei eine COP und eine unspezifische interstitielle Lungenentzündung (non-specific interstitial pneumonia, NSIP) besser auf Steroide ansprechen als die idiopathische Lungenfibrose und die gewöhnliche interstitielle Pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) [16].

ICI werden zunehmend zur Behandlung bestimmter bösartiger Erkrankungen, einschließlich des Lungenkarzinoms, eingesetzt. Dennoch sollten Kliniker wachsam bleiben, da ungewöhnliche Nebenwirkungen immer häufiger auftreten. Nivolumab-induzierte Pneumonie und Pneumonitis sind seltene Nebenwirkungen mit unspezifischem Auftreten. Die Diagnose erfordert den Ausschluss anderer Ätiologien und die radiologischen Befunde sind variabel. Menschen mit Lungenkrebs, einer früheren Bestrahlung, einer interstitiellen Lungenerkrankung, COPD, Chemotherapie und Rauchen in der Anamnese haben ein höheres Risiko für Komplikationen. Obwohl es keinen Konsens über die Behandlung gibt, sind Kortikosteroide die am häufigsten verwendete Erstbehandlung. Patienten mit COP-Mustern sprechen wahrscheinlich besser auf Steroide an.

Menschliche Probanden: Die Einwilligung wurde von allen Teilnehmern dieser Studie eingeholt oder die Teilnehmer haben darauf verzichtet. Interessenskonflikte: In Übereinstimmung mit dem einheitlichen Offenlegungsformular des ICMJE erklären alle Autoren Folgendes: Zahlungs-/Dienstleistungsinformationen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie für das eingereichte Werk keine finanzielle Unterstützung von einer Organisation erhalten haben. Finanzielle Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass sie derzeit oder in den letzten 3 Jahren keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen haben/hatten, die ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten. Andere Beziehungen: Alle Autoren haben erklärt, dass es keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten gibt, die die eingereichte Arbeit beeinflusst haben könnten.

Tehmina Habib, Mohammad Abu-Abaa, Diana Kolman-Taddeo: Nivolumab-Induced Organizing Pneumonia in Management of Non-small Cell Lung Carcinoma: A Case Report. Cureus. 2023;15(5):e39217 (DOI: 10.7759/cureus). © 2023 Habib et al. (Übersetzung), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

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